липолитические составы с пролонгированным высвобождением для локального лечения отложения жировых тканей

Формула изобретения

1. Состав для инъекции в локальные отложения жировой ткани человека, включающий

селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, выбранный из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов;

соединение для снижения десенсибилизации жировой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора; и жидкий носитель.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора является липофильным.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что соединение для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора представляет собой глюкокортикостероид.

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что соединение для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора представляет собой антигистаминное соединение.

5. Состав по п.1, отличающийся тем, что соединение для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора представляет собой глюкокортикостероид и антигистаминное соединение.

6. Состав по п.1, отличающийся тем, что соединение для уменьшения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора представляет собой по меньшей мере одно соединение из дексаметазона, преднизолона, флутиказона пропионата, будесонида, кетотифена и их аналогов.

7. Состав по п.1, отличающийся тем, что жидкий носитель представляет собой липофильный жидкий носитель.

8. Состав по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия и соединение для уменьшения десенсибилизации введены в агент с пролонгированным высвобождением.

9. Состав по п.8, отличающийся тем, что агент с пролонгированным высвобождением представляет собой по меньшей мере одно вещество из биоразлагаемого полимера, биоразлагаемого сополимера, гидрогеля и липосомы.

10. Состав по п.9, отличающийся тем, что агент с пролонгированным высвобождением является поли(лактид - гликолидом).

11. Состав по п.10, отличающийся тем, что активный ингредиент нагружен в поли(лактид - гликолид) в количестве до примерно 75%.

12. Состав по п.1, содержащий сальметерол, его соли, его сольваты и флутиказон.

13. Состав по п.1, содержащий формотерол, его соли, его сольваты и будесонид.

14. Состав по п.1, содержащий по меньшей мере одно соединение из сальметерола, формотерола, их солей, их сольватов и кетотифен.

15. Состав для инъекции для лечения локального накопления жира у человека, включающий

по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, выбранный из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов;

средство для уменьшения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора и жидкий носитель.

16. Способ лечения локального накопления жира у человека, включающий:

контактирование накопленного жира с фармацевтически эффективным количеством селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия, выбранный из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов и контактирование накопленного жира с фармацевтически эффективным количеством соединения для уменьшения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора.

17. Способ по п.15, отличающийся тем, что соединение для уменьшения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора представляет собой по меньшей мере одно соединение из глюкокортикостероида, дексаметазона, преднизолона, флутиказона пропионата, будесонида и кетотифена.

18. Способ по п.15, отличающийся тем, что по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для уменьшения десенсибилизации вводят в агент с пролонгированным действием.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия представляет собой сальметерол, и фармацевтически эффективное количество его составляет до примерно 100 мкг/день.

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия представляет собой формотерол, и фармацевтически эффективное количество его составляет до примерно 50 мкг/день.

21. Способ по п.15, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для уменьшения десенсибилизации доставляются практически одновременно.

22. Способ по п.15, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для уменьшения десенсибилизации доставляются путем инъекции при помощи одной иглы.

23. Способ по п.15, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для уменьшения десенсибилизации доставляются путем безыгольной инъекции.

24. Способ по п.15, отличающийся тем, что селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для уменьшения десенсибилизации доставляются путем инъекции при помощи трансдермального введения.

25. Способ уменьшения жировой ткани у человека, включающий:

введение фармацевтически эффективного количества соединения, которое увеличивает количество бета-2 адренергических рецепторов в области жировой ткани и

введение фармацевтически эффективного количества селективного агониста бета-2 рецептора длительного действия, выбранного из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов в жировую ткань, что вызывает в области жировой ткани проявление по меньшей мере одного процесса из липолиза и ингибированного адипогенеза.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из введений соединения увеличевающего количество бета-2 адренергических рецепторов агониста бета-2 рецептора проводится реже одного раза в день.

27. Способ лечения локального накопления жира или целлюлита у человека, включающий: введение в область локального накопления жира или целлюлита композиции, содержащей: селективный бета-2 агонист длительного действия, выбранный из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов и по меньшей мере одно соединение из глюкокортикостероида и кетотифена, при этом композиция обладает пролонгированной липолитической активностью, способствуя липолизу в области локального накопления жира или целлюлита.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение в общем относится к медицинскому способу лечения, более конкретно к лечению отложений жира.

Уровень техники

Жировая ткань является основной тканью, которая сохраняет запасы энергии. Жировые клетки, или адипоциты, сохраняют эту энергию в виде триглицеридов. Триглицериды мобилизуются из жирового запаса, чтобы обеспечить энергию в организме путем гормональной индукции гидролиза триглицеридов. Этот процесс высвобождает свободные или неэтерифицированные жирные кислоты и глицерин в кровь для использования другими тканями тела. Выделение триглицеридов из жирового запаса называется липолизом. Происходит также рост новых адипоцитов, который называется адипогенезом.

Программы потери веса, включающие физические нагрузки, могут стимулировать липолиз через адренергическое стимулирование, приводящее к уменьшению жира. Первичные гормоны и нейротрансмиттеры, которые контролируют липолиз в организме, представляют собой катехоламины. Жировая ткань содержит бета-1,2 и 3-адренергические рецепторы и альфа-2-адренергические рецепторы. Связывание бета-агонистов с бета-рецепторами в жировой ткани может привести к липолизу адипоцитов, в то время как связывание агонистов альфа-рецепторов может ингибировать липолиз. Активация бета-рецепторов может также ингибировать адипогенез. У людей бета-2-рецепторы часто находятся в большом количестве на поверхности клеток жира и первичного медиатора бета-рецептор-стимулированного липолиза. Стимуляция липолиза бета-агонистами опосредована аденилатциклазой и увеличенным образованием циклического аденозин-монофосфата (циклического AMP, сАМР).

Накопление запасов жира в организме может происходить неравномерно. Например, у людей жир может накапливаться преимущественно в брюшной полости, в то время как у других это происходит в подкожной ткани. Очевидно и гендерное различие, когда у женщин жир накапливается в бедренной области и в ягодицах, а у мужчин в области талии. Женщины накапливают отложения жира в области бедер, когда кожа имеет мятый вид или вид "апельсиновой корки", такое состояние называется целлюлит. Целлюлит может быть связан со строением кожи, что может привести к подкожной жировой грыже, иногда называемой сосочкообразным набуханием жира. Другие факторы, которые могут относиться к целлюлиту, включают измененные и/или уменьшившиеся перегородки (септы) соединительной ткани, изменения сосудов и лимфы, которые приводят к накоплению жидкости и воспалению. Жировая ткань может также накапливаться в виде фиброзного отложения жира, известного как липома.

Подобно этому израсходование запасов жира может происходить неравномерно. У людей, которые потеряли вес в значительной степени, могут все еще быть локальные карманы с накопленным жиром, которые устойчивы к уменьшению, если только не происходит нездоровая чрезмерная потеря веса. Физическая нагрузка может влиять по-разному на подкожные отложения жира, расположенные глубже ткани отвечают на процесс липолиза, а поверхностные жировые запасы являются более устойчивыми. Целлюлит еще может оставаться несмотря на потерю веса, липомы также обычно не затрагиваются при потере веса.

Дифференциальное использование жировых запасов частично может быть обусловлено действием адренергических рецепторов. Так, некоторые участки могут обладать большей активностью альфа-2 рецепторов или большим числом альфа-2 рецепторов по сравнению с бета-рецепторами, что приводит к уменьшению липолиза. Исследования показали различие в липолитической активности в ответ на стимуляцию бета-адренергическими рецепторами в жировой ткани сальника и в подкожной области живота и бедер, при этом сальник характеризуется самой высокой активностью, а бедра - наименьшей активностью.

Разница в липолитической активности может быть ликвидирована путем добавления антагониста альфа-2 рецептора, если предположить, что чрезмерная активность альфа-2 рецептора является причиной меньшего липолитического ответа на адренергическое стимулирование в различных областях жировых тканей.

Была предложена доставка адренергических активных ингредиентов в подкожную ткань, как бета-агонистов, так и альфа-2 антагонистов, было показано, что это приводит к локальной потере жира и улучшению внешнего вида жировых отложений. Например, изопротенерол 11 и йохимбин 8 уменьшают объем бедер у женщин. Эти исследования потребовали подкожных инъекций бета-агонистов три-пять раз в неделю во многих точках области бедер. Это непрактично, так как дискомфорт у пациента. Поскольку эти липолитические агенты, особенно бета-агонисты, являются агентами короткого действия и могут быстро удаляться из жировой ткани, липолиз, вероятно, возникает только на короткое время после инъекции, что снижает потенциальную величину эффекта несмотря на множественные инъекции. Кроме того, длительное действие бета-агонистов на адипоциты приводит к десенсибилизации рецепторов и ослаблению регуляции и потере липолитической активности. Средства для ослабления или предотвращения этих эффектов для рецептора также могут улучшить результаты терапии.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции, составы, способы и системы для лечения локальных отложений жира, согласно настоящему изобретению, включают контактирование целевого участка отложения жира с композицией, содержащей агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение, которое снижает десенсибилизацию целевой ткани к агонисту бета-2 адренергического рецептора длительного действия, например глюкокортикостероид и/или кетотифен.

Согласно некоторым вариантам предусмотрен состав для инъекции в область аккумуляции жировой ткани, включающий агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, соединение для снижения десенсибилизации жировой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора и жидкий носитель.

Согласно некоторым вариантам селективный агонист длительно действующего бета-2 адренергического рецептора является липофильным.

Согласно некоторым вариантам селективный агонист длительного действующего бета-2 адренергического рецептора содержит по меньшей мере один агент, выбранный из сальметерола, формотерола, их солей и сольватов.

Согласно некоторым вариантам соединение для снижения десенсибилизации прицельной ткани к агонисту бета-адренергического рецептора включает глюкокортикостероид. По некоторым вариантам соединение для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора включает антигистаминное соединение. Согласно некоторым вариантам соединение для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора включает глюкокортикостероид и антигистаминное соединение. По некоторым вариантам соединение для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора включает по меньшей мере один агент, выбранный из дексаметазона, преднизолона, флутиказона пропионата будсонида, кетотифена и их аналогов.

Согласно некоторым вариантам жидкий носитель представляет собой липофильную жидкость. Согласно некоторым вариантам по меньшей мере один из селективных агонистов бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединения, снижающие десенсибилизацию, нагружают агент пролонгированного действия. Согласно некоторым вариантам агент пролонгированного действия представляет собой по меньшей мере один компонент из биоразлагаемого полимера, биоразрушаемого сополимера, гидрогеля и липосомы.

Согласно другим вариантам агент пролонгированного действия представляет собой поли(лактид - гликолид). По некоторым вариантам активный ингредиент, нагружающий поли(лактид - гликолид), находится в количестве до примерно 75%.

По некоторым вариантам этот агент является по меньшей мере одним агентом из сальметерола, его соли или сольвата и флутиказона. Согласно некоторым вариантам агент является одним соединением из формотерола, его соли или сольвата и будесонида. Некоторые варианты предусматривают по меньшей мере один агент из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов и кетотифена.

Другие варианты предусматривают состав для инъекции для лечения отложения жира, включающий по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия, средство для снижения десенсибилизации целевой ткани к агонисту бета-адренергического рецептора и жидкий носитель. По некоторым вариантам по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия включает один агент из сальметерола, формотерола, их солей и их сольватов.

Другие варианты предусматривают способ лечения аккумуляции жира, включающий контактирование накопленного жира с фармацевтически эффективным количеством селективного агониста бета-2 адренергического рецептора длительного действия и контактирование накопленного жира с фармацевтически эффективным количеством соединения, снижающего десенсибилизацию прицельной ткани к агонисту бета-адренергического рецептора.

Согласно некоторым вариантам селективный агонист бета-2 дренергического рецептора длительного действия включает по меньшей мере один агент из сальметерола, формотерола, их солей и сольватов.

По некоторым вариантам соединение для снижения десенсибилизации прицельной ткани к агонисту бета-адренергического рецептора содержит по меньшей мере один агент, выбранный из дексаметазона, преднизолона, флутиказона пропионата, будесонида.

Согласно некоторым вариантам по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для снижения десенсибилизации нагружаются в агент пролонгированного высвобождения.

По некоторым вариантам селективный бета-2 агонист длительного действия представляет собой сальметерол, и фармацевтически эффективное количество сальметерола составляет до примерно 100 мкг/день. Согласно некоторым вариантам селективный бета-2 агонист длительного действия представляет собой формотерол и фармацевтически эффективное количество формотерола составляет до примерно 50 мг/день.

По некоторым вариантам селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для снижения десенсибилизации доставляются практически одновременно. Иногда по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для снижения десенсибилизации доставляются в виде инъекции одной иглой.

По некоторым вариантам по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для снижения десенсибилизации доставляются в виде инъекции без иглы. Согласно некоторым вариантам по меньшей мере один селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и соединение для снижения десенсибилизации вводятся трансдермально.

Другие варианты предусматривают способ уменьшения отложений жировой ткани, включающий: введение фармацевтически эффективного количества соединения, которое повышает содержание бета-2 адренергических рецепторов в жировой ткани; и введение фармацевтически эффективного количества селективного агониста бета-2 рецептора в жировую ткань, тем самым вызывая протекание по меньшей мере одного процесса из липолиза и ингибированного адипогенеза.

Согласно некоторым вариантам по меньшей мере одно введение соединения и введение агониста бета-2 рецептора проводится менее часто, чем один раз в день.

Другие варианты предусматривают способ лечения локального накопления жира или целлюлита, включающий: введение в локальный участок накопленного жира или целлюлита композиции, содержащей селективный бета-2 агонист длительного действия и по меньшей мере одно соединение из глюкокортикостероида и кетотифена, при этом композиция проявляет пролонгированную липолитическую активность, способствуя липолизу в области локального накопления жира или целлюлита.

По некоторым вариантам селективный бета-2 агонист включает по меньшей мере одно соединение из сальметерола, формотерола их солей и их сольватов.

Некоторые варианты предусматривают состав с контролируемым высвобождением, содержащий носитель с контролируемым высвобождением, селективный агонист бета-2 адренергического рецептора длительного действия и глюкокортикостероид. Носитель с контролируемым высвобождением снижает количество жира при лечении локального отложения жира. По некоторым вариантам носитель с контролируемым высвобождением является биоразлагаемым полимером. Согласно некоторым вариантам биоразлагаемый полимер представляет собой полимер лактида и гликолида. Согласно некоторым вариантам биоразлагаемый полимер вводят в виде микрочастиц. По некоторым вариантам по меньшей мере часть состава доставляется к участку накопления жира путем безигольной инъекции при помощи специального устройства.

Согласно другим вариантам безигольная инъекция способствует латеральному распространению состава в области накопления жира. Некоторые варианты предусматривают способ уменьшения жировой ткани путем лечения жирового участка, включающий введение фармакологически эффективных количеств глюкокортикостероида или кетотифена в область накопления жира. Глюкокортикостероид или кетотифен повышает содержание бета-2 адренергических рецепторов в адипоцитах в области отложения жира, тем самым повышая липолитическую активность и/или ингибирование адипогенеза селективным агонистом бета-2 рецептора длительного действия в области накопления жира.

Согласно некоторым вариантам селективный бета-2 агонист длительного действия представляет собой сальметерол. По некоторым вариантам фармакологически эффективное количество сальметерола составляет до примерно 100 мкг/день. Согласно некоторым вариантам селективным бета-2 агонистом длительного действия является формотерол. По некоторым вариантам фармакологически эффективное количество сальметерола составляет до примерно 50 мкг/день.

Некоторые варианты предусматривают способ лечения жирового участка, включающий введение фармакологически эффективного состава, включающего липофильный по существу селективный агонист бета-2 рецептора с пролонгированной адренергической активностью в жировой ткани, что вызывает пролонгированный липолиз. Некоторые варианты дополнительно включают совместное введение глюкокортикостероида или кетотифена для пролонгирования и облегчения липолиза. Некоторые варианты способа предусматривают введение состава реже, чем один раз в день.

Некоторые варианты предусматривают способ лечения локального накопления жира или целлюлита, включающий введение композиции, содержащей практически селективный бета-2 агонист длительного действия и глюкокортикостероид или кетотифен. Варианты этого способа предусматривают ускорение липолиза в резистентной жировой ткани и пролонгированную липолитическую активность, тем самым снижается локальное накопление жира и улучшается внешний вид участков целлюлита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На чертеже схематически показан липолиз адипоцитов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтические композиции, составы, способы и системы достигают участков локального жира, жировой ткани и обеспечивают уменьшение адипоцитов путем модуляции адренергической системы. Применяемый здесь термин "модуляция" обычно используется в его обычном смысле и более конкретно относится к агонизму адренергических рецепторов, антагонизму адренергических рецепторов и/или изменениям в сигнальных путях рецепторов. Один пример изменения в сигнальных путях рецепторов включает увеличение циклической AMP, как, например, показано схематически на чертеже. Согласно некоторым вариантам модуляция относится к ап-регуляции рецепторов или к увеличению числа адренергических рецепторов уменьшению дезактивации или секвестрации рецепторов или изменениям активности рецепторов (например, к увеличению активности) и/или к изменению сродства к рецепторам.

Полагают, что некоторые варианты пролонгированной модуляции адренергических рецепторов в жировой ткани приводят к некоторой комбинации пролонгированного липолиза, сниженного содержания липидов в адипоците, уменьшенного размера адипоцитов, сниженной массы жировой ткани или накопленного жира и/или улучшенного внешнего вида. Некоторые варианты обеспечивают селективное уменьшение локальных и/или подкожных накоплений жировой ткани и адипоцитов, включая целлюлит, благодаря пролонгированной адренергической модуляции. Пролонгированная адренергическая модуляция приводит к пролонгированному ингибированию пролиферации жировых клеток (адипогенеза). Согласно некоторым вариантам композиция пригодна для лечения накоплений целлюлитного жира и/или липом.

Варианты описанной фармацевтической композиции включают один или более селективных агонистов бета-2 адренергических рецепторов длительного действия в комбинации с одним или более соединениями, которые снижают десенсибилизацию прицельной ткани к агонисту (-ам) бета-адренергических рецепторов, например, с глюкокортикостероидами или кетотифеном или их аналогами. Термин "десенсибилизация" включает как кратковременную десенсибилизацию (тахифилаксию), так и длительную денсенсибилизацию, а также десенсибилизацию в течение других периодов времени. Агонисты бета-2 адренергических рецепторов в данной заявке называются также "бета-2 агонистами" и "агонистами бета-2 рецепторов". Если иное не указано, ссылки на агонисты бета-2 рецепторов также включают их аналоги, физиологически приемлемые соли и/или сольваты, известные из уровня техники. Некоторые варианты композиции имеют соотношение селективного бета-2 агониста длительного действия и глюкокортикостероида от примерно 100:1 до примерно 1:100.

Как обсуждалось выше, липолитическая активность и ингибирование пролиферации адипоцитов, как полагают, опосредовано модуляцией адренергических рецепторов в жировой ткани и/или на адипоцитах. По некоторым вариантам восстановительная терапия облегчается благодаря пролонгированному действию или пролонгированной активности одного или более агонистов адренергических рецепторов и/или соединений, стимулирующих пути рецепторов, известных из уровня техники, например катехоламинов, бета-агонистов, альфа-антагонистов, форсколина, аминофиллина, их аналогов или их комбинаций.

Некоторые варианты обеспечивают пролонгированную адренергическую модуляцию при использовании фармацевтических композиций, содержащих один или более по существу селективных агонистов бета-2 рецепторов длительного действия. Некоторые варианты фармацевтической композиции с пролонгированной активностью включают один или более приемлемых селективных бета-2 агонистов длительного действия, известных из уровня техники, например сальметерол 1, формотерол 2, бамбутерол 3, их физиологически приемлемые соли или сольваты или их комбинации.

Пролонгированная адренергическая модуляция не наблюдается при подкожной доставке типичных адренергических композиций, так как адренергическое соединение обычно быстро удаляется из жировой ткани через кровь и/или лимфу. Кроме того, считают, что длительное воздействие адренергических агентов на жировую ткань, особенно агонистов бета-рецепторов, приводит к десенсибилизации рецепторов за счет фосфорилирования и секвестрации рецепторов. Полагают, что эти эффекты ограничивают способность адренергической модулирующей композиции к лечению жировой ткани и приводят к тахифилаксии, состоянию при котором организм проявляет быстро уменьшающийся ответ на действие агониста после введения начальных доз, на желательный липолитический и антиадипогенезный эффект. Соответственно, эффект от лечения является кратковременным и требуется частое дозирование.

Бета-2 агонисты короткого действия часто приводят к тахифилаксии, как указано выше. Однако длительно действующие селективные бета-2 агонисты обладают по существу селективной активностью к бета-рецепторам и высокой липофильностью, активность бета-2 агонистов длительного действия продолжается длительное время в жировых тканях по сравнению с бета-3 агонистами короткого действия. Активность частичного антагониста бета-2 рецептора предотвращает десенсибилизацию, которая может возникнуть при непрерывном воздействии на адипоциты полных адренергических агонистов. Соответственно, селективные бета-2 агонисты длительного действия приводят к уменьшению тахифилаксии. По сравнению с бета-2 агонистами короткого действия липолиз также длится большее время после введения, так как селективные бета-2 агонисты длительного действия имеют более длинный период полураспада. Сочетание большего периода полураспада и активности снижает частоту введения фармацевтических композиций. Соответственно, по некоторым вариантам не требуется ежедневного введения композиции. Более того, предпочтительные варианты селективных бета-2 агонистов длительного действия также обладают большей селективностью по отношению к бета-2 рецепторам, что обеспечивает по существу похожее терапевтическое действие бета-2 агонистов короткого действия при более низких дозах.

Как обсуждалось выше, липолиз и/или ингибирование адипогенеза стимулируются подтипами бета-1, 2- или 3-рецепторов. Таким образом, агонисты одного, двух и/или всех трех рецепторов способны стимулировать липолиз и/или ингибирование адипогенеза. У людей активность бета-2 рецепторов, как полагают, более важна для стимуляции липолиза, особенно в присутствии противовоспалительного стероида или глюкокортикостероида.

Селективные бета-2 агонисты длительного действия, например сальметерол 1 (±2-(гидроксиметил-4-[1-гидрокси-2-[6-(4-фенилбутокси)-гексиламино]этил]фенол, CAS Регистр. № 94749-08-03) и формотерол-2 (+N-[2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2 [1-(4-метоксифенил) пропан-2-иламино]этил]-фенил]метанамид, CAS Регистр. № 73573-872), по некоторым вариантам являются предпочтительными.

Некоторые варианты композиций содержат один или более селективных бета-2 агонистов длительного действия, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты, известные из уровня техники, например ксинафоат сальметерола и/или фумарат формотерола. Специалистам в данной области ясно, что во многих случаях соли и/или сольваты бета-2 агонистов будут иметь желательную активность. Соответственно, если иное не оговорено, ссылки на активный ингредиент, например на сальметерол 1, формотерол 2, изопротеренол 4, альбутерол 5, фенотерол и форсколин, включают сами эти соединения, а также их физиологически приемлемые аналоги, соли и/или сольваты или их комбинации.

Некоторые предпочтительные бета-агонисты длительного действия проявляют высокую присущую им активность по отношению к аденилатциклазе, которая ускоряет синтез с AMP. Например, некоторые варианты включают формотерол 2 в качестве селективного бета-2 агониста длительного действия, который характеризуется сочетанием высокой активности, уменьшенным системным действием, высокой активацией аденилатциклазы и/или повышением циклической AMP, являющейся медиатором липолиза.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам формотерол 2 содержится в виде физиологически приемлемой соли или его сольвата. Подходящие физиологически приемлемые соли формотерола 2 известны из уровня техники, например, соли присоединения к кислотам, полученные на основе неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2-гидроксибензоат, 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталинкарбоксилат, олеат, их комбинации и т.п. Предпочтительные варианты включают формотерол 2 в виде его соли с фумаровой кислотой и/или в виде дигидрата. Подходящая концентрация формотерола 2 в ткани при лечении от жировых отложений составляет от примерно 1 пМ до примерно 100 мкМ, более предпочтительно от примерно 10 пМ до примерно 100 нМ.

Некоторые предпочтительные варианты используют в качестве бета-2 агониста длительного действия сальметерол. Сальметерол проявляет активность частичного агониста, которая, как полагают, уменьшает десенсибилизацию рецептора. Согласно некоторым предпочтительным вариантам сальметерол содержится в виде физиологически приемлемой соли и/или его сольвата. Подходящие физиологически приемлемые соли сальметерола 1 известны, например соли присоединения к кислотам, полученные на основе неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2-гидроксибензоат, 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат, фумарат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталинкарбоксилат, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, 3-гидрокси-2-нафталин карбоксилат, олеат, их комбинации и т.п. Некоторые предпочтительные варианты включают применение сальметерола 1, как и соли 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилата (гидроксинафтоата). Подходящая концентрация сальметерола 1 в ткани для лечения жировой ткани составляет от примерно 1 пМ до примерно 100 мкМ, предпочтительно от примерно 10 нм до примерно 10 мкМ.

Некоторые варианты предусматривают применение оптически чистых изомеров агонистов бета-адренергетиков, которые способствуют липолизу и ингибированию адипогенеза и уменьшению возможных побочных эффектов. По некоторым вариантам эти оптически чистые изомеры позволяют получить составы, содержащие большие нагрузки активного ингредиента, например, путем исключения одного или нескольких изомеров, не дающих физиологического эффекта, дающих меньший физиологический эффект, отрицательный эффект и/или хронический физиологический эффект. Удаление нежелательных компонентов из рацемической смеси обеспечивает выделение активного изомера, или эвтомера, тем самым можно нагрузить в состав большое количество эвтомера за счет удаления неактивных компонентов.

Два стереогенных центра в молекуле обычно приводят к получению двух диастереомеров, обозначаемых в данной заявке как (R*, R*) и (R*, S*), и их энантиомеры. Диастереомеры являются стереоизомерами, которые не являются энантиомерами, то есть зеркальное изображение одного диастереомера не накладывается на изображение другого диастереомера. Энантиомеры представляют собой зеркальные изображения друг друга. Рацемат является 1:1 смесью энантиомеров. Энантиомеры (R*, R*) - диастереомеров обозначаются как (R, R) - и (S, S)-энантиомеры, которые являются зеркальными изображениями друг друга и, следовательно, имеют некоторые общие химические и физические свойства, например точки плавления. Точно так же (R, S)- и (S, R)-изомеры представляют собой энантиомеры (R*, S*) энантиомера. Например, формотерол 2 доступен в виде рацемата (R, R)- и (S, S)-изомеров в отношении 1:1, обычно в виде дигидрата или соли фумаровой кислоты. Некоторые предпочтительные варианты используют (R, R)-энантиомер, (R, R)-формотерол, который является более активным, как бета-2 агонист длительного действия. Некоторые варианты используют оптически чистые изомеры других бета-2 агонистов, например (R)-сальметерол.

Кроме того, согласно некоторым вариантам фармацевтической композиции по меньшей мере один селективный бета-2 агонист длительного действия является сильно липофильным, обеспечивая при этом получение фармацевтической композиции с пролонгированной активностью в жировой ткани. Считается, что высокая растворимость в липидах увеличивает время пребывания бета-2 агониста в жировой ткани, тем самым устраняя или уменьшая необходимость в пролонгированном высвобождении и/или контролируемом высвобождении из носителя согласно некоторым вариантам. Устранение носителя с пролонгированным высвобождением и/или контролируемым высвобождением обеспечивает сочетание упрощенного состава, меньшей стоимости и/или повышенной безопасности. В составах, включающих носитель с пролонгированным высвобождением, например полимер с пролонгированным высвобождением, сильно липофильный бета-2 агонист облегчает введение в носитель с пролонгированным высвобождением, как подробно описано ниже.

Сальметерол 1 и формотерол 2 имеют высокую растворимость в липидах, которая увеличивает время пребывания в жировой ткани и/или в одной или более жировых клетках. Некоторые варианты композиции включают сильно липофильный бета-агонист, который снижает или устраняет необходимость в носителе с пролонгированным или контролируемым высвобождением благодаря распределению и секвестрации в жировой ткани, что пролонгирует лечебный эффект. Согласно некоторым вариантам предпочтительными являются бета-агонисты с коэффициентом распределения между маслом и водой, равным по меньшей мере примерно 1000:1. Например, сальметерол 1 является по меньшей мере в 10000 раз более липофильным, чем альбутерол 5, гидрофильный бета-агонист короткого действия. Кроме того, сальметерол 1 и формотерол 2 имеют противовоспалительные свойства, используемые при лечении целлюлита, как обсуждается ниже. По некоторым вариантам они также улучшают благоприятные изменения внеклеточной матрицы и уменьшают накопление жидкости, что улучшает результаты лечения целлюлита и уменьшает локальное накопление жира.

Пролонгированная активность увеличивается путем предотвращения десенсибилизации (тахифилаксии), которая может возникнуть при постоянном действии адренергических агонистов на адипоциты, как указано выше. Соединения, которые уменьшают десенсибилизацию целевой ткани к агонистам бета-адренергических рецепторов называют в общем "глюкокортикостероидами", хотя этот термин охватывает все подходящие соединения, которые снижают переносимость прицельной ткани к агонистам бета-адренергических рецепторов, включая глюкокортикостероиды и подходящие антигистаминные средства, например кетотифен.

Глюкокортикостероиды называются здесь также "противовоспалительными стероидами", "глюкокортикоидами" и/или "кортикостероидами". Глюкокортикоиды сенсибилизируют устойчивые накопления жира за счет увеличения количества бета-2 рецепторов, что способствует липолизу или уменьшению содержания жира. Глюкокортикоиды, как полагают, уменьшают также количество альфа-2 рецепторов. Эстроген может индуцировать экспрессию альфа-2 адренергических рецепторов в подкожной жировой ткани у женщин, что приводит к достижению отношения бета-2 рецепторов к альфа-2 рецепторам, превышающее примерно 1, вызывает уменьшение образования жира, а не накопление жира в адипоцитах.

Некоторые варианты композиции, включающей один или более глюкокортикостероидов являются более эффективными при лечении участков жира, содержащих уменьшенное количество бета-2 рецепторов и/или увеличенное количество альфа-2 рецепторов, которые устойчивы к бета-адренергической стимуляции липолиза или ингибированию адипогенеза, например подкожной жировой ткани, особенно у женщин.

Полагают, что глюкокортикостероид улучшает липолиз, ингибирование адипогенеза и/или уменьшение локального жира во время воздействия бета-агониста. Согласно некоторым вариантам лечение адипоцитов глюкокортикостероидом, увеличивающим липолитическую активность, поддерживает и/или увеличивает и липолитическую активность, и количество бета-рецепторов в прицельной ткани. Примеры подходящих кортикостероидов включают дексаметазон 6, преднизолон, флутиказона пропионат 7, будесонид 8 и их аналоги.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам глюкокортикоид представляет собой дексаметазон 6 (9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,11,12,14,15,16-октагидроциклопента-[а] фенантрен-3-он. Регистр. № CAS 50-02-2) и/или флутиказона пропионат. Как указано выше, другим предпочтительным соединением для уменьшения десенсибилизации является кетотифен 9, который является также антигистаминным средством. Некоторые варианты композиции включают одно соединение, которое снижает десенсибилизацию жировой ткани к бета-2 агонисту. Другие варианты включают множество десенсибилизирующих соединений, например многие глюкокортикостероиды. Некоторые предпочтительные варианты включают по меньшей мере один глюкокортикостероид и антигистаминное средство, кетотифен. Считается, что комбинация глюкокортикостероида с кетотифеном более эффективна при уменьшении десенсибилизации, так как кетотифен предотвращает секвестрацию бета-рецепторов, в то время как глюкокортикостероид повышает количество бета-рецепторов, тем самым они вызывают появление синергического эффекта в отношении бета-рецептора. Приемлемы также аналоги кетотифена.

По некоторым вариантам по меньшей мере активность бета-2 рецептора или по меньшей мере плотность возрастают в подкожных адипоцитах человека в ответ на введение противовоспалительного стероида или кетотифена, особенно в присутствии бета-агониста. Согласно некоторым вариантам повышение активности и/или плотности бета-2 рецепторов усиливает действие бета-2 агонистов длительного и короткого действия. Кроме того, по некоторым вариантам действие глюкокортикостероида, как полагают, даун - регулирует антилиполитические альфа-2 адренергические рецепторы, что особенно благоприятно, например, в случае подкожного жира, который часто содержит большое количество этих рецепторов. Таким образом, по некоторым вариантам глюкокортикосреоид сенсибилизирует подкожный жир для стимуляции, липолиза, ингибирования адипогенеза и/или апоптоза при помощи бета-2 рецепторов и/или увеличивает отношение бета-2 адренергических рецепторов к альфа-2 адренергическим рецепторам, тем самым сдвигая баланс жировой ткани от накопления жира к потере жира.

Некоторые варианты композиции включают дополнительные возможные ингредиенты. Например, некоторые участки накопленного жира, такие как участки целлюлита и липомы, содержат фиброзные соединительные ткани. В некоторых случаях благоприятным является разрушение этой фиброзной соединительной ткани, например, для улучшения внешнего вида расположенной сверху кожи. Некоторые варианты композиции содержат фермент, такой как коллагеназа, который разрушает коллаген в фиброзной соединительной ткани.

Некоторые варианты композиции содержат один или более антилиполитических блокирующих агентов, известных из уровня техники, например селективные антагонисты альфа-5 рецепторов, такие как фентоламин 10 (Регистр. № CAS 73-05-02) или йохимбин 11 (Регистр. № CAS 146-48-5), блокируют антилиполитические эффекты в области локального накопления жира. Антилиполитические эффекты в адипоцитах и жировой ткани обычно наблюдаются в подкожных и локальных областях накопления жира. Например, при воздействии бета-агонистов подкожный жир характеризуется меньшей скоростью липолиза, чем висцеральный жир. Действие антилиполитических блокирующих агентов на подкожный жир повышает липолитическую активность в некоторых вариантах.

Некоторые варианты композиции включают другие адренергические агенты, усиливающие действие селективного бета-2 агониста длительного действия. Например, аминофиллин 12 (1,3-диметил-7Н-пурин-2,6-диона диэтиламин. Регистр. № CAS58-55-9) представляют собой липолитические агенты, которые блокируют разрыв циклической AMP.

Другие возможные ингредиенты увеличивают вторичные сигналы, создаваемые при связывании бета-агониста. Например, в некоторых вариантах композиция содержит форсколин 14 (Регистр. № CAS 66575-29-9), который стимулирует аделилатциклазу, тем самым увеличивая образование циклической AMP, инициированное бета-агонистом длительного действия. Повышенная концентрация циклической AMP помогает поддерживать липолитическую активность.

Некоторые варианты композиции включают гормон роста в сочетании с бета-агонистом длительного действия и глюкокортикостероидом, что, как оказалось, стимулирует липолиз.

Другие варианты композиции дополнительно включают один или более неселективных бета-агонистов, например изопротеренол 4 и/или селективные бета-агонисты короткого действия, например тербуталин. Некоторые композиции содержат по меньшей мере один альфа-2 антагонист или его физиологически приемлемые соли или сольваты.

Композиции получают для введения любым подходящим методом, известным из уровня техники, например методами, описанными в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21 st ed., Lippincott Williams and Wilkins). Согласно некоторым вариантам получают композицию для инъекции в область, где желательно лечение, например в область подкожного отложения жира.

Подходящие эксципиенты для составов для инъекции известны. По некоторым вариантам один или более агонистов бета-2 рецепторов или глюкокортикостероидов смешивают в жидком носителе, например в растворе, суспензии, геле и/или эмульсии. Некоторые варианты включают любой подходящий липофильный эксципиент, известный из уровня техники, например модифицированные масла (например, Cremophor® BASF), соевое масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, дериватизированные простые полиэфиры, их комбинации и т.п. Некоторые варианты включают носитель в виде микрочастиц и/или наночастиц для по меньшей мере одного из агонистов бета-рецепторов и/или глюкокортикостероидов, как описано более подробно ниже. Некоторые варианты включают один или более носителей или агентов с пролонгированным или контролируемым высвобождением, например полимерные микросферы.

Составы для инъекций вводят любым известным средством, например, используя одну иглу, множество игл и/или используя безигольное приспособление для инъекций. По некоторым вариантам доза активных ингредиентов в ткани вводится в подходящем носителе путем инъекции.

Согласно некоторым вариантам доставка включает инъекцию при помощи одной иглы. По другим вариантам доставка включает инъекцию с помощью устройства со многими иглами, что по некоторым вариантам обеспечивает широкое распределение состава в целевой ткани. По некоторым вариантам составы инъецируют таким образом, что обеспечивается диспергирование в соответствующем слое подкожного жира в областях, где желательно уменьшение локального жира, таких как область под подбородком, область талии/бедер, ягодиц или бедер, или расположенные вокруг глазницы участки жира. По некоторым вариантам состав инъецирует в виде аликвот объемом от около 0,5 мл до около 1,0 мл. По некоторым вариантам аликвотные части состава вводят инъекцией в область площадью от около 10 см² до около 20 см².

Другой способ доставки включает безигольное инъекционное устройство, работающее под давлением. Согласно некоторым вариантам при помощи этих устройств состав сжимается под давлением, создаваемым механически или пневматически, например, с применением газа, такого как гелий или углекислый газ, и затем подается через небольшое отверстие в ткани организма, при этом состав доставляется под кожу. Подходящие составы для безигольной инъекции известны из уровня техники, они могут быть, например, в виде жидкости, растворов, суспензий, гелей, коллоидных растворов, эмульсий и сухих порошков.

Преимущество этой системы заключается в том, что она распространяет лекарство на большой площади по сравнению с обычными системами инъекции при помощи игл. Безигольная инъекция под соответствующим давлением доставляет состав в плоскую область, при этом он распространяется радиально по пути наименьшего сопротивления.

В противоположность этому доставка путем типичной инъекции при помощи игл приводит к глобулярной доставки состава. Безигольная инъекция позволяет также проводить точный контроль глубины проникновения путем регулирования давления при инъекции и размера отверстия.

Таким образом, безигольная инъекция представляет собой предпочтительный метод доставки для подкожной инъекции состава при лечении чрезмерных накоплений жира, что полезно, например, для разглаживания углублений, вызванных накоплением жира. По некоторым вариантам безигольная инъекция применяется также для более глубоких подкожных субфасциальных инъекций, направленных в более глубокие участки накопления жира. Безигольное устройство обеспечивает также простые и удобные множественные инъекции состава в определенной области с большим распространением вбок.

Согласно некоторым вариантам бета-2 агонист и соединение, которое снижает десенсибилизацию, вводят раздельно, например, путем инъекции раздельных составов. Совместное введение бета-2 агониста и соединения, которое уменьшает десенсибилизацию, по некоторым вариантам является предпочтительным, однако сниженная десенсибилизация наблюдается в некоторых случаях только в присутствии бета-2 агонистов.

Некоторые варианты состава содержат один или более агентов с пролонгированным или контролируемым высвобождением, известных из уровня техники, для обеспечения пролонгированного или контролируемого высвобождения бета-2 агониста и/или глюкокортикостероида, которые, например, инкапсулированы в агент или носитель с пролонгированным или контролируемым высвобождением, связаны с этим агентом и/или сопряжены с этим агентом. По некоторым вариантам биосовместимые, биоразлагаемые составы с пролонгированным и/или контролируемым высвобождением обеспечивают локальную активность в тканях в течение недель и месяцев. Подходящие агенты или носители с пролонгированным или контролируемым высвобождением известны, например, это могут быть полимеры, макромолекулы, конъюгаты активных ингредиентов, гидрогели, их контаминации и т.п. Некоторые варианты носителя с пролонгируемым высвобождением имеют своей целью жир, например липосомы. Предпочтительно выбирать материалы с пролонгированным высвобождением для облегчения доставки практически равного количества активного вещества в единицу времени, в частности в течение по меньшей мере примерно 3 дней, по меньшей мере в течение примерно 4 дн, до одного года или более. Для обработки одной области можно делать несколько курсов инъекций состава с пролонгированным высвобождением.

Согласно некоторым вариантам агент с пролонгированным высвобождением включает полимер, например полилактиды, полигликолиды, поли(лактидгликолиды), полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полиангидриды, полиортоэфиры, смешанные полиэфиры, поликапролактоны, полиэфирамиды, поликарбонаты, полицианакрилаты, полиуретаны, полиакрилаты, и смеси или сополимеры указанных соединений, которые применяют для инкапсулирования, связывания или получения конъюгатов активного (-ых) ингредиента (-ов) (например, бета-агонистов и/или глюкокортикостероидов). Некоторые предпочтительные варианты полимеров с пролонгированным высвобождением включают группы полиэтиленгликоля, с которыми сопрягаются один или более активных ингредиентов. Согласно некоторым предпочтительным вариантам агент с пролонгированным высвобождением включает сополимер поли(лактидгликолид) (PLGA, сополи(молочная-гликолевая кислота)) 15.

Некоторые варианты агента с пролонгированным высвобождением включают один или более гидрогелей, известных из уровня техники, например модифицированных альгинатов. Примеры подходящих модифицированных альгинатов включают соединения, описанные в заявке WO98/12228. Некоторые варианты агента с пролонгированным высвобождением включают носитель или эксципиент, представляющий собой наночастицы на основе альбумина.

Согласно некоторым вариантам состав в виде раствора предполимера инъецируют в целевой сайт в ткани, где он затем полимеризуется (например, путем фотополимеризации) или затвердевает (например, при применении чувствительных к температуре желирующих материалов) in vivo.

По некоторым вариантам материалы с контролируемым высвобождением имеют характеристики высвобождения, предназначенные для конкретного применения для тканей. В некоторых случаях агент с пролонгированным или контролируемым высвобождением образуется в микрочастицах, таких как микросферы, которые вводят в раствор для инъекции и/или гель. Согласно некоторым вариантам микрочастицы имеют диаметр от примерно 10 мкм до примерно 100 мкм и обычно однородны по размеру. Например, в некоторых случаях составы, содержащие альгинаты и/или сополи(лактид-гликолиды) 15, получают в виде геля для инъекции или в виде микросфер известными из уровня техники методами. Другие примеры подходящих инъецируемых биоразлагаемых, биосовместимых материалов, подходящих для получения микрочастиц, включают хитозан, декстран, гидроксиапатит и силикон.

Микросферы и/или микрочастицы образуются известным методом, например путем испарения растворителя и/или путем эмульсионной полимеризации. По некоторым вариантам микросферы имеют средний диаметр от примерно 5 мкм до примерно 60 мкм, предпочтительно примерно 20 мкм. Согласно некоторым вариантам PGLA получают с разными величинами отношения лактида к гликолиду в зависимости от желательной скорости высвобождения активного (-ых) ингредиента (-ов). Так как скорость разложения этого сополимера пропорциональна его кристалличности и содержанию гликолида в составе, нерацемические смеси лактида и/или гликолида повышают степень кристалличности и замедляют скорость разложения. Большее содержание гликолида увеличивает скорость разложения. По некоторым вариантам при содержании примерно 65-75% лактида и примерно 25-35% гликолида высвобождение активных ингредиентов происходит в течение промежутка времени от примерно 2 нед до примерно 45 дн. Согласно другим вариантам отношение лактида к гликолиду от примерно 0:100 до примерно 100:0 обеспечивает другие величины скорости высвобождения.

Некоторые варианты микросфер или микрочастиц имеют полые и/или пористые внутренние области. Иногда микросферы содержат твердую или пористую внешнюю оболочку. Некоторые варианты составов, содержащих пористую внешнюю оболочку, и/или микросферы обладают двухфазным профилем высвобождения активного(-ых) ингредиента(-ов) с начальным всплеском высвобождения активного(-ых) ингредиента(-ов) с последующим пролонгированным высвобождением, связанным с разрушением полимерных микросфер. Первоначальный всплеск насыщает ткань эффективной концентрацией активного(-ых) ингредиента(-ов) с последующим более медленным высвобождением, поддерживающим желаемую концентрацию. Согласно некоторым вариантам различные структуры микросфер и профили высвобождения активных ингредиентов оптимизируют эффект лечения жировой ткани и адипоцитов путем модуляции адренергических рецепторов. Согласно некоторым предпочтительным вариантам пролонгированные локальные концентрации в тканях селективных бета-2 адренергических агентов длительного действия, таких как сальметерол 1 и/или формотерол 2, составляют от примерно 10 пм до примерно 10 мкМ.

По некоторым вариантам один или несколько активных ингредиентов являются инкапсулированными в полимер, связанными и/или конъюгированными с ним в количестве примерно 10-12% по массе в расчете на микросферы. Количество активного ингредиента в процентах по массе в расчете на носитель (например, микрочастицы) называется в данном описании "нагрузкой активного ингредиента". Используемые здесь термины "нагруженный" или "нагрузка" относятся к активным ингредиентам, практически инкапсулированным в носитель, связанным и/или конъюгированным с носителем. Иногда нагрузка активного ингредиента составляет до примерно 75%. Таким образом, некоторые предпочтительные составы содержат один или более бета-2 адренергически активных ингредиентов, таких как сальметерол 1, формотерол 2 и/или их физиологически активные соли и сольваты, нагруженные в полимерных микросферах в количестве от примерно 1 мг до примерно 20 мг активного ингредиента на примерно 10-200 мг полимера. Согласно некоторым вариантам состав с такой нагрузкой активного ингредиента обеспечивает высвобождение активного ингредиента в течение от примерно 15 дн до примерно 45 дн в концентрации, способной обеспечить липолиз и/или ингибирование липогенеза.

Согласно некоторым вариантам два или более активных ингредиентов нагружают одну и ту же микросферу, например липосому. Так, по некоторым вариантам глюкокортикостероид и адренергическое соединение, инкапсулированные в полимере, доставляются к жировой ткани одновременно. Или же два активных ингредиента нагружают разные микросферы. Затем оба типа микросфер смешивают, чтобы получить состав с желаемым отношением агониста бета-рецептора и глюкокортикостероида для последующего одновременного введения. Альтернативно, оба типа микросфер вводят последовательно.

Микросферы, содержащие активный(-ые) ингредиент(-ы), суспендируют в примерно 10-20 мл соответствующем физиологически приемлемом жидком носителе. Согласно некоторым вариантам с применением разных микросфер с активными ингредиентами микросферы смешивают вместе в жидком носителе.

По другим вариантам каждый тип микросфер отдельно смешивают с жидким носителем. Согласно некоторым вариантам суспензию микросфер затем вводят путем подкожной инъекции непосредственно сразу же под дерму аликвотными порциями по 1,0 мл для охвата площади, равной примерно 2,0 см² , на мл суспензии микросфер, например, для лечения целлюлита. По некоторым вариантам делают от примерно 10 до примерно 20 инъекций, чтобы охватить площадь от примерно 20 см² до примерно 40 см². Большие и меньшие площади подвергают лечению по другим вариантам. Или же в области накопления жира вводят путем инъекции болюс объемом 1,0-10,0 мл, это могут быть окологлазничные области, область под подбородком, боковая поверхность бедер и ягодицы.

В альтернативном варианте инъекции, описанные выше, делают раздельно и последовательно в тех же областях, применяя два состава в виде микросфер, в которые инкапсулирован активный ингредиент.

При применении безигольной инъекции составы в виде микрочастиц инъецируют как суспензии или как порошковые нагруженные микрочастицы, то есть без жидкого носителя.

По некоторым вариантам глюкокортикостероид, такой как дексаметазон 6, будесонид 8 и/или флутиказона пропионат 7, действует так же, как противовоспалительный агент, тем самым уменьшая воспаление, вызванное введением состава, например вызванное полимерами, полимерными микросферами и/или липосомами в составе с пролонгированным высвобождением,

PLGA 15 в виде микросфер инкапсулирует гидрофобные соединения легче, чем гидрофильные соединения. Для увеличения нагрузки гидрофильных активных соединений по некоторым вариантам микросферы модифицируют звеньями полиэтиленгликоля, как описано выше. Микросферы определенных размеров практически не абсорбируются кровью и не удаляются с лимфой, поэтому они обеспечивают высвобождение активного(-ых) ингредиента(-ов) в желаемом месте. Например, согласно некоторым вариантам микросферы имеют диаметр от примерно 20 мкм до примерно 200 мкм. Согласно другим вариантам размер микросфер также влияет на профиль высвобождения активного(-ых) ингредиента(-ов) в ткани. В общем, микросферы большего размера обеспечивают более длительный и более однородный профиль высвобождения.

Примерный состав с пролонгированным высвобождением содержит от около 0,5 мг до около 7,5 мг сальметерола 1 и/или формотерола 2 и от около 1,5 мг до около 7,5 мг дексаметазона 6, флутиказона пропионата 7 и/или будесонида 8, инкапсулированных в примерно 100 мг микросфер поли(лактидгликолида) (PLGA) 15, активный ингредиент доставляет до примерно 1,0 мкг в день сальметерола 1 и/или до примерно 0,5 мкг формотерола и до 5 мкг в день флутиказона и/или будесонида 6 на примерно 1 мг сополимера в течение примерно 30 дн.

Некоторые варианты предусматривают составы с непролонгированным высвобождением. Согласно некоторым вариантам активность селективных бета-2 агонистов длительного действия в составах с непролонгированным высвобождением после сигнальной дозы составляет более примерно 4 ч, предпочтительно до примерно 12 ч или до примерно 24 ч. В противоположность этому селективные бета-2 агонисты короткого действия при похожих условиях проявляют активность в течение примерно менее 4 ч и менее чем в течение примерно 1 ч. Состав для инъекций с непролонгированным высвобождением содержит от примерно 100 мкг до примерно 250 мкг сальметерола ксинафоата и от примерно 500 мкг флутиказона пропионата 7 в примерно 10 мл эксципиента на основе липидов, такого как Cremophor® или его эквиваленты.

По некоторым вариантам составы доставляются трансдермально с применением любого подходящего метода, известного из уровня техники, например в виде наносимого локально крема или при помощи пластыря. Могут применяться и другие трансдермальные средства доставки, известные из уровня техники, например электрические. В частности бета-2 агонисты длительного действия, такие как формотерол 2, сальметерол 1 или бамбутерол 3, и глюкокортикостероиды подходят для локального нанесения на кожу благодаря их гидрофобности. Доставляемые трансдермально составы с пролонгированным высвобождением получаются известными методами, например с применением биоразлагаемого биосовместимого состава активный ингредиент - полимер или состава с липосомами, как описано выше.

Хотя выше были описаны некоторые варианты, эти варианты являются только примерами и не ограничивают объем изобретения. Специалистам ясно, что составы, способы и системы, описанные в данной заявке, могут быть и в виде других различных форм. Кроме того, можно сделать различные исключения, замены и изменения составов, способов и систем, описанных в данной заявке, не выходя за рамки данного изобретения. Нижеследующая формула изобретения и ее эквиваленты охватывает эти формы и модификации.