ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные 1-аллилимидазола

Классы МПК:C07D233/54 с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07F3/06 соединения цинка 
C07F15/06 соединения кобальта 
A61K31/4164  1,3-диазолы
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "Ацизол Фарма" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-10-26
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-аллилимидазола с солями металлов, где R - аллил, Э - металл, например: Zn (II) или Со (II), An - хлор или ацетат, n - 2. Технический результат: получены новые производные 1-аллилимидазола, обладающие противогипоксическими действиями. 7 табл.

производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090

Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, в частности, 1-аллилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности, антигипоксической.

Поиск новых химических соединений, обладающих выраженной антигипоксической активностью при различных видах гипоксии, является актуальной проблемой современной фармакологии.

Известны металлокомплексы цинка с производными бис 1-винилимидазола и этилвинилимидазола, обладающие антигипоксическими свойствами при отравлениях монооксидом углерода (патенты № 2038079, № 2115653) и кобальта в качестве гемостимулятора (патент № 2157813).

Цель изобретения - новые металлокомплексные соединения производных 1-аллилимидазола, обладающих ценной биологической активностью, в частности, антигипоксическими свойствами при различных видах гипоксии.

Поставленная цель достигается путем синтеза новых металлокомплексов с производными 1-аллилимидазола и изучения их биологической активности в экспериментальных фармакологических исследованиях.

Ниже приведены примеры синтеза новых производных 1-аллилимидазола и результаты исследования их фармакологической активности.

Синтез комплексов на основе 1-аллилимидазолов

Пример 1. Бис(1-аллилимидазол) кобальтдихлорид (шифр CoAL)

Соединение получено при комнатной температуре добавлением стехиометрического количества хлорида кобальта к раствору аллилимидазола в этаноле. К раствору 5,41 г (50,0 ммоль) 1-аллилимидазола в 150 мл абсолютного этанола при перемешивании и комнатной температуре в течение 30 мин прибавляли 5,94 г (25,0 ммоль) CoCl2·H2O. Образующийся через 20 ч перемешивания интенсивно синий осадок отфильтровывали, промывали эфиром, сушили в вакууме до постоянного веса и получали 7,26 г (83,9%) бис(1-аллилимидазол) кобальтдихлорида с Т.пл. 122-123°С. Продукт растворим в воде, ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде (ДМСО), не растворим в эфире, спирте. Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) вследствие парамагнитности полученного комплекса снять не удалось. ИК спектр, производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090 , см-1: 554 сл, 591 сл, 627, 656 с, 750 с, 763, 778 с, 829 с, 857, 875 сл, 930 с, 952 с, 962 плечо, 988, 995 плечо, 1028 сл, 1093 о.с, 1108 с, 1116, 1220 сл, 1235 с, 1288 с, 1334 сл, 1343 сл, 1397, 1419, 1443, 1452, 1509 плечо, 1522 с, 1532 с, 1587 сл, 1612 сл, 1647 сл (С=СН2), 2940 сл, 2984 сл, 3017 сл, 3044 сл, 3112, 3131.

Найдено, %: С 41,94; Н 4,61; Сl 20,34. C12H16N 4Cl2Co. Вычислено, %: С 41,64; Н 4,66; N 16,19; Cl 20,49, Со 17,02

Структурная формула

производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090

Пример 2. Бис(1-аллилимидазол) цинкдиацетат (шифр ALL)

Соединение получено при комнатной температуре добавлением ацетата цинка к раствору аллилимидазола [Zn(OAc) 2:аллилимидазол=1:2,0-2,2] в смеси ацетона и эфира (3:1).

К раствору 3,20 г (29,6 ммоль) 1-аллилимидазола в 100 мл смеси абсолютный эфир: ацетон (3:1) при перемешивании и комнатной температуре постепенно прибавляли (в течение 0.5-1 ч) 2,54 г (13,8 ммоль) Zn(ОСОСН3)2. Образующийся через 48 ч перемешивания белый осадок отфильтровывали, промывали эфиром, сушили в вакууме до постоянного веса и получали 5,24 г (94,9%) бис(1-аллилимидазол)цинкдиацетата с Т.пл. 114-116°С. Продукт растворим в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, ДМСО, не растворим в эфире. Спектр ЯМР 1H, производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090 , м.д.: 8.13 с (1Н, Н2), 7.34 с (1Н, Н5 ), 6.90 с (1Н, Н4), 5.90 м (1Н, СН=), 5.31 д (1Н, =СНцис, Jцис=10.0 Гц), 5.23 д (1Н,=СН транс, Jтранс=17.0 Гц), 4.56 д (2Н, NCH 2, J=5.9 Гц), 2.06 с (3Н, МеСОО); спектр ЯМР 13 С, производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090 , м.д.: 179.02 (COO), 139.09 (С2), 131.49 (СН=), 128.77 (С4), 120.13 (С5), 119.37 (=CH 2), 50.32 (NCH2),23.12 (МеСОО). ИК спектр, производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090 , см-1: 490 сл, 499 сл, 555 сл, 586 сл, 621, 627 плечо, 657 с, 663 с, 673 с, 750, 758, 776, 877, 890, 926, 936, 953 с, 991, 1010 сл, 1069 сл, 1094 с, 1108 с, 1240, 1284, 1293, 1333 с, 1388 с, 1440, 1515, 1535, 1585 с, 1619 с, 1646 (С=СН2), 2928 сл, 2991 сл, 3013 сл, 3122.

Найдено, %: С 47,69; Н 5,59; Zn 15,60. C16H22 N4O4Zn. Вычислено, %: С 48,07; Н 5,55; N 14,02; Zn 16,36.

Структурная формула:

производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090

Изучение биологической активности производных аллилимидазола

Исследования проводились в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003).

Методика исследования

Опыты проведены на 210 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г. Использовали адекватные методы экспериментальной острой гипоксии [1]. У мышей вызывали острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) «подъемом» со скоростью 50 м/с на высоту 10000 м над уровнем моря в барокамере «Вита», острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК - помещением каждой мыши в стеклянный прозрачный сосуд емкостью 250 мл, острую гемическую гипоксию (ОГеГ) - введением под кожу спины натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) - введением под кожу спины натрия нитропруссида (20 мг/кг). Подопытным мышам за 1 час до острой гипоксии вводили внутрибрюшинно в дозах 5-200 мг/кг исследуемые соединения, а контрольным животным в тот же срок и тем же путем равный объем дистиллированной воды. Антигипоксическое действие веществ оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах. Потребление кислорода лабораторными животными определяли с помощью аппарата закрытого типа в модификации Миропольского (И.В. Саноцкий, 1970) в течение 10 минут после 10-минутной адаптации в рабочей камере. Результаты измерений рассчитывали в мл за 1 минуту на 100 г массы тела. Температуру тела измеряли электрическим термометром в прямой кишке (О.Н. Елизарова, 1974). Параметры острой токсичности определяли по методу Литчфильда-Уилкоксона (М.Л. Беленький, 1963). Цифровые данные опытов обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента [2].

Результаты исследования

Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.

В условиях ОГеГ продолжительность жизни мышей повышал среди исследованных производных аллилимидазола (табл.1) CoAL в четырех дозах (10, 25, 50 и 100 мг/кг). При этом продолжительность жизни мышей увеличивалась на 46, 35, 55 и 77% соответственно. Препарат под шифром ALL не проявлял эффективность.

На модели ОГсГК (табл.2) увеличивали время жизни мышей оба соединения. Степень выраженности антигипоксического действия и широта эффективных доз была больше у комплексного соединения ALL. Так, ALL в дозах 10, 25, 50 и 100 мг/кг увеличивал выживаемость на 25, 29, 90 и 95%, a CoAL в этих же дозах на 17, 17, 42 и 38% соответственно. Лекарственное средство сравнения гипоксен оказывало антигипоксическое действие, увеличивая продолжительность жизни мышей на 20, 33 и 27%.

Высокий противогипоксический эффект в условиях ОГБГ проявляли все соединения, которые в трех дозах увеличивали время жизни мышей на 269, 197, 169, 255, 289 и 186% (табл.3). Среди изученных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, увеличивая продолжительность жизни подопытных мышей в дозах 50, 100 и 150 мг/кг на 144, 151 и 166%.

В условиях ОГТГ продолжительность жизни мышей повышало соединение под шифром CoAL в четырех дозах (10, 25, 50 и 100 мг/кг) на 17, 45, 67 и 83% соответственно (табл.4). Соединение под шифром ALL не проявляло антигипоксический эффект. Среди лекарственных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, повышая время жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг соответственно на 40 и 94%.

Все исследованные соединения достоверно снижали потребление кислорода и температуру тела (табл.5, 6), что также свидетельствует об их антигипоксической активности.

Параметры острой токсичности приведены в таблице 7.

Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что вновь синтезированные металлокомплексы производных аллилимидазола являются малотоксичными и оказывают выраженное защитное действие на моделях острой гипоксии. Противогипоксический эффект этих соединений по широте действующих доз и степени выраженности значительно превосходит таковой у известного антигипоксанта гипоксен.

Общая формула 1 производных аллимидазола:

производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090

Э - металл, например Zn (II) или Со (II);

An -анион Сl- или СН3СООН -

Литература

1. Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.

2. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и достоверного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.

Таблица 1
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
0,51 510 2550 100150 200
1 ALL -- -100±4 91±8108±3 100±3 --
2CoALL -- 108±3146±8* 135±7* 155±4*177±4* - -
3 Гипоксен- -- -- -111±2* 119±2* 110±6
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.

Таблица 2
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
15 1025 50100 150200
1 ALL105±5 115±3 125±3*129±4* 190±7* 195±4*- -
2CoALL -- 117±5*117±5* 142±6* 138±8*- -
3Гипоксен -- -- 99±2120±7 133±2* 127±5*
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.

Таблица 3
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипобарической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
0,51 510 2550 100150 200
1 ALL -- 130±5*349±8* 389±7* 284±10*310±8* - -
2 CoALL- -123±6* 151±6* 168±8*271±9* 286±7* --
3Гипоксен -- -- 110±18244±9 251±7* 266±8*123±18
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.

Таблица 4
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гистотоксической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
0,51 510 2550 100150 200
1 ALL -- -108±8 92±1087±5 80±4 --
2CoALL -- 108±2117±2* 146±6* 160±4*183±7* - -
3 Гипоксен- -- -101±5 140±3*194±2* 115±8 -
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.

Таблица 5
Потребление кислорода мышами при внутрибрюшинном введении новых металлокомплексных соединений производных имидазола
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Потребление кислорода, %
ИсходноеЧерез 1 час Через 3 часа Через 6 часовЧерез 24 часа
1 ALL 50100 62±3*60±3* 79±4* 96±3
2CoALL 50100 63±4*60±3* 79±4* 95±3
Примечание.
Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходным значением.

Таблица 6
Ректальная температура мышей при внутрибрюшинном введении новых металлокомплексных соединений производных имидазола
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Ректальная температура, %
ИсходнаяЧерез 1 час Через 3 часа Через 6 часовЧерез 24 часа
1 ALL 50100 95±0,8*81±1* 95±0,7* 100±1
2CoALL 50100 92±2*91±1* 92±1* 100±1
Примечание.
Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходным значением.

Таблица 7
Острая токсичность новых металлокомплексных соединений производных имидазола при внутрибрюшинном введении мышам
№ п/п Шифр химического соединения Токсичность, мг/кг
ЛД16ЛД 50ЛД84
1 ALL125 160185
2 CoALL135 160187

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные 1-аллилимидазола общей формулы 1, обладающие противогипоксическими действиями

производные 1-аллилимидазола, патент № 2430090

где R - аллил,

Э - металл, например: Zn (II) или Со (II),

An - хлор или ацетат,

n - 2.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2430090

patent-2430090.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D233/54 с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D233/54:
замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2488583 (27.07.2013)
(1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства -  патент 2478622 (10.04.2013)
биологически доступная для перорального применения кофейная кислота, относящаяся к противоопухолевым лекарственным средствам -  патент 2456265 (20.07.2012)
бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с -  патент 2452729 (10.06.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений -  патент 2444516 (10.03.2012)
применение 2-имидазолов для лечения расстройств цнс -  патент 2440344 (20.01.2012)
новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекарственных средств -  патент 2434855 (27.11.2011)
n-(1-(1-бензил-4-фенил-1н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил)бензамидные производные и родственные соединения в качестве ингибиторов кинезинового белка веретена (ksp) для лечения рака -  патент 2427572 (27.08.2011)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)

Класс C07F3/06 соединения цинка 

Патенты РФ в классе C07F3/06:
кремнийцинкосодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующий и антибактериальной активностью -  патент 2520969 (27.06.2014)
бис[2-(n-тозиламино)бензилиден-4'-диметиламинофенилиминато]цинка(ii) и электролюминесцентное устройство на его основе -  патент 2518893 (10.06.2014)
цинковые димерные комплексы краунсодержащих стирилфенантролинов в качестве оптических сенсоров на катионы щелочноземельных и тяжелых металлов и способ их получения -  патент 2516656 (20.05.2014)
цинковый комплекс ассиметричной этилендиамин-n, n-дипропионовой кислоты дихлорид и способ его получения -  патент 2511271 (10.04.2014)
антитела и содержащие их фармацевтические композиции, подходящие для ингибирования активности металлопротеинов -  патент 2503682 (10.01.2014)
молекулярные комплексы бис(1-фенил-3-метил-4-формил-5-пиразолоната)цинка и кадмия с аминопроизводными азотистых гетероциклов, обладающие люминесцентной активностью -  патент 2485128 (20.06.2013)
бис{3-метил-1-фенил-4-[(хинолин-3-имино)-метил]1-н-пиразол-5-онато}цинка(ii) и электролюминесцентное устройство на его основе -  патент 2470025 (20.12.2012)
способ получения диалкилцинка и моногалогенида диалкилалюминия -  патент 2465277 (27.10.2012)
металлокомплексы тетра-4-[(4'-карбокси)фениламино]фталоцианина -  патент 2463324 (10.10.2012)
способ получения мезо-тетрааминотетрабензопорфирината цинка -  патент 2458928 (20.08.2012)

Класс C07F15/06 соединения кобальта 

Патенты РФ в классе C07F15/06:
способ получения тонкодисперсной жидкой формы фталоцианинового катализатора демеркаптанизации нефти и газоконденсата -  патент 2529492 (27.09.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
способ получения тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида -  патент 2473553 (27.01.2013)
катализатор и способ валентной изомеризации квадрициклана в норборнадиен -  патент 2470030 (20.12.2012)
способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта -  патент 2464021 (20.10.2012)
производное метил-аквокобириновой кислоты, композиция для алкилирования и способ детоксификации вредного соединения путем использования композиции -  патент 2441014 (27.01.2012)
функционализированные наночастицы, их приготовление и применение -  патент 2437890 (27.12.2011)
способ получения бис-семихинолятов кобальта (ii), марганца (ii) и никеля (ii) -  патент 2433988 (20.11.2011)
изделие с защитным изображением, способ его получения, применение в нём соединения и способ проверки подлинности -  патент 2430423 (27.09.2011)
1-ацетил-5,10-диокси-5,10-дигидро-2н-антра[2,3-d][1,2,3]триазол-7,8-дикарбоновая кислота -  патент 2421450 (20.06.2011)

Класс A61K31/4164  1,3-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4164:
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема - суспензии с метронидазолом -  патент 2527330 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия -  патент 2518741 (10.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола -  патент 2518740 (10.06.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)


Наверх