Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием

Классы МПК:C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
C07D407/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D407/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный Федеральный университет" (ЮФУ) Министерства образования и науки Российской Федерации, Федерального агентства по образованию (RU),
Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт Российской академии сельскохозяйственных наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-09-17
публикация патента:

Изобретение относится к производным 5-нитрофурана формулы I:

производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044

где R = пиперидино, пирролидино, диэтиламино, морфолино. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антимикробной активностью. 2 табл.

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны производные 4-хинолонов, обладающие антибактериальным действием и широко применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 14, М., 2002 г. - с.292).

Известны производные 5-нитрофурана, выбранные нами в качестве прототипа, обладающие широким спектром антибактериального действия, как, например, фурациллин, фурадонин, фуразолидон и другие (Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия, т.1, с.380, М., Медицина, 1976 год).

Многолетнее использование нитрофурановых препаратов приводит к появлению резистентных штаммов, что заставляет обновлять ассортимент применяемых лекарственных средств.

Цель данного изобретения - синтез новых соединений 5-нитрофуранового ряда с высокой антибактериальной активностью, в том числе и против резистентных штаммов микроорганизмов, а также расширение арсенала веществ, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается синтезом новых 5-нитрофуранов формулы I, обладающих противомикробным действием.

производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044

где R = пиперидино, пирролидино, диэтиламино, морфолино.

Соединения формулы I синтезируют в две стадии по следующей схеме:

производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044

R=a - пиперидино, б - пирролидино, в - диэтиламино, г - морфолино

На первой стадии 1-аминобензимидазолин-2-тион (Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф., Кузьменко Т.А., Крышталюк О.В., ЖОрХ, 1993, т.29, вып.9, с.1896-1901) алкилируют диалкиламиноалкилхлоридами в щелочной среде и далее образующиеся амины II конденсируют с 5-нитрофурфуролом в ледяной уксусной кислоте.

Примеры синтезов

1-(5-Нитрофурфурилиденамино)-2-(2-пиперидиноэтил-меркапто)бензимидазола гидрохлорид (Ia).

Стадия 1. 1-Амино-2-(2-пиперидиноэтилмеркапто)бензимидазола гидрохлорид (IIa). К раствору 0.83 г (5 ммоль) 1-аминобензимидазолин-2-тиона и 0.60 г (10 ммоль) едкого кали в 20 мл спирта добавляют 0.92 г (5 ммоль) гидрохлорида производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 -пиперидиноэтилхлорида и кипятят 3 часа. Упаривают, остаток растворяют в 5 мл хлороформа и пропускают через колонку с Al 2O3 (2×6) см, элюент хлороформ, отделяя фракцию с Rf 0.3. Полученную после испарения растворителя карамелеподобную массу растворяют в 15 мл ацетона, обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в изопропаноле до pH 1 и выделяющийся осадок отфильтровывают. Выход 1.15 г (73%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 183-184°C (разл., из спирта).

Найдено, %: C 53.85; H 6.68; Cl 11.12; N 17.62. C 14H20N4S·HCl.

Вычислено, %: C 53.76; H 6.72; Cl 11.36; N 17.92.

Стадия 2. Раствор гидрохлорида IIa 0.32 г (1 ммоль) и 0.14 г (1 ммоль) 5-нитрофурфурола в 3 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 0.5 часа. Охлаждают, добавляют 5 мл эфира и выделяющийся при этом осадок отфильтровывают. Выход 0,37 г (85%). Желтые кристаллы с т.пл. 250-251°C (разл., из спирта), хорошо растворимые в воде.

Спектр ЯМР 1H (300 МГц), производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 , м.д., DMSO-d6: 1.39-1.46 м (1H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 -H пиперидина); 1.69-1.81 м (5H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 - и производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 -H пиперидина); 2.96-3.00 м (2H, CH2N); 3.48-3.57 м (4H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 -H пиперидина); 3.70 т (2H, SCH2, J=6.5 Гц); 7.33-7.36 м (2H, H5,6 бензимидазольной системы); 7.46 д (1H, H3 фурила, J=3.9 Гц); 7.63-7.66 м (1H, H 4 бензимидазольной системы); 7.84 д (1H, H4 фурила, J=3.8 Гц); 8.13-8.16 м (1H, H7 бензимидазольной системы); 9.19 с (1H, N=CH); 10.25 с (1H, N+H).

Найдено, %: C 52.50; H 5.30; Cl 8.12; N 16.25. C 19H21N5O3S·HCl.

Вычислено, %: C 52.35; H 5.05; Cl 8.15; N 16.07.

1-(5-Нитрофурилиденамино)-2-(2-пирролидиноэтилмеркапто)-бензимидазола гидрохлорид (Iб).

Стадия 1. 1-Амино-2-(2-пирролидиноэтилмеркапто)бензимидазола гидрохлорид (IIb). Синтезируют аналогично амину IIa из 0.5 г (3 ммоль) 1-аминобензимидазолин-2-тиона и 0.51 г (3 ммоль) гидрохлорида 2-пирролидиноэтилхлорида в 10 мл спирта в присутствии 0.35 г (6 ммоль) едкого кали. Выход 0.63 г (70%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 169-170°C с разл. (из спирта).

Найдено, %: C 52.41; H 6.25; Cl 11.76; N 18.92. C13H18 N4S·HCl.

Вычислено, %: C 52.26; H 6.37; Cl 11.89; N 18.76.

Стадия 2. Соединение Iб получено из 0.6 г (2 ммоль) амина IIб и 0.28 г (2 ммоль) 5-нитрофурфурола (2 ммоль) в 6 мл ледяной уксусной кислоты аналогично азометину Iа с выходом 0.68 г (81%). Желтые кристаллы с т.пл. 234-235°C (из спирта), растворимые в воде. Спектр ЯМР 1H (производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 , м.д., DMSO-d6): 1.90-1.96 м (4H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 пирролидинового цикла), 3.30-3.35 м (2H, CH2 N+), 3.52-3.76 м (6H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 пирролидинового цикла + SCH2), 7.30-7.34 (2H, H5,6), 7.43 д (1H, H3 фурила, J=3.9 Гц), 7.60-7.63 м (1H, H4), 7.82 (1H, H4 фурила, J=3.9 Гц), 8.15-8.18 м (1H, H7), 9.20 с (1H, CH=N), 10.63 уш. с. (1H, N+H).

Найдено, %: C 51.40; H 4.57; Cl 8.60; N 16.61. C18H19 N5O3S·HCl.

Вычислено, %: C 51.25; H 4.74; Cl 8.42; N 16.61.

1-Амино-2-(2-диэтиламиноэтилмеркапто)-1-(5-нитрофурфурилиден-амино)бензимидазола гидрохлорид (Iв).

Стадия 1. 1-Амино-2-(2-диэтиламиноэтилмеркапто)бензимидазола гидрохлорид (IIв). Синтезируют аналогично соединению IIа из 0.83 г (5 ммоль) 1-амино-бензимидазолин-2-тиона и 0.86 г (5 ммоль) гидрохлорида производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 -диэтиламиноэтилхлорида в 20 мл спирта с выходом 1.1 г (72%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 153-154°C (из изопропанола).

Найдено, %: C 51.60; H 6.82; Cl 11.57; N 18.41. C 13H20N4S·HCl.

Вычислено, %: C 51.91; H 6.99; Cl 11.81; N 18.64.

Стадия 2. Соединение Iв получают аналогично Iа из 0.45 г (1,5 ммоль) соли IIв и 0,21 г (1,5 моль) 5-нитрофурфурола в 4 мл ледяной уксусной кислоты с выходом 0,5 г (79%). Желтые кристаллы с т.пл. 214-215°C (из спирта), растворимые в воде. Спектр ЯМР 1H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 , м.д., DMSO-d6: 1.43 т [6H, (CH2 CH3)2]; 3.25-3.27 м (2H, CH 2N): 3.47 к [4H, (CH2CH3 )2]; 3.67 т (2H, SCH2; 7.25-7.28 м (2H, H5,6); 7.42 д (1H, H3 фурила, J=3.9 Гц); 7.53-7.56 м (1H, H4); 7.67 д (1H, H4 фурила, J=3.8 Гц); 8.07-8.10 м (1H, H7); 9.17 с (1H, N=CH); 11.66 с (1H, N+H).

Найдено, %: C 50.87; H 4.95; Cl 8.18; N 16.70. C18H21 N5O3S·HCl.

Вычислено, %: C 51.00; H 5.20; Cl 8.38; N 16.53.

2-(2-Морфолиноэтилмеркапто)-1-(5-нитрофурфурилиден-амино)бензимидазола гидрохлорид (Iг).

Стадия 1. 1-Амино-2-(2-морфолиноэтилмеркапто)бензимидазола гидрохлорид (IIг). Синтезируют аналогично соединению IIа из 0.83 г (5 ммоль) 1-аминобензимидазолин-2-тиона и 0.93 г (5 ммоль) гидрохлорида производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 -морфолиноэтилхлорида в 20 мл спирта с выходом 1.2 г (76%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 194-195°C (из спирта).

Найдено, %: C 49.82; H 5.87; Cl 11.49; N 17.52. C13 H18N4OS·HCl.

Вычислено, %: C 49.60; H 6.04; Cl 11.29; N 17.81.

Стадия 2. Соединение Iг получено аналогично азометину Iа из 0.63 г (2 ммоль) гидрохлорида IIг и 0.28 г (2 ммоль) 5-нитрофурфурола в 5 мл ледяной уксусной кислоты с выходом 0.71 г (81%). Желтые кристаллы с т.пл. 264-265°C (из спирта), растворимые в воде.

Спектр ЯМР 1H, производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044 м.д., DMSO-d6: 3.10-3.20 м (2H, H-морфолина); 3.50-3.84 группа мультиплетных сигналов (8H, 6H морфолина и CH 2N); 3.96 т (2H, SCH2); 7.32-7.35 м (2H, Н 5,6); 7.46 д (1H, H3 фурила, J=3.9 Гц); 7.63-7.66 м (1H, Н4); 7.84 д (1H, Н4 фурила, J=3.8 Гц); 8.13-8.16 м (1H, Н7); 9.19 с (1H, N=CH); 10.95 с (1H, N +H).

Найдено, %: C 49.52; H 4.32; Cl 8.37; N 16.34. C18H19N5O4 S·HCl.

Вычислено, %: C 49.37; H 4.57; Cl 8.11; N 16.00.

Примеры испытания антибактериальной активности предлагаемых соединений

Антимикробная активность предлагаемых соединений изучена в секторе синтеза ГНУ СКЗНИВИ. Ранее соединения нигде не применялись.

Изучение антимикробных свойств проводилось по методике С.Н.Миловановой (Методы экспериментальной химиотерапии. - М. - Медицина, 1971. - с.100-106) способом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Бактериальная нагрузка составляла 500 тысяч микробных клеток в 1 мл. Приготовленную взвесь бактерий объемом 2 мл добавляли в пробирки с различными концентрациями исследуемого вещества объемом 2 мл. Таким образом, учитываемая микробная нагрузка составляла 250 тысяч микробных тел в 1 мл. Пробирки инкубировали в термостате в течение 18 часов при 37°C. Контролем служили пробирки, содержащие 2 мл питательной среды, используемой для приготовления растворов веществ и 2 мл взвеси бактерий с концентрацией 500 тысяч микробных тел в 1 мл. В качестве тест-организмов использовали штаммы бактерий E.coli O78 (полевой штамм), St.aureus Р-209, Ps.aeruginosa (полевой штамм). В качестве препарата сравнения брали фуразолидон. Результаты испытаний представлены в таблице 1 и таблице 2.

Таблица 1
Бактериостатическая активность предлагаемых соединений
п/п Номер соединения Минимальная бактериостатическая концентрация, мкг/мл
E.coli St.aureusPs.aeruginosa
112,5 0,7825,0
26,2 6,225,0
33,1 3,112,5
4>100,0 >100,0 >100,0
5Фуразолидон 12,5 3,1>100,0

Из данных таблицы 1 видно, что предлагаемые соединения обладают высокой антибактериальной активностью, причем в отношении кишечной палочки активность соединения Iв выше в 4 раза, чем у фуразолидона, и, по крайней мере, в 8 раз выше в отношении Ps.aeruginosa.

Таблица 2
Сравнительная антибактериальная активность предлагаемых соединений, известных препаратов и некоторых антибиотиков
Препарат Минимальная бактериостатическая концентрация, мкг/мл
E.coli St.aureusPs.aeruginosa
12.500.78 25.0
6.25 6.2525.0
3,1253,125 12,50
>100.0 >100.0 >100.0
Йодинол*16,0 16-32 15-25
Раствор йода*16-64 64,0 16-32
Канамицина сульфат100,0 3-6 25,50
Полимиксин 0,19 100,0**0,1-1,0**
Окситетрациклина гидрохлорид100,0 1,6-100,0** 100,0**
Левомицетин100,0 1,5-50,0** 100,0**
Фуразолидон12,5 3,1 >100,0
* по данным Мохнача В.О. в кн.: «Йод и проблемы жизни». - Л., Наука. - 1974. - с.89-90

** по данным справочника «Рациональная антибиотикотерапия». Навашин С.М., Фомина И.П., М., Медицина. - 1982. - 496 С.

Из данных таблицы 2 следует, что соединения Iа, Iб и Iв превосходят по активности в отношении E.coli йодинол, раствор йода в йодиде калия, канамицин, окситетрациклин и левомицетин; против стафилококка их активность выше, чем у йодинола, раствора йода, полимиксина; против синегнойной палочки их активность выше, чем у окситетрациклина, фуразолидона, левомицетина, и сравнима с активностью йодинола, раствора йода и канамицина.

«Острую» токсичность соединений изучали на белых крысах массой 180-200 г при внутрижелудочном введении суспензии препарата с помощью зонда. Испытан препарат Iв, как наиболее активный. Установлено, что ЛД50 составляет 360 мг/кг массы тела, что позволяет отнести предлагаемые соединения к среднетоксичным.

Источники информации

1. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. - М. - Высшая школа. - 1979. - С.325-328.

2. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. Справочник. - М. - Медицина. - 1982. - С.93-112.

3. Мохнач В.О. Йод и проблемы жизни. - Л. - Наука. - 1974. - С.89-90.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 15, М., 2006, с.842.

5. Мелентьева Т.А. Фармацевтическая химия, т.1. - С.380. - М. - Медицина. - 1976.

6. Методы экспериментальной химиотерапии. Справочник под ред. Г.Н.Першина, М., «Медицина». 1971, с.100-106.

7. Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф., Кузьменко Т.А., Крышталюк О.В. Прямое тиолирование N-бензилиденаминоазолов. Новый метод синтеза N-амино-1,2,4-триазолинтиолов и N-аминобензимидозолин-2-тионов. ЖОрХ, 1993, т.29, вып.9, с.1896-1901.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные 5-нитрофурана формулы I

производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием, патент № 2425044

где R - пиперидино, пирролидино, диэтиламино, морфолино, обладающие антимикробной активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2425044

patent-2425044.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D405/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 -  патент 2518896 (10.06.2014)

Класс C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D405/14:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)

Класс C07D407/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D407/12:
производные феноксихроманкарбоновой кислоты, замещенные в 6-ом положении -  патент 2507200 (20.02.2014)
диспиро 1,2,4-триоксоланы как противомалярийные средства -  патент 2493159 (20.09.2013)
способы лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина -  патент 2491071 (27.08.2013)
соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов -  патент 2487121 (10.07.2013)
тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2483061 (27.05.2013)
аминосоединения и их медицинское применение -  патент 2470929 (27.12.2012)
производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств -  патент 2442779 (20.02.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
ингибиторы аспартат-протеазы -  патент 2424231 (20.07.2011)
3,4-замещенные производные пирролидина для лечения гипертензии -  патент 2419606 (27.05.2011)

Класс C07D407/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D407/14:
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
новые соединения, применение и получение их -  патент 2493152 (20.09.2013)
безгалогеновые, основанные на безоксазине, отверждаемые композиции с высокой температурой стеклования -  патент 2480465 (27.04.2013)
гидроксилированные и метоксилированные циклопента[d]пиримидины в качестве ингибиторов акт протеинкиназ -  патент 2478632 (10.04.2013)
полициклические производные индазола и их применение в качестве ингибиторов erk для лечения рака -  патент 2475484 (20.02.2013)
аминосоединения и их медицинское применение -  патент 2470929 (27.12.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний -  патент 2423351 (10.07.2011)
гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы -  патент 2405774 (10.12.2010)
пиразолы в качестве ингибиторов 11-бета-hsd-1 -  патент 2402517 (27.10.2010)


Наверх