ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие

Классы МПК:C07C211/40 содержащего только неконденсированные кольца
C07C219/24 сложноэфирные или аминогруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-12-28
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 -циклокетола, обладающему противовоспалительным действием. Предлагаемое согласно изобретению соединение соответствует формуле (I):

диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410

Соединение получают реакцией ариламинирования диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилата с фенилэтиламином в присутствии уксусной кислоты в этаноле. Соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество с Тпл.= 130°С, растворимое в ДМСО, ДМФА и нерастворимое в воде. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составила более 10000 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, производным диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 -циклокетола, а именно к новому биологически активному диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилату (1) формулы

диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410

обладающему противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противовоспалительного препарата.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение дитретбутил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат общей формулы 2, которое не обладает противовоспалительным действием [Гейн В.Л., Носова Н.В., Прусакова А.С. [и др.] Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами // Журн. Общей химии. - 2008. - Т.78. - вып.12. - С.2011-2016].

диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 -циклокетолов соединений, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается получением диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата (1), который синтезируют реакцией ариламинирования диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата с фенилэтиламином в присутствии уксусной кислоты в этаноле.

диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410

Методика получения диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3 дикарбоксилата

Раствор 0,005 моль диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата и 0,005 моль фенилэтиламина в 10 мл этанола кипятят 3 часа в присутствии 0,4 мл уксусной кислоты (2% по объему), затем реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход дикарбоксилата 1 составляет 2,6 г (58%).

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Тпл. 130°С. Вычислено, % С 68,86; Н 6,89; N 3,09; О 21,17. C26 H31NO6, Найдено, % С 70,9; Н 6,2; N 3,1; O 20,3.

В спектре ЯМР 1Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГДМС) дикарбоксилата 1 имеются: 1.10 (с, 3Н, СН3 ), 2.36 (д, 1Н, C2H, J 10 Гц), 2.45 (д, 1Н, C 5HAHB, J 17 Гц), 2.56 (д, 1Н, C5HAHB, J 17 Гц), 2.84 (т, 2Н, PhCH2), 3.10, 3.42 (2 с, 6Н, 2СН 3О), 3.28 (м, 2Н, CH2NH), 3.85 (с, 3Н, 4-СН3ОС6Н4), 4.01 (д, 1Н, C1H, J 10 Гц), 4.20 (с, 1Н, ОН), 6.71, 6.95 (2д, 4Н, 4-СН3ОС6Н4 ), 7.15 (м, 10Н, 2С6Н5), 8.90 (т, 1Н, NH).

В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1648 см-1 (С=С), 1708 см-1 (СОО), 3285 см-1 (NH), 3536 см-1 (ОН).

Соединение 1 исследовали на наличие противовоспалительной активности. Исследование проводилось на беспородных белых крысах обоего пола массой 220-280 грамм, на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за 1 час до моделирования каррагенинового воспаления. О противовоспалительной активности соединения судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи растворителя.

В качестве эталонов сравнения использовали индометацин в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диклофенак-натрий в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно.

Таблица
Противовоспалительная активность диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата
Исследуемое вещество Доза мг/кг Количество крыс % торможения каррагенинового отека
1 час3 часа 5 часов
диметил 4- 506 67,2±4,7358,9±8,98 48,3±6,13
фенилэтиламино-2-(4- диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 Р<0,01 Р<0,01 Р>0,05
метоксифенил)-6-диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
гидрокси-6-метил-3- диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
циклогексен-1,3- диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
дикарбоксилат диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
дитретбутил 4-50 60±1,20 40,5±3,59 43,0±6,60
фенилэтиламино-2-(4- диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05
метоксифенил)-6-диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
гидрокси-6-метил-3- диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
циклогексен-1,3- диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
дикарбоксилат диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410
Индометацин 50 611,2±2,60 30,2±2,0 52,1±2,60
диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 Р>0,05 Р<0,001 Р<0,001
Диклофенак-натрий 106 22,0±7,4056,0±7,30 63,0±5,00
диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410 Р>0,05 Р<0,001 Р<0,001
Р - в сравнении с контролем

Проведенные исследования показали, что исследуемое вещество на первом и третьем часе опыта тормозит развитие воспаления и превосходит вещества-эталоны - индометацин и диклофенак-натрий.

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - № 4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД 50) заявляемого соединения составила более 10000 мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1 - диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат проявляет противовоспалительное действие.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие:

диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат,   проявляющий противовоспалительное действие, патент № 2428410


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2428410

patent-2428410.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C211/40 содержащего только неконденсированные кольца

Класс C07C219/24 сложноэфирные или аминогруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх