Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого iiia-iiib стадии

Классы МПК:A61B17/00 Хирургические инструменты, устройства или способы, например турникеты
A61N5/10 рентгенотерапия; гамма-лучевая терапия; терапия облучением элементарными частицами
A61K31/282  платину
A61K31/24  содержащих амино- или нитрогруппу
A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-05-18
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, онкологии, и касается комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого (МР НМРЛ) IIIА-IIIВ стадии. Способ включает предоперационную химиотерапию по схеме паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели, затем радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином. Причем оперативное вмешательство включает комбинированные операции с резекцией грудной стенки и/или диафрагмы, и/или пищевода, и/или магистральных сосудов, и/или перикарда, и/или предсердий, резецированные участки которых дополнительно включают в поле интраоперационного облучения. Способ обеспечивает улучшение показателей выживаемости больных МР НМРЛ IIIА-IIIВ стадии за счет повышения резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии.

В настоящее время на территории нашей страны рак легкого, по-прежнему, остается основной причиной смерти среди онкологических больных, при этом у большинства пациентов при первичном обращении диагностируется III стадия заболевания [1]. Несмотря на высокий уровень развития хирургического лечения рака легкого, пятилетняя выживаемость радикально пролеченных больных с III стадией опухолевого процесса колеблется от 12,3% до 17,8% [2, 3]. В этой связи проводится поиск новых способов комбинированного лечения, включающих рациональное сочетание хирургического лечения и химиолучевой терапии, что позволяет надеяться на изменение ситуации к лучшему.

Применение при немелкоклеточном раке легкого III стадии интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет уменьшить число местных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения [4, 5]. Перспективы развития данного метода лечения связываются с использованием радиосенсибилизации [6] с целью повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению.

Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ с ИОЛТ имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного воздействия в отношении существующих, но нераспознанных на момент проведения лечения отдаленных микрометастазов. В связи с этим в настоящее время с целью улучшения результатов лечения в программы комбинированного лечения НМРЛ III стадии включается химиотерапия [7, 8].

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии (прототипом) является способ, включающий в себя радикальную операцию с интраоперационным облучением на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр в условиях радиосенсибилизации цисплатином в дозе 6 мг/м2 [9]. Недостатками данного способа являются относительно невысокая резектабельность опухолевого процесса, неудовлетворительные показатели отдаленного метастазирования и локорегионарного рецидивирования.

Новая техническая задача - улучшение показателей выживаемости больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого IIIA-IIIB стадии за счет повышения резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии, включающем радикальную операцию с последующей интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином - проводят предоперационную химиотерапию таксанами в сочетании с препаратами платины, а оперативное вмешательство включает комбинированные операции с резекцией грудной стенки, диафрагмы, пищевода, магистральных сосудов, перикарда и предсердий, которые дополнительно включают в поле интраоперационного облучения.

Изобретение соответствует критерию "новизна", т.к. при лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии не использовалась предоперационная химиотерапия, комбинированная операция и ИОЛТ на область резецированных структур грудной клетки и средостения на фоне радиосенсибилизации в предлагаемой последовательности.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого IIIA-IIIB стадии.

Способ осуществляют следующим образом: проводят предоперационную химиотерапию (например, паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели), через 3 недели после окончания химиотерапии с целью радиосенсибилизации внутривенно капельно трехкратно вводят цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, за 1 день до операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м2, затем выполняют оперативное вмешательство, включающее радикальную комбинированную операцию с резекцией грудной стенки, диафрагмы, пищевода, магистральных сосудов, перикарда и предсердий, после чего проводят интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр на зоны регионарного лимфогенного метастазирования с включением в поле облучения резецированных структур грудной клетки и средостения.

Обоснование способа: в настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей. Около 80% случаев рака легкого составляют немелкоклеточные морфологические формы. Большинство пациентов (60-70%) на момент установления диагноза имеют III стадию процесса, когда только одно хирургическое лечение носит условно-радикальный характер. При этом необходимо отметить, что резектабельность местнораспространенного опухолевого процесса не превышает 20-30%. В связи с этим одним из рациональных подходов в улучшении результатов комбинированного лечения НМРЛ III стадии можно рассматривать применение системного противоопухолевого воздействия на предоперационном этапе. Проведение химиотерапии обеспечивает: значительный циторедуктивный эффект в отношении первичной опухоли, метастазов в медиастинальных лимфатических узлах и отдаленных микрометастазов; повышение абластичности операции и резектабельности опухоли; снижение процента локальных рецидивов, отдаленных метастазов и увеличение безрецидивной и общей выживаемости. В последние годы в клиническую практику вошло несколько современных противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и хорошей противоопухолевой активностью при НМРЛ. Применение предоперационной химиотерапии с использованием таксанов в сочетании с препаратами платины оказалось весьма эффективным и малотоксичным - позволило увеличить число объективных эффектов (15-40%) и показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого лечения [7, 8].

На современном этапе развития хирургического лечения при выявлении местнораспространенных форм рака легкого достаточно широко стали выполняться комбинированные операции с резекцией пораженных структур грудной клетки и средостения (грудной стенки, диафрагмы, пищевода, крупных сосудов, перикарда и предсердий) [2, 3], что объясняется возросшим уровнем анестезиологического обеспечения. Однако, несмотря на определенные успехи, в ряде случаев прогрессирование опухолевого процесса после хирургического лечения обусловлено нерадикальным удалением опухоли, наличием микрометастазов в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах. Кроме того, определенная роль отводится возможной диссеминации раковых клеток во время операции.

В связи с этим для повышения локорегионарного контроля дополнительно используется лучевая терапия, в частности ИОЛТ. Метод ИОЛТ при НМРЛ имеет определенные преимущества: позволяет подвести большую однократную дозу облучения и, тем самым, обеспечить максимально эффективную эрадикацию возможных субклинических метастазов в зонах регионарного метастазирования; наиболее точно локализовать зону облучения и свести к минимуму повреждение нормальных тканей и критических органов за счет ретракции их за пределы поля облучения или экранирования. Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что оптимальной однократной дозой ИОЛТ при НМРЛ является 15 Гр. Однако такая доза при раке легкого с онкологических позиций считается недостаточной, с другой стороны повышение эффективности ИОЛТ не может быть связано с бесконтрольным наращиванием однократной дозы, так как это неизбежно ведет к увеличению числа послеоперационных осложнений. По данным разных авторов, применение при НМРЛ однократных доз ИОЛТ свыше 20 Гр приводило к повреждению критических структур, расположенных рядом с патологическим очагом, что объясняется превышением толерантности нормальных тканей [4, 5].

Перспективным подходом к повышению эффективности лучевой терапии является использование радиосенсибилизаторов с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению. В последние годы достаточно широко при лучевой терапии в качестве радиосенсибилизатора используются препараты платины. Цисплатин, являясь противоопухолевым препаратом на основе платины, обладает свойствами цитостатика и радиосенсибилизатора одновременно: кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, он ингибирует репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений и тем самым повышает чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии, причем для этого необходимы дозы препарата, значительно меньшие, чем терапевтические [9].

Таким образом, при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ IIIA-IIIB стадии, несмотря на выраженный циторедуктивный эффект предоперационной химиотерапии, выполнение комбинированных операций с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации, в ряде случаев (с учетом распространенности опухолевого процесса) возникает необходимость включения в поле облучения не только путей регионарного лимфооттока, но и прилежащих резецированных структур грудной клетки и средостения.

Пример 1

Больной К., 54 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение НИИ онкологии СО РАМН 09.02.09 г. с диагнозом: Центральный рак нижнедолевого бронха слева с переходом на главный бронх, перикард и легочные вены. Гистология - Плоскоклеточный рак. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса предоперационной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин), внутривенно капельно в качестве радиосенсибилизатора трехкратно введен цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, за 1 день до операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м 2, после чего 30.04.09 г. была выполнена комбинированная пневмонэктомия слева с резекцией перикарда и предсердия с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на зоны регионарного лимфогенного метастазирования, прилежащие резецированные участки перикарда и предсердия. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы не получено.

Пример 2

Больной С., 65 лет, поступил в отделение 16.02.09 г. с диагнозом: Периферический рак верхней доли правого легкого с переходом на грудную стенку. Гистология - Аденокарцинома. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса предоперационной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин), внутривенно капельно в качестве радиосенсибилизатора введен цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м2, после чего 21.04.09 г. была выполнена комбинированная верхняя лобэктомия справа с резекцией грудной клетки с ИОЛТ однократной дозой 15 Гр на зоны регионарного метастазирования и резецированный фрагмент грудной стенки. Послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 10 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев - данных за рецидив и метастазы не получено.

Данным способом пролечено 6 больных раком легкого. На этапах контрольного обследования больных после проведенного комбинированного лечения, включающего предоперационную химиотерапию, радикальную комбинированную операцию с ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации, рецидивов и метастазов выявлено не было.

Таким образом, предлагаемая схема лечения подобрана экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данной схемы лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить резектабельность процесса и улучшить показатели выживаемости больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого IIIA-IIIB стадии за счет снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Список литературы

1. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб.: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2007, 424 с.

2. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. - М., 2000, с.5-9.

3. Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И., Вурсол Д.А. Расширенные и комбинированные операции при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого // Российский онкологический журнал, 2007, № 2, с.9-13.

4. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований /Под ред. член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Чойнзонова и проф. Л.И.Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2006, 216 с.

5. Guxia Zhou, Tiwen Zeng, Lianyuan Wang, Lin Ma. Analysis of the Long-term Effect of Intraoperative Radiotherapy (IORT) for Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) // Chinese Journal of Clinical Oncology, Feb., 2007, 4, № 1, P.65-70.

6. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей //Российский онкологический журнал, 2000, № 1, с.48-55.

7. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer // J.Clin. Oncol., 2002, 20, P.1989-1995.

8. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Пчелин Ю.Ю. Прогресс в лекарственном лечении немелкоклеточного рака легкого // Российский онкологический журнал, 2007, № 1, с.51-54.

9. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Тузиков С.А., Миллер С.В., Смышляева Е.А. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с интраоперационной лучевой терапией и цисплатином // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Том 49. - № 6. - С.64-70.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIА-IIIВ стадии, включающий радикальную операцию с последующей интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, отличающийся тем, что проводят предоперационную химиотерапию по схеме паклитаксел 175 мг/м 2 внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели, а оперативное вмешательство включает комбинированные операции с резекцией грудной стенки, и/или диафрагмы, и/или пищевода, и/или магистральных сосудов, и/или перикарда, и/или предсердий, резецированные участки которых дополнительно включают в поле интраоперационного облучения.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2431450

patent-2431450.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61B17/00 Хирургические инструменты, устройства или способы, например турникеты

Патенты РФ в классе A61B17/00:
устройство для блокируемого остеосинтеза диафизарных переломов длинных костей -  патент 2529702 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
устройства и системы для генерации высокочастотных ударных волн и способы их использования -  патент 2529625 (27.09.2014)
способ остеосинтеза вывиха акромиального конца ключицы -  патент 2529416 (27.09.2014)
способ выполнения лапароскопической фундопликации в зависимости от конституционального типа пациента -  патент 2529415 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ хирургического лечения хронической ишемии нижних конечностей, обусловленной дистальным типом поражения сосудов -  патент 2529410 (27.09.2014)
способ лечения спаечной болезни -  патент 2529408 (27.09.2014)
способ анатомо-хирургического моделирования наружной ротационной контрактуры тазобедренного сустава в эксперименте -  патент 2529407 (27.09.2014)
имеющая покрытие нить с закрепляющими элементами для закрепления в биологических тканях -  патент 2529400 (27.09.2014)

Класс A61N5/10 рентгенотерапия; гамма-лучевая терапия; терапия облучением элементарными частицами

Патенты РФ в классе A61N5/10:
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
способ получения керамики из оксида иттербия -  патент 2527362 (27.08.2014)
аппарат для дистанционной нейтронной терапии -  патент 2526244 (20.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы -  патент 2524309 (27.07.2014)
способ лечения раковых опухолей -  патент 2524194 (27.07.2014)
терапевтическое устройство -  патент 2522384 (10.07.2014)
способ облучения патологий человеческого организма и устройство для его осуществления (варианты) -  патент 2519772 (20.06.2014)
способ трансуретральной резекции предстательной железы, предшествующий брахитерапии рака простаты -  патент 2519407 (10.06.2014)
способ и система для брахитерапии -  патент 2515527 (10.05.2014)

Класс A61K31/282  платину

Патенты РФ в классе A61K31/282:
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
способ повышения биодоступности цисплатина в саркому -45, индуцированную в эксперименте -  патент 2527154 (27.08.2014)
способ лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции -  патент 2526802 (27.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
способ и композиции для лечения рака -  патент 2508116 (27.02.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
способ лечения больных раком легкого -  патент 2500435 (10.12.2013)
способ лечения метастазов в печень колоректального рака -  патент 2497517 (10.11.2013)
способ лечения местно-распространенного рака влагалища -  патент 2493846 (27.09.2013)

Класс A61K31/24  содержащих амино- или нитрогруппу

Патенты РФ в классе A61K31/24:
концентрат эсмолола -  патент 2493824 (27.09.2013)
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии -  патент 2492163 (10.09.2013)
производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их -  патент 2486174 (27.06.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
инданильные соединения -  патент 2474572 (10.02.2013)
лекарственный препарат для лечения ран у животных -  патент 2431481 (20.10.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)
мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение -  патент 2429223 (20.09.2011)
фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта -  патент 2418576 (20.05.2011)
препарат для остановки кровотечения при срезке пантов -  патент 2398569 (10.09.2010)

Класс A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол

Патенты РФ в классе A61K31/166:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
кристаллические формы соединения 3-карбоксипропил-аминотетралина -  патент 2512390 (10.04.2014)
кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты -  патент 2507196 (20.02.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2489093 (10.08.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Наверх