Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения, содержащая нейролептик

Классы МПК:A61K31/551  содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп
A61K31/4515  содержащие бутирофеноновую группу в положении 1, например галоперидол
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
A61K47/26 углеводы
A61K9/70 на основе ткани или волокон
A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ХЕКСАЛЬ АГ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-07-20
публикация патента:

В изобретении описана композиция в виде однослойной и не имеющей полостей пленки, которая не содержит поверхностно-активные вещества, газообразующие добавки и маскирующие вкус вещества и содержит по крайней мере два пленкообразователя, один или несколько гелеобразователей и в качестве действующего вещества из группы нейролептиков - оланзапин. Пленкообразователи выбирают из следующей группы: сахара, сахароспирты и их производные, низкомолекулярные органические кислоты, полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольдиолеат, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, глицерин, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат, парафиновое масло и касторовое масло, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, фталат целлюлозы и их смеси. По крайней мере, один пленкообразователь является водонерастворимым. Композиция по изобретению применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства центральной нервной системы. Композиция в виде пленки по изобретению характеризуется высокой механической прочностью и способностью быстро, в течение нескольких секунд, высвобождать действующее вещество. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к невыплевываемой, быстро распадающейся однослойной пленке для орального применения, содержащей нейролептик, а также относится к ее изготовлению и ее применению. В качестве нейролептика в предпочтительном варианте используется оланзапин.

Фармацевтические формы применения (лекарственные формы), такие, например, как плавящиеся таблетки, которые приклеиваются во рту и быстро распадаются в нем, обладают целым рядом преимуществ во многих отношениях. Подобные лекарственные формы облегчают пероральное введение лекарственных веществ в организм пациентов, которые страдают психическими заболеваниями, например, шизофренией, и терапевтическое лечение которых пероральными лекарственными формами иных типов (например, таблетками с пленочным покрытием) сопряжено со значительными проблемами. Такую лекарственную форму благодаря ее способности прилипать к слизистой оболочке рта (мукоадгезивности) и быстрому распаду пациенту невозможно, например, удерживать, не проглатывая, в полости рта и затем выплюнуть. Однако существенный недостаток плавящихся таблеток состоит в высокой стоимости их изготовления, требующего использования сложного и связанного с высокими затратами процесса лиофилизации (см., например, DE 2744493, ЕР 0793495 и WO 01/39836). Помимо этого некоторые действующие вещества, такие, например, как оланзапин, обладают в таблетках с пленочным покрытием лишь сравнительно низкой химической стойкостью.

В качестве оральных лекарственных форм, которые обладают мукоадгезивностью и быстро распадаются во рту, можно также использовать плоские пленки. Такие пленки имеют малую толщину и тем самым большую площадь поверхности, что способствует их быстрому распаду.

Так, в частности, в ЕР 936905 описаны мукоадгезивные пленки, используемые для введения в их составе снотворных средств, антиэпилептических средств или психонейротропных средств и содержащих поверхностно-активное вещество (ПАВ). Однако недостаток, связанный с применением ПАВ, состоит в возможном наличии у них раздражающего кожу, соответственно, слизистую оболочку действия. Помимо этого многие традиционные ПАВ обладают очень горьким вкусом. Еще один недостаток, присущий ПАВ, состоит также в возможном их нежелательном взаимодействии с действующим веществом при его всасывании в желудочно-кишечном тракте.

В WO 03/101420 описаны пленки с пониженной склонностью к прилипанию к слизистой оболочке рта, а в WO 03/070227 описаны мукоадгезивные пленки, при этом описанные в каждой из этих публикаций пленки содержат, например, психофармацевтические средства, а также содержат способное образовывать диоксид углерода вещество в качестве газообразующей добавки. Недостаток, связанный с применением подобной газообразующей добавки, состоит в наличии у нее кислого вкуса, а также в образовании пены во рту. Помимо этого такая композиция обладает исключительно высокой чувствительностью к контакту с влагой. Еще один недостаток заключается в возможном химическом взаимодействии газообразующих компонентов композиции с используемыми в ее составе вспомогательными веществами.

В WO 02/02085 описаны пленки с пониженной склонностью к прилипанию к слизистой оболочке рта и с полостями, уменьшающими прилипание пленки к слизистой оболочке рта.

В WO 01/70194 и US 20040247649 описаны мукоадгезивные пленки с водорастворимыми полимерами, маскирующим вкус веществом и действующими веществами, например психофармацевтическими средствами.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить невыплевываемую пленку с нейролептиком, прежде всего, оланзапином. Такая пленка должна быть пригодна для перорального введения нейролептика. Подобная пленка должна приклеиваться во рту после контакта с жидкостью или слюной и быстро распадаться во рту, например растворяться слюной или разлагаться под ее воздействием. Помимо этого такая содержащая действующее вещество пленка должна обладать и химической, и физической стойкостью. Кроме того, подобная пленка не должна содержать вышеуказанные ПАВ, газообразующие добавки или маскирующие вкус вещества. Такая пленка должна быть также рентабельна и экономична в изготовлении.

Для решения указанной задачи в изобретении предлагается пленокообразная композиция, содержащая один или несколько пленкообразователей, один или несколько гелеобразователей и одно или несколько действующих веществ из группы нейролептиков. Такая пленкообразная композиция в предпочтительном варианте является однослойной, а также в основном не имеет полостей и в основном не содержит ПАВ, газообразующие добавки и маскирующие вкус вещества. В предпочтительном варианте пленкообразная композиция представляет собой пленку, прежде всего, твердую пленку. Подобная пленка в предпочтительном варианте является однослойной и содержит один или несколько пленкообразователей, один или несколько гелеобразователей и одно или несколько действующих веществ. В предпочтительном варианте такая пленка в основном не имеет полостей и в основном не содержит ПАВ, газообразующие добавки и маскирующие вкус вещества. Подобная пленка в предпочтительном варианте быстро распадается в слюне.

При создании изобретения было установлено, что предлагаемая в нем композиция обладает предпочтительной комбинацией свойств, к которым относятся высокая механическая стойкость пленки и способность быстро высвобождать действующее вещество.

Так, в частности, в одном из вариантов осуществления изобретения в нем предлагается однослойная пленкообразная композиция, содержащая один или несколько пленкообразователей, один или несколько гелеобразователей и одно или несколько действующих веществ. В предпочтительном варианте такая пленкообразная композиция в основном не имеет полостей и в основном не содержит ПАВ, газообразующие добавки и маскирующие вкус вещества.

Под выражением невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 однослойная пленкообразная композицияневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 при этом в предпочтительном варианте подразумевается твердая композиция (форма приготовления) в виде однослойной пленки. Термин невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 однослойнаяневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 означает при этом, что пленка образована одним единственным слоем, предпочтительно гомогенным слоем. Подобная пленка может быть гибкой или не гибкой (жесткой), а в предпочтительном варианте является гибкой.

В предпочтительном варианте однослойная пленкообразная композиция в основном не имеет полостей. Под полостью при этом подразумевается часть, заполненная текучей средой (газом и/или жидкостью). Подобная полость обычно имеет диаметр менее 100 мкм. В предпочтительном варианте пленкообразная композиция в основном не имеет газовых включений и/или полостей, содержащих текучую среду (газ и/или жидкость).

В предпочтительном варианте однослойная пленкообразная композиция в основном не содержит ПАВ. Выражение невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 в основном не содержит ПАВневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 означает при этом, что содержание поверхностно-активного вещества в пленкообразной композиции составляет в пересчете на всю ее массу в сухом состоянии менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,01 мас.%. Никакие ПАВ, прежде всего, не добавляют при приготовлении пленкообразной композиции в качестве ее компонента. Под ПАВ согласно настоящему изобретению подразумевается любое обычное поверхностно-активное вещество или смачиватель.

В предпочтительном варианте однослойная пленкообразная композиция в основном не содержит газообразующие добавки. Выражение невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 в основном не содержит газообразующие добавкиневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 означает при этом, что содержание газообразующей добавки в пленкообразной композиции составляет в пересчете на всю ее массу в сухом состоянии менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,01 мас.%. Никакую газообразующую добавку, прежде всего, не добавляют при приготовлении пленкообразной композиции в качестве ее компонента. Под газообразующей добавкой согласно настоящему изобретению подразумевается соединение, которое при добавлении воды, при хранении, при повышенной температуре или под воздействием иных аналогичных факторов выделяет газообразное соединение. В качестве газообразующей добавки преимущественно используют соединение, которое во рту, например под воздействием слюны, выделяет газообразное соединение, как, например, образующее диоксид углерода вещество. Предлагаемая в изобретении пленкообразная композиция, таким образом, не содержит никакую или практически не содержит газообразующую добавку, такую, например, как образующее диоксид углерода вещество.

В предпочтительном варианте однослойная пленкообразная композиция в основном не содержит маскирующие вкус вещества. Выражение невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 в основном не содержит маскирующие вкус веществаневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 означает при этом, что содержание маскирующего вкус вещества в пленкообразной композиции составляет в пересчете на всю ее массу в сухом состоянии менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,01 мас.%. Никакое маскирующее вкус вещество, прежде всего, не добавляют при приготовлении пленкообразной композиции в качестве ее компонента. Под маскирующим вкус веществом согласно настоящему изобретению подразумевается вещество, которое взаимодействует с обладающим неприятным вкусом веществом, "маскируя" таким путем его неприятный вкус.

Под маскирующим вкус веществом, прежде всего, подразумевается вещество, функция которого состоит в том, чтобы перекрывать неприятный вкус, например действующего вещества. Предлагаемая в изобретении пленка, соответственно, пленкообразная композиция, прежде всего, не содержит смеси действующего вещества с ионообменными смолами, соединения включения, образованные действующим веществом с циклодекстрином, или покрытия действующего вещества, например из эудрагита. В предпочтительном варианте действующее вещество содержится в предлагаемой в изобретении композиции в свободном виде, а не, например, в капсулированном или изолированном иным образом виде.

В следующем варианте осуществления изобретения в нем предлагаются пленкообразные, однослойные и предпочтительно не имеющие полостей композиции, не содержащие ПАВ, газообразующие добавки и маскирующие вкус вещества и состоящие из одного или нескольких пленкообразователей, одного или нескольких гелеобразователей и одного или нескольких действующих веществ из группы нейролептиков.

В качестве нейролептика в предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно использовать оланзапин.

Предлагаемая в изобретении композиции не содержит маскирующие вкус вещества, однако при необходимости в ее состав можно включать подслащивающие вещества или вкусовые вещества.

В предлагаемой в изобретении композиции содержание действующего вещества в пленке может составлять от 0,1 до 60 мас.%, прежде всего, до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 25 мас.%, в каждом случае в пересчете на массу сухой композиции.

В предлагаемой в изобретении композиции можно использовать один или несколько пленкообразователей из группы, включающей:

- сахара, сахароспирты и их производные, прежде всего, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, глюкозу, фруктозу, лактозу и галактозу,

- низкомолекулярные органические кислоты, прежде всего, лимонную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту и адипиновую кислоту,

- полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольдиолеат, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, глицерин, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат, парафиновое масло и касторовое масло,

- этилцеллюлозу,

- ацетат целлюлозы,

- фталат целлюлозы, и

- смеси этих пленкообразователей.

В предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно использовать один или несколько пленкообразователей из группы, включающей сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольдиолеат, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат, парафиновое масло, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и фталат целлюлозы.

По меньшей мере один пленкообразователь предпочтительно должен быть водонерастворимым. К особенно предпочтительным водонерастворимым пленкообразователям относятся водонерастворимая этилцеллюлоза, водонерастворимый ацетат целлюлозы и водонерастворимый фталат целлюлозы, а также парафиновое масло.

Согласно изобретению соединение в предпочтительном варианте считается водонерастворимым в том случае, когда, прежде всего, в соответствии с фармакопеей Германии (9-е изд. от 1.7.1987) 1 часть такого соединения (т.е. в данном случае 1 часть пленкообразователя, соответственно, гелеобразователя) растворима в 30-100 частях воды, предпочтительно в 100-1000 частях воды, более предпочтительно в 1000-10000 частях воды, особенно предпочтительно в более чем 10000 частях воды. Водорастворимым же соединение считается в том случае, когда, прежде всего, в соответствии с фармакопеей Германии (9-е изд. от 1.7.1987) 1 часть такого соединения (т.е. в данном случае 1 часть пленкообразователя, соответственно, гелеобразователя) растворима в 10-30 частях воды, более предпочтительно в 1-10 частях воды, особенно предпочтительно в менее чем 1 части воды.

В предлагаемой в изобретении композиции содержание пленкообразователя в пленке может составлять от 5 до 70 мас.%, предпочтительно от 5 до 30 мас.%, в каждом случае в пересчете на массу сухой композиции.

Под пленкообразователем согласно настоящему изобретению, прежде всего, подразумевается соединение, которое придает пленочной композиции определенную гибкость с точки зрения ее механических свойств, таких, например, как сила упругости, модуль упругости при изгибе, модуль упругости при растяжении и иные аналогичные свойства.

В предлагаемой в изобретении композиции можно использовать по меньшей мере один гелеобразователь из группы, включающей:

- полимерные углеводы, прежде всего, целлюлозу и ее производные, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ),

гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), крахмалы и их производные, агар, альгиновую кислоту, арабиногалактан, галактоманнан, каррагенан, декстран, трагакант и растительные камеди,

- синтетические полимеры, растворимые или набухающие в воде, прежде всего, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту и полиакриламид,

- полипептиды, прежде всего, желатин, альбумин и коллаген, и

- смеси этих гелеобразователей.

В предлагаемой в изобретении композиции содержание гелеобразователя в пленке может составлять от 10 до 70 мас.%, предпочтительно от 20 до 50 мас.%, в каждом случае в пересчете на массу сухой композиции.

Под гелеобразователем согласно настоящему изобретению, прежде всего, подразумевается полимерное соединение с молекулярной массой менее 60000 дальтон, предпочтительно от 10000 до 40000 дальтон. Полимерные соединения с такой молекулярной массой эффективно способствуют быстрому распаду композиции.

В предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно использовать комбинацию из по меньшей мере двух гелеобразователей, один из которых в еще одном варианте является водонерастворимым.

В одном из предпочтительных вариантов в предлагаемой в изобретении композиции используют комбинацию из по меньшей мере одного производного целлюлозы и одного синтетического полимера, в более предпочтительном варианте используют комбинацию из по меньшей мере одного водонерастворимого производного целлюлозы, необязательно одного или нескольких других производных целлюлозы и одного водорастворимого синтетического полимера, а в наиболее предпочтительном варианте используют комбинацию из водонерастворимой этилцеллюлозы, и/или гидроксипропилцеллюлозы, и/или гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона. Так, в частности, в особенно предпочтительном варианте в предлагаемой в изобретении композиции используют комбинацию из по меньшей мере двух производных целлюлозы, по меньшей мере одно из которых является водонерастворимым, прежде всего, комбинацию из гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилметилцеллюлозы и водонерастворимой этилцеллюлозы.

Предлагаемая в изобретении композиция может содержать по меньшей мере одно подслащивающее вещество, вкусовое вещество, консервант, краситель и/или наполнитель в количестве предпочтительно от 0,1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 1 до 15 мас.%, в каждом случае в пересчете на массу сухой композиции.

Предлагаемая в изобретении композиция в виде пленки может иметь, например, толщину от 1 до 500 мкм, предпочтительно от 1 до 300 мкм.

Предлагаемая в изобретении композиция может представлять собой пленку круглой, округлой, овальной, эллиптической, треугольной, четырехугольной или многоугольной в плане формы.

Помимо этого предлагаемая в изобретении пленка, соответственно предлагаемая в изобретении композиция, может иметь ровную поверхность или поверхность с выступами и/или углублениями. В предпочтительном варианте поверхность пленки может иметь рисунок из регулярно повторяющихся выступов и углублений, например может иметь волнистый рельеф или решетчатый рельеф.

Кроме того, предлагаемая в изобретении пленка, соответственно предлагаемая в изобретении композиция, может располагаться на пленочной подложке.

В одном из вариантов предлагаемая в изобретении пленка, соответственно предлагаемая в изобретении композиция, может располагаться на пленочной подложке, представляющей собой синтетическую бумагу на основе полиэтилена, полипропиленовую пленку или полиэтилентерефталатную пленку. Предпочтительно располагать предлагаемую в изобретении пленку, соответственно предлагаемую в изобретении композицию, на пленочной подложке, представляющей собой синтетическую бумагу на основе полиэтилена, полипропиленовую пленку или полиэтилентерефталатную пленку.

Предлагаемая в изобретении пленка, соответственно предлагаемая в изобретении композиция, может быть предназначена для орального применения.

Еще одним объектом изобретения является пакет-саше (упаковка невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 сашеневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 ) с одной или несколькими предлагаемыми в изобретении пленками, соответственно композициями.

Объектом изобретения является также многодозовая емкость с одной или несколькими предлагаемыми в изобретении пленками, соответственно композициями, т.е. емкость с одной или несколькими предлагаемыми в изобретении пленками, соответственно композициями, в дозах на несколько приемов.

При создании изобретения, таким образом, неожиданно было установлено, что предлагаемая в нем однослойная пленка, соответственно однослойная композиция с одним или несколькими пленкообразователями, одним или несколькими гелеобразователями и одним или несколькими нейролептиками, такими, например, как оланзапин, обладает гораздо более высокой химической стойкостью по сравнению, например, с содержащими оланзапин таблетками с пленочным покрытием (филм-таблетками). Предлагаемая в изобретении пленка прилипает в полости рта и распадается в течение нескольких секунд. При этом пленка, например, растворяется слюной или разлагается под ее воздействием, например водорастворимая пленка растворяется слюной. Тем самым предлагаемую в изобретении пленку невозможно более выплюнуть. После распада предлагаемой в изобретении пленки во рту содержащееся в ней действующее вещество преимущественно проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте. Действующее вещество может также частично всасываться через слизистую оболочку, однако этот эффект из-за слишком малого, соответственно пренебрежимо малого, количества всасываемого таким путем действующего вещества можно не учитывать. Предлагаемая в изобретении пленка в основном не имеет полостей и в основном не содержит ПАВ, газообразующие добавки или маскирующие вкус вещества, в чем состоит ее преимущество. Предлагаемая в изобретении пленка гораздо рентабельнее и экономичнее в изготовлении по сравнению с так называемыми плавящимися таблетками, для изготовления которых требуется сложный и связанный с высокими затратами процесс лиофилизации.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит по меньшей мере два пленкообразователя. В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит по меньшей мере два гелеобразователя. Особенно предпочтительна при этом комбинация из по меньшей мере двух гелеобразователей, один из которых в предпочтительном варианте является водонерастворимым.

В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит одно или несколько производных целлюлозы и один синтетический полимер, прежде всего, одно водонерастворимое производное целлюлозы и один водорастворимый синтетический полимер. Помимо указанных в состав предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно включать еще один или несколько других пленкообразователей, выбранных из группы, включающей сорбит, полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольдиолеат, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат, ксилит и парафиновое масло. Кроме того, в состав предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно далее включать помимо указанных еще один или несколько других гелеобразователей, прежде всего, одно или несколько других производных целлюлозы, более предпочтительно одно или несколько других производных целлюлозы с молекулярной массой менее 60000 дальтон, особенно предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу и/или гидроксипропилметилцеллюлозу.

Преимущество, связанное с применением подобной комбинации из по меньшей мере одного водонерастворимого соединения и по меньшей мере одного водорастворимого соединения, состоит в том, что полученная на их основе пленкообразная композиция способна быстро высвобождать содержащееся в ней действующее вещество и одновременно с этим обладает достаточно высокой стойкостью.

В другом предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит несколько производных целлюлозы, одно из которых является водонерастворимым, прежде всего, гидроксипропилцеллюлозу и/или гидроксипропилметилцеллюлозу и водонерастворимую этилцеллюлозу, и одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей сорбит, полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольдиолеат, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат, ксилит и парафиновое масло.

Пленкообразователь и гелеобразователь могут присутствовать в предлагаемой в изобретении композиции в соотношении между ними от 0,7:10 до 70:10, предпочтительно от 3:10 до 50:10, прежде всего, от 4:10 до 30:10, например, от 5:10 до 15:10. В особенно предпочтительном варианте пленкообразователь и гелеобразователь используют в соотношении между ними от 5:10 до 8:10.

В качестве действующего вещества предлагаемые в изобретении пленки могут содержать один или несколько представителей из группы нейролептиков, например оланзапин, бенперидол, галоперидол, клозапин, флупентиксол, флуфеназин, дроперидол, мелперон, флупентиксола деканоат, флуспирилен, бромперидол, пимозид, трифлупрометазин, рисперидон, сертиндол, трифлуперидол и/или их фармацевтически безвредные соли. Предпочтительно при этом использовать в качестве действующего вещества оланзапин.

Содержание действующего вещества в предлагаемой в изобретении пленке может составлять от 0,1 до 60 мас.%, прежде всего, до 50 мас.%, предпочтительно 25 мас.%, в каждом случае в пересчете на массу сухой композиции.

Помимо этого предлагаемая в изобретении пленка может содержать подслащивающие вещества, вкусовые вещества, консерванты (например, сорбиновую кислоту или ее соли), красители и/или наполнители.

В качестве подслащивающих веществ можно использовать сукралозу, аспартам, цикламат, сахарин и/или ацесульфам либо комбинации этих веществ.

В качестве вкусовых веществ можно использовать природные или искусственные вкусовые вещества, например лимонный, апельсиновый, земляничный, клубничный, ванильный, мятный ароматизатор, циннамилацетат, цитраль, цитронеллу, эвгенилформиат, ментол и/или метиланизол.

В качестве красителей можно использовать обычно применяемые в фармацевтике красители и пигменты, прежде всего, ТiO2, FexO x, невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 -каротин, азорубин, индиготин, рибофлавин и другие.

В качестве наполнителей можно использовать соли, такие как карбонаты, фосфаты, оксиды, такие, например, как SiO 2, прежде всего, в виде аэросила, или иные аналогичные наполнители и/или целлюлозу и ее производные, а также труднорастворимые сахара, соответственно их производные, такие, например, как лактоза или производные крахмалов, такие как циклодекстрины, при условии, что такие вещества присутствуют в продукте в практически нерастворенном виде и тем самым обладают механическими свойствами наполнителя. Предпочтительно использовать в качестве наполнителя SiO2 .

Толщина предлагаемой в изобретении пленки может составлять от 1 до 500 мкм, предпочтительно от 1 до 300 мкм. Во избежание создания неприятного ощущения во рту толщина пленки не должна быть слишком большой.

Предлагаемые в изобретении пленки могут иметь круглую, овальную, эллиптическую, треугольную, четырехугольную или многоугольную форму, но могут также иметь любую иную округлую форму.

Предлагаемая в изобретении пленка может иметь ровную поверхность или поверхность с выступами или углублениями.

Время распада предлагаемых в изобретении пленок в полости рта составляет менее 200 с, предпочтительно от 10 до 60 с, прежде всего, от 10 до 30 с.

Для изготовления предлагаемой в изобретении пленки действующее(-ие) вещество(-а) суспендируют или растворяют в соответствующем растворителе. В качестве такого растворителя можно использовать спирты или водно-спиртовые смеси.

После добавления пленкообразователей, гелеобразователей и при необходимости подслащивающих веществ, вкусовых веществ, красителей и/или наполнителей смесь гомогенизируют. Затем смесь соответствующим методом наносят в виде покрытия на подложку. В качестве такой подложки можно использовать, например, синтетическую бумагу на основе полиэтилена, полипропиленовую пленку или полиэтилентерефталатную пленку. После этого подложку с нанесенным на нее покрытием сушат при температуре в пределах от 30 до 120°С, предпочтительно от 30 до 70°С. Далее подложку с нанесенным на нее покрытием перерабатывают в отделенные от нее пленки требуемых размеров. Отделять отдельные пленки от подложки с нанесенным на нее покрытием можно вырубкой, резанием или выдавливанием. После этого пленки по отдельности с пленочной подложкой или без нее упаковывают в пакеты-саше. В другом варианте их можно также упаковывать в многодозовые емкости. Перед приемом содержащей действующее вещество пленки ее при необходимости сначала удаляют с подложки.

Согласно изобретению предлагаемую в нем пленкообразную композицию используют для введения нейролептиков в организм при лечении расстройства центральной нервной системы, при лечении шизофрении, при лечении шизофреноподобного заболевания, при лечении острой мании, при лечении легких состояний тревоги и иных аналогичных расстройств. Предлагаемую в изобретении пленкообразную композицию предпочтительно использовать для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства центральной нервной системы, для лечения шизофрении, для лечения шизофреноподобного заболевания, для лечения острой мании, для лечения легких состояний тревоги и иных аналогичных расстройств.

Ниже изобретение поясняется на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем. Если не оговорено иное, все приведенные в примерах данных в мас.% указаны в пересчете на массу сухой композиции.

Пример 1

Для изготовления содержащих оланзапин пленок используют следующие компоненты:

КомпонентОтносительное содержание (%)Количественное содержание (г/100 г)
Оланзапин50 50
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3030
Этилцеллюлоза 55
Парафиновое масло 5 5
D-сорбит 5 5
1,3-Бутандиол 2,5 2,5
Изопропилпальмитат 2,5 2,5
Водно-этанольная смесьневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 240невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374
невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 Примечание: удаляют в процессе изготовления пленки.

Изготовление пленки

Для изготовления пленки сначала D-сорбит растворяют в воде. К полученному раствору добавляют 1,3-бутандиол, изопропилпальмитат, парафиновое масло и этанол в качестве растворителя и перемешивают. После этого сначала добавляют этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу и растворяют их, а затем дозируют оланзапин и полученную таким путем суспензию гомогенизируют приемлемой мешалкой. Далее смесь с использованием машины для нанесения покрытий наносят на приемлемую подложку, например на полиэтиленовую пленку, и при 50°С удаляют водно-этанольную смесь. Затем из изготовленной таким путем пленки в соответствии с требуемой дозировкой действующего вещества вырубают отдельные пленки и упаковывают их.

Сравнение стойкости содержащей оланзапин пленки с содержащей оланзапин таблеткой с пленочным покрытием
Продолжительность хранения Условия хранения Содержание примесей в пленке с оланзапином Содержание примесей в таблетке с оланзапином и с пленочным покрытием
0 месяцев - 0,030,37
0,5 месяца 40°С/75%-ная относ. влажность 0,03невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374
3 месяца25°С/60%-ная относ. влажностьневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 0,43
3 месяца 40°С/75%-ная относ. влажностьневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 0,73

Из приведенных выше в таблице данных следует, что в содержащих оланзапин таблетках с пленочным покрытием отчасти уже вскоре после их изготовления можно было обнаружить существенные количества примесей, содержание которых возрастало при дальнейшем хранении. В отличие от таблеток в пленочной композиции образуется лишь едва обнаружимое количество примесей.

Пример 2

КомпонентыОтносительное Количественное
невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 содержание (%)содержание (г/100 г)
Оланзапин 25 25
Гидроксипропилцеллюлоза 15 15
Поливинилпирролидон 37 37
D-сорбит 10 10
1,3-Бутандиол 8 8
Этилцеллюлоза 5 5
Водно-этанольная смесьневыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 240невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374
невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 Примечание: удаляют в процессе изготовления пленки. Пленку изготавливают аналогично примеру 1.

Пример 3

Аналогично примеру 1 изготавливали пленки указанного в приведенной ниже таблице состава с разной дозировкой оланзапина.

КомпонентСодержание в мг вОтносительное
невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 одной пленке содержание в %
Оланзапин 5, 10, 15, 2025
Гидроксипропилметилцеллюлоза невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 15
Этилцеллюлоза невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 5
Сорбит невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 8,5
Дибутилсебацинат невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 5
Изопропилпальмитат невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 3,5
ПЭГ невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 2
Поливинилпирролидон невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 25
Аэросил невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 9
Сукралоза невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 1,5
Апельсиновый ароматизатор невыплевываемая, быстрораспадающаяся пленка для орального применения,   содержащая нейролептик, патент № 2427374 0,5

При применении подобных пленочных композиций на графиках, отражающих изменение уровня действующего вещества в крови, уровень действующего вещества в крови был сопоставим с этим же показателем, полученным для таблеток с пленочным покрытием, содержавших действующее вещество в такой же дозировке.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пленкообразная композиция для перорального введения, включающая

- по крайней мере два пленкообразователя, выбранных из следующей группы:

- сахара, сахароспирты и их производные, прежде всего сахароза, сорбит, маннит, ксилит, глюкоза, фруктоза, лактоза и галактоза,

- низкомолекулярные органические кислоты, прежде всего лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота и адипиновая кислота,

- полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольдиолеат, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, глицерин, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат, парафиновое масло и касторовое масло,

- этилцеллюлоза,

- ацетат целлюлозы,

- фталат целлюлозы,

- и смеси указанных пленкообразователей, причем по крайней мере один пленкообразователь является водонерастворимым и по крайней мере один водонерастворимый пленкообразователь выбирают из водонерастворимой этилцеллюлозы, водонерастворимого ацетата целлюлозы, водонерастворимого фталата целлюлозы и/или парафинового масла,

- один или более гелеобразователей, выбранных из следующей группы:

- полимерный углевод, прежде всего целлюлоза, и ее производные, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), крахмалы и их производные, агар-агар, альгиновая кислота, арабиногалактан, галактоманнан, каррагенан, декстран, трагакант и растительные камеди,

- синтетические полимеры, которые растворимы в воде или образуют гель в воде, прежде всего поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиакриловая кислота и полиакриламид,

- полипептиды, прежде всего желатин, альбумин и коллаген,

- и смеси указанных гелеобразователей, и

оланзапин,

для лечения расстройства центральной нервной системы, шизофрении, шизофреноподобного заболевания, острой мании и/или легких состояний тревоги.

2. Композиция по п.1, которая представляет собой твердую пленку.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она является однослойной.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она не имеет полостей.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она не содержит поверхностно-активные вещества.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она не содержит газообразующие добавки.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она не содержит маскирующие вкус вещества.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что оланзапин включает его фармацевтически безвредные соли.

9. Композиция по п.1, в которой содержание действующего вещества в пленке составляет от 0,1 до 60 мас.%, прежде всего до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%, особенно предпочтительно примерно 25 мас.%.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что по крайней мере один водонерастворимый пленкообразователь представляет собой нерастворимую в воде этилцеллюлозу.

11. Композиция по п.1, в которой пленкообразователи выбраны из группы, включающей этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, фталат целлюлозы, сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, изопропилпальмитат, дибутилсебацинат и парафиновое масло.

12. Композиция по п.1, в которой содержание пленкообразователя в пленке составляет от 5 до 70 мас.%.

13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразователя она содержит производное целлюлозы.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что производное целлюлозы имеет молекулярную массу менее 60000 Да.

15. Композиция по п.13 или 14, отличающаяся тем, что она содержит гидроксипропилцеллюлозу и/или гидроксипропилметилцеллюлозу.

16. Композиция по п.1, в которой содержание гелеобразователя в пленке составляет от 10 до 70 мас.%.

17. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит также подслащивающее вещество, вкусовое вещество, консервант, краситель и/или наполнитель.

18. Композиция по п.1, в которой толщина пленки составляет от 1 до 500 мкм.

19. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде пленки круглой, округлой, овальной, эллиптической, треугольной, четырехугольной или многоугольной формы.

20. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представлена с ровной поверхностью или поверхностью с выступами и/или углублениями.

21. Композиция по п.1, которая расположена на пленочной подложке.

22. Композиция по п.21, в которой пленочная подложка представляет собой синтетическую бумагу на основе полиэтилена, полипропиленовую пленку или полиэтилентерефталатную пленку.

23. Пакет-саше с одной или несколькими композициями по одному из пп.1-22.

24. Многодозовая емкость с одной или несколькими композициями по одному из пп.1-22.

25. Способ приготовления композиции по одному из пп.1-22, заключающийся в том, что пленкообразователи растворяют в приемлемом растворителе, добавляют гелеобразователь или гелеобразователи, добавляют действующее вещество, полученную смесь гомогенизируют, наносят смесь на приемлемую подложку и удаляют растворитель.

26. Применение композиции по одному из пп.1-22 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства центральной нервной системы, для лечения шизофрении, для лечения шизофреноподобного заболевания, для лечения острой мании и/или для лечения легких состояний тревоги.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2427374

patent-2427374.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/551  содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп

Патенты РФ в классе A61K31/551:
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств -  патент 2493851 (27.09.2013)
новое амидное производное и его использование в качестве лекарственного средства -  патент 2487124 (10.07.2013)
терапевтическое средство против боли -  патент 2486900 (10.07.2013)
диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения -  патент 2478638 (10.04.2013)
пиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы -  патент 2478100 (27.03.2013)
лечение психологических состояний с применением антагонистов m1-мускариновых рецепторов -  патент 2477634 (20.03.2013)

Класс A61K31/4515  содержащие бутирофеноновую группу в положении 1, например галоперидол

Патенты РФ в классе A61K31/4515:
способ лечения расстройства адаптации у пациентов с суицидальным риском -  патент 2506073 (10.02.2014)
способ повышения эффективности терапии нарушений в легочной ткани при цитостатических воздействиях -  патент 2497523 (10.11.2013)
способ проведения наркоза в эксперименте -  патент 2478386 (10.04.2013)
способ коррекции метаболического синдрома у больных шизофренией -  патент 2432162 (27.10.2011)
способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией нейролептическими средствами - галоперидолом, оланзапином, рисперидоном, сероквелем -  патент 2371177 (27.10.2009)
средство, препятствующее развитию депрессии эритроидного ростка кроветворения при цитостатических миелодепрессиях -  патент 2351333 (10.04.2009)
способ лечения наркотических зависимостей -  патент 2288717 (10.12.2006)
использование декстрометорфана и ингибитора оксидазы для отучения пациентов от наркотиков и антидепрессантов -  патент 2281771 (20.08.2006)
способ лечения опийной наркомании -  патент 2258508 (20.08.2005)
способ комбинированного купирования шизоаффективных синдромов психотического и субпсихотического уровня в условиях дневного стационара -  патент 2249456 (10.04.2005)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)

Класс A61K9/70 на основе ткани или волокон

Патенты РФ в классе A61K9/70:
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
средство и способ трансдермальной доставки эстрогена -  патент 2526186 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
повязка для лечения кожных заболеваний и облегчения симптомов кожных болезней, вызывающих экссудацию белков крови -  патент 2524628 (27.07.2014)
многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон -  патент 2522216 (10.07.2014)
упаковка для самоклеящейся адгезивной ленты -  патент 2519978 (20.06.2014)
композиция для чрескожной доставки катионных действующих веществ -  патент 2517241 (27.05.2014)
устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры -  патент 2508133 (27.02.2014)
саморазрушающаяся трансдермальная терапевтическая система с улучшенными функциональными показателями и эффективностью -  патент 2506948 (20.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)

Класс A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения

Патенты РФ в классе A61K9/22:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ уменьшения симптомов употребления алкоголя -  патент 2526157 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы -  патент 2519723 (20.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения -  патент 2510266 (27.03.2014)
способы получения трансдермальных терапевтических систем на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (варианты) -  патент 2508094 (27.02.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)

Класс A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

Патенты РФ в классе A61P25/18:
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
антипсихотическое средство и способ его получения -  патент 2519761 (20.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
композиции, синтез и способы применения производных арилпиперазина -  патент 2506262 (10.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)

Наверх