способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-1,4-бензоксазина

Классы МПК:C07D265/36 с одним шестичленным кольцом
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU),
Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-10-25
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. Способ осуществляют путем гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола водородом в присутствии палладия на углеродном носителе «сибунит» в качестве катализатора. Процесс ведут в изопропиловом спирте при давлении 3,0-3,5 бар и температуре 30-50°С. Выделение и очистку целевого продукта осуществляют путем последовательного перевода его сначала в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина обработкой 1,5-1,7-кратным избытком соляной кислоты в водно-толуольном растворе, а затем в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина водным раствором щелочи и вакуумной перегонки. Технический результат - усовершенствованный способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, имеющего содержание основного вещества не менее 99,5%.

1. Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается способа получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, ключевого интермедиата в синтезе антибиотика левофлоксацина, предназначенного для лечения широкого спектра инфекционных заболеваний человека. Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности, лечебных учреждениях, а также в научно-исследовательских лабораториях.

Следует отметить, что в России левофлоксацин не производится и все используемые на его основе препараты имеют импортное происхождение.

2. Уровень техники.

Описано несколько способов синтеза рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина исходя из 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, включающих стадию восстановления нитрогруппы, сопровождающуюся внутримолекулярной циклоконденсацией.

Один из способов заключается в восстановлении 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола до 7,8-дифтор-3-метил-2Н-1,4-бензоксазина в присутствии палладиевого катализатора и триэтиламина в безводном тетрагидрофуране [A new convenient method for the synthesis of 2H-1,4-benzoxazine derivatives from nitroketones via intermolecular reductive cyclization / J. Het. Chem., 39, 1065-1069, 2002]. При этом 7,8-дифтор-3-метил-2Н-1,4-бензоксазин выделяют методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата, гексана и триэтиламина, что в производственных условиях является весьма затруднительным.

Дальнейшее восстановление кратной связи гетероцикла может быть осуществлено несколькими способами. Описан способ такого восстановления с использованием гидридов металлов, либо каталитического гидрирования, в результате такого восстановления получают рацемический 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин [Optical resolution of benzoxazines. U.S. Pat., 4880926, 1989]. Другой способ предполагает стереоселективное восстановление комплексными хиральными гидридами металлов, в результате чего получают S-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин [Asymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of(S)-(-)-ofloxacin. / J. Het. Chem., 28, 329-331, 1991]. Общим недостатком вышеописанных способов является необходимость синтеза и выделения 7,8-дифтор-3-метил-2Н-1,4-бензоксазина, проведение дополнительной стадии восстановления. Кроме того, в случае стереоселективного восстановления необходим предварительный синтез комплексных гидридов, проводимый с использованием абсолютных растворителей, инертного газа, и при низких температурах (-40°С).

Другой способ заключается в исчерпывающем восстановлении 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола до целевого 7,8-дифтор-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. Описан способ получения аналогов 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем исчерпывающего гидрировании соответствующих производных 2-ацетонилоксинитробензола, в присутствии катализатора - никеля Ренея, в среде диоксана [Benzofurano-oxazines. By J. Hill and G.R. Ramage / J. Chem. Soc., 1967, 783-784].

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения целевого 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем каталитического гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора [Benzoxazine derivatives U.S. Patent, 4382892, 1983] - прототип.

Реакцию проводят следующим образом. 2,3 г 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензол растворяют в 30 мл этанола и каталитически восстанавливают в присутствии 2 г никеля Ренея. После завершения восстановления катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента хлороформа. Выход продукта составляет 75,5%.

Недостатком метода является использование в качестве катализатора для гидрирования никеля Ренея, что требует предварительного синтеза катализатора. Кроме того, катализатор неудобен в использовании в силу своей пирофорности и не устойчивости при хранении.

Использование в качестве катализатора никеля Ренея в синтезе 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина приводит к образованию побочных продуктов восстановительного дефторирования (монофтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазины и 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин), очистка от которых целевого продукта весьма затруднительна.

Кроме того, к недостаткам известных методик получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина можно отнести неудобство выделения целевого продукта, включающего хроматографию, что исключает возможность масштабирования процесса и использование этого способа в промышленности.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина с высоким выходом и чистотой, пригодного для получения продукта в промышленных масштабах и, в дальнейшем, для получения из него антибиотика левофлоксацина.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем каталитического гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола в спиртовой среде, последующего фильтрования, упаривания и выделения целевого продукта в качестве катализатора используют палладий на углеродном носителе «сибунит», процесс ведут в изопропиловом спирте при давлении 3,0-3,5 бар и температуре 30-50°С, а выделение и очистку целевого продукта осуществляют путем последовательного перевода его сначала в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина обработкой 1,5-1,7-кратным избытком соляной кислоты в водно-толуольном растворе, а затем в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина водным раствором щелочи и вакуумной перегонки.

Установлено, что использование в качестве катализатора для гидрирования никеля Ренея приводит к протеканию побочных процессов, а именно - восстановительному дефторированию образующегося в ходе восстановления 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, причем наблюдается образование продуктов как монодефторирования, так и исчерпывающего дефторирования, очистка от которых целевого 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина оказывается весьма затруднительной вследствие близких физико-химических свойств образующихся соединений. Следует отметить, что в литературе данные по образованию этих побочных продуктов отсутствуют. Кроме того, обнаружено, что повышение давления выше 3,5 бар и температуры выше 50°С способствует протеканию побочных процессов дефторирования; уменьшение давления и температуры ведет к снижению скорости гидрирования. Использование в качестве катализатора для гидрирования палладия на углеродном носителе «сибунит» при давлении водорода 3,0-3,5 бар и в температурном интервале 30-50°С позволяет снизить образование побочных продуктов до 0,1-0,15% в реакционной массе (по данным ГЖХ). Также в реакционной массе всегда присутствует 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-2Н-1,4-бензоксазин в количестве от 1,5% до 3,0%, очистить от которого целевой продукт удается путем последовательного перевода в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина действием 1,5-1,7-кратного избытка раствора соляной кислоты в водно-толуольном растворе, затем - в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида водным раствором щелочи. От других примесей продукт очищают путем вакуумной перегонки, которая для данного целевого продукта использована впервые.

В стальной реактор, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензол, 10% (массовых) катализатора (Pd/сибунит, 5%) и изопропиловый спирт. Реактор закрывают, создают необходимое давление водорода и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 5-7 часов, поддерживая температуру реакционной массы в интервале 30-50°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в толуоле и, при перемешивании, добавляют к 1,5-1,7-кратному избытку соляной кислоты. Полученную массу перемешивают в течение 1,5-2,5 часов. Выпавший гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают толуолом и высушивают на воздухе.

К нагретому до 50-60°С водному раствору гидроксида калия при перемешивании, порциями, в течение 30-40 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивания в течение еще 30-40 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают.

Далее 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 76-81%.

Полученный продукт анализируют методом ГЖХ. Чистота продукта составляет 99.6-99.9%.

Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина поясняется следующими примерами.

Пример 1. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 г 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 г катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.0 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 30°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивания в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 78%, чистота 99.6%.

Пример 2. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.0 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 40°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 80%, чистота 99.8%.

Пример 3. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.0 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 50°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 76%, чистота 99.6%.

Пример 4. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.5 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 35°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 81%, чистота 99.7%.

Пример 5. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.5 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 35°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 60°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 80%, чистота 99.9%.

Таким образом, предлагаемый способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина позволяет получить целевой продукт с выходом 76-81% и чистотой 99.6-99.9%.

Достоинством катализатора - палладия на углеродном носителе «сибунит» - в сравнении с катализатором Ренея является простота его приготовления, устойчивость при хранении и отсутствие побочных процессов в ходе синтеза, связанных с восстановительным дефторированием. Применение простых операций при выделении и очистке продукта, простота аппаратурного исполнения технологического процесса, а также доступность и дешевизна используемых вспомогательных реагентов позволяют проводить масштабную наработку 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина высокой чистоты, который может быть использован в синтезе левофлоксацина - антибиотика широкого спектра действия.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем каталитического гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифтор-нитробензола в спиртовой среде, последующего фильтрования, упаривания и выделения целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на углеродном носителе «сибунит», процесс ведут в изопропиловом спирте при давлении 3,0-3,5 бар и температуре 30-50°С, а выделение и очистку целевого продукта осуществляют путем последовательного перевода его сначала в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина обработкой 1,5-1,7-кратным избытком соляной кислоты в водно-толуольном растворе, а затем в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина водным раствором щелочи и вакуумной перегонки.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2434005

patent-2434005.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D265/36 с одним шестичленным кольцом

Патенты РФ в классе C07D265/36:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2498982 (20.11.2013)
безгалогеновые, основанные на безоксазине, отверждаемые композиции с высокой температурой стеклования -  патент 2480465 (27.04.2013)
аминные производные и их применение в бета-2-адренорецептор-опосредованных заболеваниях -  патент 2472783 (20.01.2013)
соединения фенилуксусной кислоты -  патент 2470926 (27.12.2012)
способ получения бетамиметиков -  патент 2462460 (27.09.2012)
способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина -  патент 2434004 (20.11.2011)
способ получения бетамиметиков -  патент 2412176 (20.02.2011)
гетеробициклические сульфонамидные производные для лечения диабета -  патент 2407740 (27.12.2010)
азотосодержащие гетеробициклические соединения -  патент 2398769 (10.09.2010)


Наверх