Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона

Классы МПК:A61K31/122  имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К1, антралин
A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ
A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):САНТЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛС (ШВЕЙЦ) АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-08-03
публикация патента:

Предложено применение идебенона для получения медикамента для трансмукозального введения для лечения митохондриальных, неврологических и нервно-мышечных заболеваний, причем медикамент вводят через слизистую оболочку носа, слизистую оболочку рта или слизистую оболочку толстой кишки. Показано, что состав для трансмукозального введения позволяет избежать значительного метаболизма первого прохождения идебенона. Это обеспечивает его введение в более низкой дозе, снижает риск побочных эффектов (диареи) и повышает комплаентность пациентов. 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.

Рисунки к патенту РФ 2429830

трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона, патент № 2429830 трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона, патент № 2429830

Настоящее изобретение относится к медикаменту для трансмукозального введения 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона (идебенона).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Идебенон представляет собой синтетический аналог коэнзима Q10 (CoQ10), жизненно важного антиоксиданта клеточных мембран, и является существенным компонентом цепи переноса электронов в митохондриях, в которых образуется аденозин трифосфат (АТФ). В настоящее время идебенон находит множество разнообразных применений в медицине. Аналогично коэнзиму Q10, идебенон в живых организмах подвергается циклам восстановления/окисления, при этом восстановленный идебенон является антиоксидантом и ловушкой для радикалов (A.Mordente, G.Е.Martorana, G.Minotti, В.Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998), 54-63). Известно, что идебенон защищает мембраны клеток и митохондрии от окислительного повреждения благодаря своей способности ингибировать перекисное окисление липидов (М.Suno, М.Shibota, A.Ngaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8 (1989), 307-311). Идебенон взаимодействует также с цепью переноса электронов, поддерживая образование АТФ в состояниях ишемии. Показано, что данное соединение стимулирует фактор роста нервов. Данное свойство может быть важным для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний (К.Yamada, A.Nitta, Т.Hasegawa, К.Fuji, М.Hiramatsu, Т.Kameyama, Y.Furukawa, К.Hayashi, Т.Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997), 117-122). Данное соединение также предлагали использовать для лечения атаксии Фридрейха и других митохондриальных и нейромышечных заболеваний (А.О.Hausse, Y.Aggoun, D.Bonnet, D.Sidi, A.Munnich, A.Rotig, P.Rustin, Heart 87 (2002), 346-349).

Будучи липофильным соединением, идебенон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте после стандартного перорального введения, которое является обычным способом введения указанного соединения. Лекарственные формы, в частности таблетки или капсулы, используют в клинических исследованиях и в качестве поставляемых на рынок продуктов. Авторы настоящего изобретения исследовали фармакологический профиль идебенона и установили, что это соединение после всасывания в кишечнике очень быстро метаболизируется во время первого прохождения через печень ("эффект первого прохождения"). Эксперименты показали, что во время первого прохождения через печень метаболизируется более 98% идебенона. В результате метаболизма идебенона в печени окисляется боковая цепь, восстанавливается ядро хинона, происходит конъюгация сульфатов и глюкуронидов с последующей экскрецией почками. Высокий эффект первого прохождения приводит к быстрому снижению концентрации фармакологически активного свободного идебенона в плазме. Вследствие значительного метаболизма при первом прохождении пероральное введение идебенона требует высоких доз соединения для обеспечения эффективного уровня в плазме в организме. Указанные высокие дозы могут быть причиной нежелательных побочных эффектов, в частности диареи.

Кроме того, необходимость проглатывания составов идебенона для перорального применения на практике затрудняет введение пациентам, имеющим проблемы с проглатыванием, например, пациентам, страдающим серьезными заболеваниями, в частности, миодистрофией Дюшенна или атаксией Фридрейха, пожилым или малолетним пациентам.

В JP-11116470 описана форма идебенона для чрескожного введения, предназначенная для лечения слабоумия, в частности старческого слабоумия типа Альцгеймера. Препарат для чрескожного введения предпочтительно вводят в форме припарки, пластыря или ленты. Однако данный способ чрескожного введения имеет жесткие ограничения относительно возможной дозы для системного применения, соблюдения больным режима и схемы лечения и точности дозирования.

Настоящее изобретение позволяет преодолеть указанные недостатки известных прототипов. Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение режима введения идебенона нуждающемуся в этом субъекту, который позволяет избежать сильного метаболизма при первом прохождении, наблюдаемого после стандартного перорального введения, и, следовательно, позволяет устранить нежелательные побочные эффекты, вызываемые высокими дозами указанного активного агента. Другой задачей изобретения является обеспечение введения идебенона пациентам, имеющим проблемы с проглатыванием.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Указанная задача решена путем использования идебенона в медикаменте, предназначенном для трансмукозального введения (т.е. введения через слизистую оболочку).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показана концентрация идебенона в плазме после введения через слизистую оболочку ротовой полости (4 мг/кг сублингвально (s.l.)) и перорального введения (40 мг/кг перорально (р.о.)) идебенона. Идебенон вводили одним и тем же самым собакам породы бигль (n=3).

На фигуре 2 показана общая концентрация конъюгированных (т.е. неактивных) метаболитов в плазме после введения через слизистую оболочку ротовой полости (4 мг/кг s.l.) и перорального введения (40 мг/кг р.о.) идебенона собакам.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению идебенона (международное непатентованное наименование (International, Nonproprietary Name, INN): идебенон; химическое название: 2-(10-гидроксидецил)-5,6-диметокси-3-метил-2,5-циклогександиен-1,4-дион; регистрационный номер CAS: 58186-27-9) для получения медикамента, предназначенного для трансмукозального введения человеку или животному, что может быть очень полезным для поддержания или восстановления здоровья. В настоящей заявке описаны также составы для трансмукозального введения, содержащие идебенон в качестве активного ингредиента вместе с добавками и наполнителями, которые обычно используют в составах для трансмукозального введения. Кроме того, описаны способы получения соответствующих составов для трансмукозального введения.

Идебенон имеет следующую формулу:

трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона, патент № 2429830

2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинон, идебенон

Идебенон, член семейства хинонов, продвигают на рынке в качестве синтетического аналога коэнзима Q10. Кроме того, он является предметом различных медицинских исследований, направленных на изучение его эффективности в лечении, например, нейромышечных заболеваний, в частности атаксии Фридрейха, или неврологических заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера. Идебенон используют также для топического применения при лечении морщин. Таким образом, идебенон можно считать токсикологически безопасным, т.е. его можно использовать в медикаментах в качестве фармацевтически активного агента. Токсикологическая безопасность идебенона была подтверждена клиническим исследованием с участием 536 пациентов, которым вводили до 360 мг идебенона три раза в день (t.i.d.). По сравнению с контрольной группой, которая получала плацебо, не наблюдали никаких побочных эффектов лечения за исключением нескольких случаев раздражения желудочно-кишечного тракта и незначительное увеличения частоты ортопедических осложнений (L.J.Thal, М.Grundman, J.Berg, К.Ermstrom, R.Margolin, E.Pfeiffer, M.F.Weiner, E.Zamrini, R.G.Thomas, Neurology 61 (2003), 1498-1502).

В настоящее время известно, что после стандартного введения пероральным путем и всасывания в кишечнике наблюдается быстрый метаболизм идебенона во время первого прохождения через печень. Основные метаболиты представляют собой конъюгаты идебенона, в частности глюкуронаты и сульфаты, а также производные, в которых боковая цепь исходного соединения окислена. Метаболиты идебенона не обладают существенной фармакологической активностью и быстро выводятся из организма. Вследствие такого значительного метаболизма при первом прохождении, для достижения фармакологически активной концентрации в плазме при пероральном введении идебенона необходимы высокие дозы. Такие высокие дозы вызывают нежелательные эффекты, в частности диарею и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые часто наблюдают при применении препарата в медицинской практике.

Оказалось, что высокую концентрацию свободного идебенона, не конъюгированного и не метаболизированого иным образом идебенона, в плазме можно обеспечить путем трансмукозального введения идебенона, при котором всасывание идебенона в организме может происходить посредством поглощения через слизистую оболочку. Таким образом, хотя трансмукозальное введение коэнзима Q10 описано в более ранней публикации (K.Fujii, Т.Kawabe, К.Hosoe, Т.Hidaka, ЕР 1388340 А1), нам удалось показать, что полярное соединение идебенона быстро всасывается через слизистые оболочки. Применение трансмукозальных составов позволяет избежать значительного метаболизма первого прохождения, наблюдаемого после стандартного перорального введения идебенона.

Обход сильного метаболизма идебенона при первом прохождении позволяет обеспечивать практически такие же высокие концентрации этого препарата в плазме при существенно более низкой вводимой дозе. Обычно считают, что более низкое содержание препарата связано с уменьшением риска нежелательных побочных эффектов, что является терапевтическим преимуществом и повышает комплаентность пациентов (т.е. приверженность данному виду лечения).

Помимо предотвращения эффекта первого прохождения медикамент согласно изобретению является эффективным и легким для обращения и, следовательно, обладает преимуществом с точки зрения практического введения, в особенности пациентам, страдающим проблемами с проглатыванием.

В настоящей заявке термин "составы для трансмукозального введения" или "трансмукозальные составы" означает составы, которые имеют форму, предназначенную для всасывания в организм через слизистые оболочки. Согласно изобретению, такие составы образуют основу медикамента, содержащего идебенон, для трансмукозального введения.

Кроме того, согласно настоящему изобретению, термин "слизистые оболочки" включает слизистые оболочки носа, толстой кишки и полости рта. Слизистая оболочка полости рта включает слизистую оболочку подъязычной области и слизистую оболочку щек. Идебенон предпочтительно вводят через слизистую оболочку полости рта или носа, более предпочтительно - через слизистую оболочку подъязычной области или слизистую оболочку щек.

Медикамент для трансмукозального введения идебенона можно изготовить, например, в форме быстрорастворимых таблеток, эмульсий, растворов, аэрозолей, гелей, мукоадгезивных таблеток или паст, пастилок, сублингвальных таблеток, капель, жевательных таблеток, суппозиториев или жевательной резинки.

Каждую из указанных лекарственных форм можно получить общеизвестными способами, с использованием добавок, которые обычно применяют для изготовления таких составов. Такие добавки, используемые для составов, описанных в настоящем изобретении, могут содержать адъюванты или вспомогательные вещества и т.п., включая растворители, буферы, ароматизаторы, подслащивающие вещества, наполнители, консерванты, гелеобразующие агенты, носители, разбавители, поверхностно-активные агенты и мукоадгезивные полимеры.

Предпочтительными растворителями, которые можно использовать в медикаменте согласно настоящему изобретению, являются спирты, в частности этанол, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды, вода и их смеси.

Предпочтительными консервантами являются низшие алкильные парагидроксибензоаты, в частности метил- и пропилпарагидроксибензоаты.

Примеры пригодных носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло.

Медикамент для трансмукозального введения идебенона согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения различных митохондриальных, нейромышечных или неврологических заболеваний. Примеры болезней, которые можно лечить, включают, в частности, но без ограничения, атаксию Фридрейха, миодистрофию Дюшенна, миодистрофию Беккера, болезнь Альцгеймера, врожденную нейропатию зрительного нерва (болезнь Лебера), синдром MELAS (митохондриальную миопатию, энцефалопатию, лактоацидоз с инсультоподобными эпизодами), болезнь Паркинсона и митохондриальные миопатии.

Применяемая эффективная дозировка идебенона может варьировать, в зависимости от, например, заболевания, которое лечат, и тяжести заболевания, которое лечат. По сравнению со стандартным пероральным путем введения размер дозы для трансмукозального введения можно существенно уменьшить без изменения активности идебенона. Можно показать, что содержание идебенона в плазме достигает необходимых концентраций при введении доз, уменьшенных в десять раз по сравнению с дозами в лекарственных формах для перорального введения.

Пригодные дозы идебенона, вводимого в трансмукозальных составах, лежат в пределах от 0,01 мг/кг/день до 60 мг/кг/день. Предпочтительно идебенон вводят в дозировке от 0,01 мг/кг/день до 20 мг/кг/день, более предпочтительно - в дозировке от 0,01 мг/кг/день до 10 мг/кг/день и еще более предпочтительно - в дозировке от 0,01 мг/кг/день до менее 5 мг/кг/день. Наиболее предпочтительная доза активного ингредиента идебенона составляет от 0,1 мг/кг/день до 4 мг/кг/день. Неожиданно исследования показали, что такие низкие дозы обеспечивают требуемый уровень идебенона в плазме, если его вводят через слизистую оболочку полости рта. Специалист в данной области может легко установить необходимую дозировку.

В предпочтительном варианте реализации идебенон можно вводить в сочетании со вторым терапевтическим агентом, при этом второй терапевтический агент предпочтительно выбран из глюкокортикостероидов, таких как 6а-метилпреднизолон-21 натрий-сукцинат (солумедрол®) или дефлазакорт (калкорт®), которые обычно используют при лечении пациентов с миодистрофией Дюшенна (МДД, DMD) для лечения воспаления и мышечной слабости. Аналогично, идебенон можно вводить в комбинации с любым медикаментом, применяемым для пациентов, страдающих миодистрофией Дюшенна, для лечения кардиомиопатии, связанной с миодистрофией Дюшенна, в частности, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокираторами и диуретиками.

В другом предпочтительном варианте реализации идебенон можно вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, при этом указанные терапевтические агенты предпочтительно представляют собой эритропоэтин, витамин Е, витамин С, митохинон (MitoQ; К.М.Taylor, R.Smith, WO 05019232 A1), ингибиторы цистеин протеазы, кальпаина или ингибиторы протеасомы. Предпочтительные ингибиторы кальпаина описаны в WO 2004/078908 А1, WO 2006/021409 А1 и WO 2006/021413 А1.

Идебенон и другие активные агенты можно использовать одновременно, раздельно или последовательно для лечения или предотвращения симптомов болезней. Активные агенты можно получать в единой лекарственной форме или в раздельных составах, каждый из которых содержит по меньшей мере один из активных агентов.

Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение, однако они не ограничивают его объем.

ПРИМЕР 1

Состав в форме микроэмульсии

Таблица 1
Ингредиент[мг/мл] Функция
Идебенон 20Активный ингредиент
Миглиол 812 N144 Растворитель
TPGS (Токоферол полиэтиленгликоль сукцинат) 96Поверхностно-активное вещество
Вода750 Растворитель

Приготовление: TPGS (токоферол полиэтиленгликоль-400-сукцинат) предварительно нагрели примерно до 60°С. Миглиол 812 N и идебенон смешали и обработали ультразвуком в течение примерно 10 минут до полного растворения (прозрачный оранжевый раствор). Расплавленный TPGS добавили в раствор миглиола/идебенона и перемешали. Смесь разбавили и гомогенизировали до получения однородной эмульсии.

ПРИМЕР 2

Таблетка для подъязычного введения

Таблица 2
Ингредиент[мг/таблетка] Функция
Идебенон 10Активный ингредиент
Лактоза моногидрат 60 Наполнитель
Повидон К304,5 Связующее
Кроскармеллоза 5Разрыхлитель
Микрокристаллическая целлюлоза30 Наполнитель
Ароматизатор 2,5 Вкусовой агент
Аспартам6 Подслащивающее вещество
Стеарат магния0,75 Агент, обеспечивающий скольжение (глидант)
Тальк1,25 Агент, обеспечивающий скольжение

Приготовление: идебенон, моногидрат лактозы, ароматизатор и аспартам смешали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями до получения гомогенной смеси. Повидон растворили в воде (раствор примерно 8-10%), добавили в сухую смесь и гранулировали. Влажные гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, просеяли и добавили в предварительно приготовленную смесь микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и талька. Готовую смесь спрессовали в таблетки.

ПРИМЕР 3

Состав в форме аэрозоля

Таблица 3
ИнгредиентКоличество Функция
Идебенон 10 гАктивный ингредиент
Метилпарагидроксибензоат 2 г Консервант
Пропилпарагидроксибензоат 0,2 гКонсервант
Аспартам 0,6 г Подслащивающее вещество
Ароматизатор0,6 гВкусовой агент
Этанол (96%) 500 мл Растворитель
Дистиллированная вода в достаточном количестве Растворитель

Приготовление: 10 г идебенона растворили в 500 мл этанола (96%) и смешали с 400 мл дистиллированной воды. В полученной смеси растворили метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и аспартам. Конечный объем довели до 1000 мл путем добавления дистиллированной воды. Раствор профильтровали и заполнили им подходящий распылитель.

ПРИМЕР 4

Подъязычная таблетка с идебеноном и преднизоном (17-гидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13-диметил-7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-3,11-дионом, CAS 53-03-2)

Таблица 4
Ингредиент[мг/таблетка] Функция
Идебенон 10Активный ингредиент
Презнизон 2,5 Активный ингредиент
Лактоза моногидрат 57,5Наполнитель
Повидон К30 4,5 Связующее
Кроскармеллоза5 Разрыхлитель
Микрокристаллическая целлюлоза30 Наполнитель
Ароматизатор 2,5 Вкусовой агент
Аспартам6 Подслащивающее вещество
Стеарат магния0,75 Агент, обеспечивающий скольжение
Тальк1,25 Агент, обеспечивающий скольжение

Приготовление: идебенон, преднизон, моногидрат лактозы, ароматизатор и аспартам смешали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями до получения гомогенной смеси. Повидон растворили в воде (раствор примерно 8-10%), добавили в сухую смесь и гранулировали. Влажные гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, просеяли и добавили в предварительно приготовленную смесь микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и талька. Готовую смесь спрессовали в таблетки круглой формы.

ПРИМЕР 5

Количественный анализ содержания идебенона в плазме

Количественное определение идебенона провели методом жидкостной хроматографии (ЖХ), связанной в режиме он-лайн с тандемной масс-спектрометрией (МС/МС). Калибровочные образцы приготовили в плазме человека, а образцы контроля качества - в плазме собаки.

Приготовление образцов

К 150 мкл плазмы собаки добавили 10 мкл раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), полученного путем растворения 1245 мг калиевой соли ЭДТК в 33 мл 1М NH4OAc, и 300 мкл метанола. После интенсивного встряхивания образцы центрифугировали в течение 45 минут с относительной центробежной силой (RCF) 1960 при 4°С. Аликвоту надосадочной жидкости объемом 50 мкл ввели в систему ЖХ-МС/МС. Процедура проведения анализа была идентичной для всех тестируемых, калибровочных и контрольных образцов. Образцы хранили примерно при 8°С не более 24 часов, если не использовали незамедлительно.

Условия хроматографии

Идебенон отделили и провели количественный анализ методом ВЭЖХ-МС/МС: для ВЭЖХ использовали колонку Synergiтрансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона, патент № 2429830 4 мкм MAX-RP (50×2 мм) (Phenomenex, Schlieren, Швейцария). Температура колонки: 50°С. Подвижная фаза А: вода + 40 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: МеОН/H2O 100/3 (по объему) + 30 мМ NH4OAc, градиентное элюирование (таблица 4). Поток: 250 мкл/мин и 400 мкл/мин.

После отделения провели количественный анализ идебенона путем тандемной масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением и (ESI-MS/MS) (API 4000, Perkin-Elmer-Europe BV, Rotkreuz, Швейцария), в положительном режиме.

Таблица 5
Программа градиента накачки и временные события отделения и количественного анализа идебенона
Время [мин]Мобильная фаза В [%]Поток [мкл/мин]Комментарии
0,01 50250 Начальный градиент, элюент ВЭЖХ в МС
3,00- 250-
3,01 -400 -
3,75 95 400Конечный градиент
4,50 95400 -
4,51 50 400-
5,90 5040 -
5,91 50 250-
29,99 50250 Отключение насоса
30,0095 20трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона, патент № 2429830

В интервале времени от 0,01 до 3,75 мин использовали линейный градиент.

Количественный анализ конъюгатов идебенона, в частности глюкуронатов и сульфатов, провели после кислотного гидролиза, как описано R.Artuch, С.Colome, М.A.Vilaseca, A.Aracil, М.Pineda, J.Neurosci. Meth. 115 (2002), 63-66.

ПРИМЕР 6

Данные фармакокинетики после подъязычного введения идебенона

Исследовали содержание идебенона в плазме крови собак (n=3) после введения микроэмульсии, приготовленной как описано в примере 1. Подъязычное введение 4 мг/кг сравнивали с пероральным введением 40 мг/кг, используя перекрестную схему эксперимента. Образцы крови отбирали в течение 8 часов после введения. Концентрацию идебенона в плазме определяли методом ВЭЖХ-МС/МС, как описано в примере 4, и рассчитали фармакокинетические параметры.

Фармакокинетический анализ включал определение максимальной концентрации в плазме (Cmax ), момента времени, в который наблюдали максимальную концентрацию в плазме (Tmax), и площади под кривой (AUC) относительно концентрации в плазме в пределах от 0 до 480 мин (AUC0-480мин ). Рассчитали относительную биодоступность идебенона после подъязычного введения по сравнению с пероральным введением для каждой собаки по нормированным значениям AUC (1 мг/кг). Кроме того, рассчитали отношения AUC метаболитов. Рассчитали также отношения Cmax , нормированные на дозу 1 мг/кг.

Полученные результаты показаны ниже в таблицах 6 и 7.

Таблица 6
Средние значения фармакокинетических параметров идебенона и объединенных конъюгированных (т. е. неактивных) метаболитов после перорального (40 мг/кг) и подъязычного (4 мг/кг) введения собакам. Числа в круглых скобках указывают минимальные и максимальные наблюдаемые значения.
ДозыПараметр Cmax [нг/мл] Tmax [мин] AUC0-480 [мин*нг/мл]
4 мг/кг оромукозально идебенон105,6 (76,9-133,4) 6,3 (3-8) 1265 (675-2261)
конъюгаты871 (272-1260) 50 (15-120) 55053
40 мг/кг перорально идебенон31,9(15,21-42,04) 22,7 (8-30) 1079,3 (655-1692)
конъюгаты6206 (1824-9663) 25 (15-30) 446013 (272990-737465)

Как показано в таблице 6, очевидно, что состав идебенона для введения через слизистую оболочку рта, приготовленный согласно примеру 1, обеспечивает более высокое содержание идебенона в плазме, чем традиционное пероральное введение.

После введения 4 мг/кг идебенона через слизистую оболочку рта выше, чем AUC после перорального введения AUC0-480мин =1265 мин*нг/мл, что выше AUC после перорального введения даже в том случае, когда идебенон вводили в большей в 10 раз дозе (40 мг/кг, AUC0-480мин=1079,3 мин*нг/мл).

Более того, максимальная концентрация в плазме после введения 4 мг/кг (105,6 нг/мл) через слизистую оболочку рта выше и превышает Cmax после перорального введения, равную 40 мг/кг (31,9 нг/мл).

Таблица 7
Отношения AUC и Cmax для идебенона и объединенных конъюгированных (т.е. неактивных) метаболитов при введении через слизистую полости рта (4 мг/кг) и пероральном введении (40 мг/кг) собакам. Отношения нормированы на дозу 1 мг/кг
Идебенон (нормировано для дозы) Отношение AUC11,1
Отношение C max36,8
Конъюгаты (нормировано для дозы) Отношение AUC1,4
Отношение C max1,4

В таблице 7 показано улучшение биодоступности идебенона при введении через слизистую оболочку полости рта по сравнению с пероральным введением после нормировки на дозу 1 мг/кг. Нормированная величина AUC0-480 , полученная при введении через слизистую оболочку рта, в 11,1 раз выше, чем нормированная величина AUC0-480, полученная при пероральном введении идебенона. Параллельно с увеличением нормированной величины AUC0-480 после введения через слизистую оболочку рта по отношению к пероральному введению, нормированная величина Cmax увеличивается в 36,8 раз.

С другой стороны, значения Cmax и AUC 0-480 для неактивных конъюгатов идебенона лишь незначительно увеличиваются после введения через слизистую оболочку рта по сравнению с пероральным введением (коэффициент 1,4).

Полученные результаты дополнительно иллюстрируют фигуры 1 и 2.

На фиг.1 показаны средние концентрации идебенона в плазме после введения 4 мг/кг через слизистую оболочку рта по сравнению с пероральным введением 40 мг/кг идебенона собакам в течение первых двух часов после введения. Состав для введения через слизистую рта обеспечивает гораздо большую величину C max при более раннем Tmax.

На фиг.2 показаны средние концентрации неактивных конъюгатов идебенона в плазме после введения 4 мг/кг через слизистую оболочку рта по сравнению с пероральным введением 40 мг/кг идебенона собакам в течение 8 часов после введения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение идебенона для получения медикамента для трансмукозального введения для лечения митохондриальных, неврологических и нервно-мышечных заболеваний, причем медикамент вводят через слизистую оболочку носа, толстой кишки или полости рта, например, сублингвально или буккально.

2. Применение по п.1 для лечения атаксии Фридрейха, врожденной нейропатии зрительного нерва Лебера, митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (синдрома MELAS) и митохондриальных миопатии.

3. Применение по п.1 для лечения миодистрофии Дюшенна и миодистрофии Беккера.

4. Применение по п.1 для лечения болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона.

5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что идебенон вводят в дозировке от 0,01 до 60 мг/кг/ день.

6. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что идебенон вводят в дозировке от 0,01 до 20 мг/кг/ день.

7. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что медикамент имеет форму суппозитория, капель, жевательной резинки, быстрорастворимой таблетки или аэрозоля.

8. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что медикамент содержит второй терапевтический агент.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2429830

patent-2429830.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/122  имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К1, антралин

Патенты РФ в классе A61K31/122:
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
композиции и способы ухода за кожей -  патент 2517594 (27.05.2014)
способ реабилитации больных глаукомой в послеоперационном периоде -  патент 2510254 (27.03.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы -  патент 2505290 (27.01.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и способ его получения -  патент 2500396 (10.12.2013)
комбинированное средство для лечения гриппа и орви -  патент 2498797 (20.11.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме -  патент 2484669 (20.06.2013)
стабильная композиция (варианты), лекарственное средство (варианты) и способы лечения и профилактики кожных инфекций и инфекций кожных структур, вызванных бактериями, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций половых путей, вызванных бактериями, и инфекций носоглотки, вызванных бактериями, у человека или животного -  патент 2478367 (10.04.2013)

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

Патенты РФ в классе A61K9/00:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)

Класс A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ

Патенты РФ в классе A61P3/00:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)

Класс A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона

Патенты РФ в классе A61P25/16:
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт -  патент 2518483 (10.06.2014)
модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона -  патент 2508107 (27.02.2014)
производные имидазопиридина или имидазопиримидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10а -  патент 2502737 (27.12.2013)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)
способы лечения нарушений с применением селективного антагониста nr2b-подтипа nmda рецепторов -  патент 2499598 (27.11.2013)
карбоксил- или гидроксилзамещенные производные бензимидазола -  патент 2493153 (20.09.2013)
соединения для лечения амилоидозов -  патент 2491953 (10.09.2013)
композиции для лечения болезни паркинсона -  патент 2484823 (20.06.2013)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Наверх