способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

Формула изобретения

1. Способ получения периндоприла (I) и его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения



отличающийся тем, что удаление защитной группы из защищенного соединения (IV), в котором R¹, R ² и R³ представляют собой водород, алкил, арил или хлор в любой комбинации, а защитная группа представляет собой алкенильную группу, осуществляют путем обработки защищенного соединения (IV) производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами в протонных или апротонных растворителях, при этом получают периндоприл (I), который при необходимости обрабатывают основанием, и получают фармацевтически приемлемую соль периндоприла, которую при необходимости перекристаллизовывают.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что защищенное соединение (IV) получают конденсацией кислоты (II) с эфиром (III), который, в свою очередь, получают этерификацией октагидроиндол-2-карбоновой кислоты спиртом, в котором R ¹, R² и R³ представляют собой водород, а также алкил, арил или хлор в любой комбинации

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с трифенилфосфином.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с три(о-метилфенил)фосфином.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с 1,1-бинафталин-2,2-диил-бис-дифенилфосфином.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с (2-бифенил)-дитрет-бутилфосфином.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹, R ², R³ представляют собой водород.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой фенил, а R², R³ - водород.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой 4-метилфенил, а R², R³ - водород.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой метил, a R², R³ - водород.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой этил, а R², R³ - водород.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой хлор, а R², R³ - водород.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют спирты C₁ -C₄.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют этанол.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют изопропанол.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют апротонные растворители.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют 1,4-диоксан.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют тетрагидрофуран.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию удаления защитной группы проводят в присутствии основания в количестве большем или равном 1 экв., получая соль.

20. Способ по любому из пп.1, 19, отличающийся тем, что для получения фармацевтически приемлемой соли периндоприла в качестве основания используют трет-бутиламин и получают трет-бутиламиновую соль периндоприла.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла перекристаллизовывают из ацетонитрила.

22. Способ по п.20, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и этанола при содержании этанола не выше 30 об.%.

23. Способ по любому из пп.21, 22, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла переводят в кристаллическую форму, характеризующуюся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра Thermo ARL X'TRA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 Брэгга, интенсивность и относительная интенсивность.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для производства фармацевтических препаратов.

Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно его трет-бутиламиновая соль, проявляют ценные фармакологические свойства при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, нормализуя артериальное давление

В патенте ЕР 1279665 (и его модификации ЕР 1362864, WO 03010142, WO 2005003153) описан способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, согласно которому получение периндоприла осуществляют путем конденсации N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(5)-аланина, за счет активации карбоксильной группы фосгеном или его производными, и октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.

Недостатком способа является применение высокотоксичного фосгена и его производных, что приводит к определенным трудностям в процессе реализации в промышленности данного изобретения.

Известен способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемой соли периндоприл эрбумина (WO 2005/068425), заключающийся в защите атома азота и карбоксильной функции N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланина триметилсилильными группами с последующей активацией карбоксильной группы путем перевода ее в соответствующий хлор- или бромангидрид. Дальнейшее взаимодействие ангидрида с защищенной (бензиловый, триметилсилиловый, трет-бутиловый эфир) октагидроиндол-2-карбоновой кислотой приводит к эфиру периндоприла. Удаление защитной группы и получение соли с трет-бутиламином дают периндоприл эрбумин.

Данный способ также имеет ряд существенных недостатков: большое количество стадий и необходимость очистки конечного продукта от кремнийорганических производных.

В патенте US 4914214 описан способ получения периндоприла и его трет-бутиламиновой соли, согласно которому N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланин конденсируют с бензиловым эфиром октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с последующим удалением защитной группы (бензильной) путем гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла (палладия) на угле. Также в качестве защитной группы, помимо бензильной, могут быть использованы: моно-, ди-, триарилзамещенные (алкил, алкокси, гало, нитро) бензильные группы; дифенилметильная и трифенилметильная или их производные. В синтезе периндоприла могут быть использованы соответствующие гексагидроиндол-2-карбоновая кислота и дигидроиндол-2-карбоновая кислота (патенты WO 2004078708, WO 2004078107, ЕР 1362864, WO 2005003153, ЕР 1367062, ЕР 1256590, WO 2005023842, WO 2005066199).

Недостатком способа является использование в процессе гидрирования водорода, который обладает способностью к образованию взрывоопасной смеси с воздухом.

В патенте RU 2339645 этот способ был улучшен, устранив некоторые из перечисленных ранее недостатков, многостадийность технологического процесса и образование нежелательных примесей. При этом удаление защитной группы осуществляют в присутствии основания, которое добавляют непосредственно в реакционную смесь, получаемую в процессе удаления защитной группы, что приводит к сокращению стадий технологического процесса.

Недостатком данного способа также является использование водорода, так как удаление защитной группы включает процесс гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла, предпочтительно палладия на угле.

Получаемую вышеописанными способами трет-бутиламиновую соль периндоприла используют в производстве лекарственных препаратов в виде различных кристаллических форм или в виде моногидрата. Известны следующие формы трет-бутиламиновой соли периндоприла и способы их получения, которые защищены патентами: -кристаллическая форма (РСТ WO 01/87835), -кристаллическая форма (РСТ WO 01/87836), -кристаллическая форма (РСТ WO 01/87835), моногидрат периндоприла (RU 2339645).

Основной задачей изобретения является разработка простого и безопасного способа получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, легко и быстро осуществимого в промышленных условиях.

Авторы настоящего изобретения разработали экологически чистый и взрывобезопасный способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, позволяющий исключить использование высокотоксичных и взрывоопасных реагентов, который включает стадии этерификации (А), конденсации (Б), удаления защитной группы (В) и солеобразования (Г), при этом две последние стадии могут быть объединены в одну (фиг.1).

Изобретение относится, прежде всего, к способу получения периндоприла (I) или его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения (IV)

характеризующемуся тем, что удаление защитной группы из защищенного соединения (IV), в котором R ¹, R² и R³ представляют собой предпочтительно водород, алкил, арил или хлор в любой комбинации, а защитная группа представляет собой алкенильную группу, осуществляют путем обработки защищенного соединения (IV) производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами, при этом получают периндоприл (I), который, при необходимости, обрабатывают основанием, предпочтительно трет-бутиламином, и получают соль, предпочтительно трет-бутиламиновую соль периндоприла.

В качестве катализатора используют производные палладия с арилфосфином или бифосфином, при этом могут быть использованы производные палладия, как получаемые in situ, так и вносимые в реакционную смесь с нулевой степенью окисления металла, предпочтительно Рd(0)/РРh₃, Рd(0)/Р(о-толлил) ₃, Рd(0)/(2-бифенил)дитрет-бутилфосфина, Pd(0)/BINAP и др.

Удаление защитной группы проводят в органическом растворителе, при этом могут быть использованы как протонные растворители, предпочтительно алифатические линейные или разветвленные спирты C₁-C₄, так и апротонные растворители, предпочтительно 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ.

С целью сокращения количества стадий технологического процесса соль, предпочтительно трет-бутиламиновую соль периндоприла, можно получить непосредственно из соединения (IV), при этом удаление защитной группы осуществляют в присутствии основания, предпочтительно трет-бутиламина, непосредственно в реакционной смеси, получаемой во время процесса обработки соединения (IV) производными палладия.

Авторы установили, что конкретную соль периндоприла - трет-бутиламиновую соль можно получать в хорошо обозначенной, отлично воспроизводимой кристаллической форме, характеризующейся ИК-спектром (фиг.2) и диаграммой рентгеновской дифракции порошка (фиг.3), выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 Брэгга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча), представленных в таблице.

Характеристика кристаллической формы трет-бутиламиновой соли периндоприла
Угол 2 , °	Межплоскостное расстояние, d	Интенсивность	Относительная интенсивность, %
9.160	9,65	4033.33	43,3
11.080	7,98	1063.33	11,4
13.880	6,38	508.33	5,5
14.700	6,02	1465.00	15,7
15.460	5,73	2380.00	25,6
16.620	5,33	9310.00	100
17.460	5,08	1645.00	17,7
18.140	4,89	921.67	9,9
20.080	4,42	1288.33	13,8
20.720	4,28	2148.33	23,1
21.520	4,13	1143.33	12,3
22.180	4,01	3083.33	33,1
22.660	3,92	1985.00	21,3
24.240	3,67	1500.00	16,1
24.840	3,58	793.33	8,5
25.960	3,43	835.00	9,0
27.780	3,21	1150.00	12,4

Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли при следующих условиях: дифрактометр Thermo ARL X'TRA, полупроводниковый детектор, излучение СuK , напряжение 45 кВ, ток 35 мА, непрерывная съемка со скоростью 2°/мин, шаг 0.02°, ширина щелей трубки 2 и 4 мм, детектора - 0.5 и 0.2 мм. Данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.

Данную кристаллическую форму можно получить в процессе перекристаллизации, предпочтительно, трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной любым известным способом, а также при перекристаллизации других кристаллических форм (например -, -, -формы) этой соли из ацетонитрила, предпочтительно из смеси ацетонитрила и этанола, при этом содержание этанола в смеси не должно превышать 30% объемных. Добавление этанола позволяет уменьшить общий объем растворителя, необходимого для перекристаллизации, при этом увеличение содержания этанола свыше 30% объемных приводит к резкому сокращению выхода целевого продукта.

Изобретение также относится к соединению (IV), которое можно получить конденсацией кислоты (II) и эфира (III), который, в свою очередь, получают этерефикацией октагидроиндол-2-карбоновой кислоты спиртом, в котором R¹, R² и R ³ представляют собой предпочтительно водород, а также алкил, арил или хлор в любой комбинации

Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

А. Получение паратолуолсульфоната аллилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.

4,23 г (0,025 моль) (2S, 3aS, 7aS)-пepгидpoиндoл-2-кapбoнoвoй кислоты, 16,9 мл (0,25 моль, 14,5 г) аллилового спирта и 5,71 г (0,03 моль) паратолуолсульфокислоты (в виде моногидрата) в 200 мл бензола кипятят с ловушкой Дина-Старка до прекращения отделения воды (~24 часа). Полученную смесь охлаждают и упаривают досуха, разбавляют 20 мл гексана и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт перекристаллизовывают из метилтрет-бутилового эфира. Выход - количественный. Т. пл. 110°С. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆):1,23 м (1Н), 1,36 м (3Н), 1,61 м (1Н), 1,86 м (1Н), 2,01 м (1Н), 2,04 с (3Н, СН₃), 2,32 м (1Н), 3,61 м (1Н), 4,50 м (1Н), 4,70 м (2Н, СH₂ -O), 5,27 д (1Н, J 10,8 Гц, СH₂=СН), 5,36 д (1Н, J 16,8 Гц, СH₂=СН), 5,93 м (1Н, СН₂=СH), 7,11 д (1Н, J 7.9 Гц, Ar), 7,49 д (1Н, J 7,9 Гц, Ar), 8.51 с (1Н), 9,78 с (1Н).

Б. Получение аллилового эфира (2S, 3aS, 7аS)-1-{2-[1(этоксикарбонил)-(S)-бутиламин]-S-пропионил}-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.

К суспензии 2,39 г (0,011 моль) N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланина и 1,485 г (0,011 моль) 1-гидроксибензтриазола в 20 мл этилацетата при комнатной температуре добавляют 4,2 мл (3,05 г, 0,03 моль) триэтиламина, 2,27 г (0,011 моль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и через 10 мин 3,81 г (0,01 моль) паратолуолсульфоната аллилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-oктaгидpoиндoл-2-кapбoнoвoй кислоты. Полученную смесь перемешивают 12 часов, затем выпавший осадок мочевины отфильтровывают и фильтрат промывают содой, водой и насыщенным раствором соли. Сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в холодном гексане и отфильтровывают от остатков мочевины, упаривают. Получают 4,01 г (98%) продукта (аллилового эфира периндоприла) в виде желтоватого масла. Продукт без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

В. 0,511 г (1,25 ммоль) аллилового эфира периндоприла и 8 мг (0.03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 9 мг (0,0078 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем через 24 часа реакционную смесь упаривают досуха, получая технический периндоприл, который растворяют в смеси вода/циклогексан, органический слой отделяют, а водный упаривают, получая периндоприл. Выход: 285 мг (62%).

Г. 285 мг (0,77 ммоль) периндоприла растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют трет-бутиламин (0,2 мл), полученную смесь упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход: 272 мг (80%).

Пример 2

0,511 г (1,25 ммоль) аллилового эфира периндоприла (полученного как описано в примере 1 стадии А-Б) и 8 мг (0,03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 9 мг (0,0078 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем прибавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина. Через 2 часа наблюдается выпадение осадка, реакционную смесь перемешивают еще 22 часа и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (9/1). Выход: 0,424 г (77%).

Пример 3

0,606 г (1,25 ммоль) 3-фенилаллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 19 мг (0,03 ммоль) 1,1-бинафталин-2,2-диил-бис-дифенилфосфина (BINAP) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Через 24 часа реакционную смесь упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (9/1). Выход: 0,292 г (53%).

Пример 4

528 мг (1,25 ммоль) бут-2-енилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) трис(о-метилфенил)фосфина растворяют в 10 мл этанола, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до кипения и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из ацетонитрила как в примере 1. Выход: 0,397 г (72%).

Пример 5

546 мг (1,25 ммоль) пент-2-енилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл изопропанола, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до 70°С и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (7/1). Выход: 0,376 г (68%).

Пример 6

554 мг (1,25 ммоль) 3-хлораллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) (2-бифенил)дитрет-бутилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до 70°С и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (15/1). Выход: 0,353 г (64%).

Пример 7

623 мг (1,25 ммоль) 3-(4-метилфенил)аллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии, А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) (2-бифенил)дитрет-бутилфосфина растворяют в 10 мл этилацетата, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем выдерживают реакционную смесь 24 часа и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (12/1). Выход: 0,259 г (47%).