ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она

Классы МПК:C07D215/14 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-01-11
публикация патента:

Настоящее изобретение относится способу получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, где Iа: R1 и R2 - СН 3; Iб: R1 - СН3, R2 - С6Н5; Iв: R1 - СН3 , R2 - о-NO2С6Н4; Iг: R1 - t-Bu, R2 - С6Н 5; Iд: R1 - t-Bu, R2 - р-ОСН 3С6Н4; Ie: R1 - р-ВrC 6H4, R2 - Ph; Iж: R1 -СН 3, R2 - тиофен; Iз: R1 - t-Bu, R 2 - CH2СН2Рh; Iи: R1 - t-Bu, R2 - СН2CH2Сl; Iк: R 1 - р-ВrС6Н4,

R 2 - CH2CH2NPht, характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов формулы II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 часов в зависимости от заместителей R1 и R2. Технический результат: разработан новый способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, аналогов питавастатина, обеспечивающий введение требуемого заместителя в целевое соединение при одновременном формировании хинолинового ядра. 2 табл.

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью, - аналогов питавастатина [Acemoglu M., Brodbeck A., Helvetica Chimica Acta, 2007, 90, 1069].

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034

ИндексR1 R2
Ia CH3CH 3
CH3 C6H 5
CH3 o-NO2 C6H4
t-Bu C6H5
t-Bu p-ОСН3С6Н4
Iep-BrC6 H4Ph
CH3способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034
t-Bu CH2CH2Ph
t-Bu CH2CH2Cl
Ikp-BrC6 H4CH 2CH2NPht

В литературе описаны различные подходы к синтезу непредельных производных хинолинов, в которых исходные соединения уже содержат готовый хинолиновый фрагмент. Так, производные хинолил-3-бутен-2-она могут быть получены альдольной конденсацией 2-хлорохинолил-3-карбоксальдегида и ацетона в присутствии пиперидина и уксусной кислоты [Cziaky Z., Szabo Z., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 755]. Также в качестве катализатора в данной реакции может быть использован водный раствор гидроксида натрия [Paul S., Gupta M., Synthetic Communications, 2005, 35, 213-222].

Другим способом получения производных хинолил-3-бутен-2-она является реакция Хорнера-Вэдсворфа-Эммонса при взаимодействии хинолил-2-аля и способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034 -кетофосфоната в хлористом метилене в присутствии хлорида лития и 1,5-диазабицикло [5.4.0]ундец-5-ена (DBU).

Недостатками данного способа синтеза являются низкие выходы продуктов, необходимость проведения реакции в атмосфере азота при температуре -10°C [Sliskovic D.R., Picard J.A., J. Med. Chem., 1991, 34, 367].

Еще одной модификацией данного метода синтеза является получение производных хинолил-3-бутен-2-она взаимодействием хинолил-2-аля и способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034 -кетофосфоната в этиловом спирте и в присутствии K 2CO3 [Acemoglu М., Brodbeck A., Helvetica ChimicaActa, 2007, 90, 1069].

Также хинолил-3-бутен-2-он может быть синтезирован из бромхинолина и пент-1-ен-3-она под действием [Pd(C3H5)Cl]2 и 1,2,3,4-тетракисдифенилфосфинометилциклопентана [Lemhadri М., Doucet Н., Santelli М., Synlett, 2006, 18, 2935].

Недостатками данного способа являются высокая стоимость используемого катализатора, длительность реакции (около 20 часов), а также необходимость проведения синтеза в атмосфере азота.

Задача изобретения - разработка способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоида питавастатина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемого заместителя в целевой продукт при одновременном формировании хинолинового ядра.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она ортоаминоацилбензилфураны II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником от 1,5 до 3,5 часов в зависимости от заместителей R1, R2.

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034

ИндексR1 R2
Ia CH3CH 3
CH3 C6H 5
CH3 o-NO2 C6H4
t-Bu C6H5
t-Bu p-OCH3C6H4
p-BrC6 H4Ph
CH3способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034
t-Bu CH2CH2Ph
t-Bu CH2CH2Cl
p-BrC6 H4CH 2CH2NPht

В основе заявляемого способа лежит внутримолекулярная реакция раскрытия фуранового цикла под действием электрофильного атома углерода, приводящая к образованию (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов Iа-к приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Ia-к, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034 способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034

Примеры осуществления заявляемого способа получения (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она

Пример 1.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 33% (0.16 г).

Тпл.=115°C.

Найдено для C24H25NO3, %: C, 76.84; H 6.73; N 3.72.

Вычислено: C, 76.77; H 6.71; N 3.73.

Спектр 1H ЯМР (CDCl 3), (способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034 , м. д. и KCCB, J, Гц): 1.21 (с, 9Н, t-Bu), 4.05 (с, 3H, OCH3), 4.06 (с, 3H, OCH3), 7.07 (д, J=15.6 Hz, 1Н, =CH), 7.14 (с, 1Н, HAr), 7.45-7.53 (м, 3H, HAr), 7.56-7.60 (м, 3H, HAr), 7.83 (д, J=15.6 Hz, 1H, =СН), 8.35 (с, 1H, HPy).

Спектр 13С ЯМР (CDCl3), (способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034 , м. д.): 26.4 (3C), 43.2, 56.1, 56.3, 104.8, 108.0, 122.4, 122.5, 125.6, 128.5 (2С), 128.6, 129.6 (2С), 133.2, 139.5, 140.9, 145.4, 150.2,153.6, 157.6,203.7.

Пример 2.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 88% (0.42 г).

Пример 3.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 45% (0.22 г).

Пример 4.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 82% (0.39 г).

Пример 5.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 69% (0.33 г).

Пример 6.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 64% (0.31 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени реакции и концентрации хлорокиси фосфора на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он (примеры 1-6).

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он I является кипячение 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа в присутствии хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов при соотношении соединение Ia: хлорокись фосфора=1 моль:7.5 мл. Более продолжительное время реакции сопровождается сильным осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Проведение реакции при более высокой концентрации хлорокиси фосфора также приводит к осмолению реакционной смеси.

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он IIа
Пример Соотношение Время реакции, час Выход, %
соединение Iа, моль POCl3, мл
11 51,5 33
41 7.588
2 15 345
5 17.5 82
3 1 54,5 69
61 7.564

Кипячение исходного 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола в присутствии 5 мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов не позволяет провести полную конверсию исходных соединений и выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она составляет 33%. При кипячении бензилфурана в данных условиях в течение 4,5 часов приводит к полной его конверсии, но выход целевого продукта не превышает 69%.

Заявляемым способом получен ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Iа-к.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034

способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, патент № 2425034

характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 ч в зависимости от заместителей R1 и R2.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2425034

patent-2425034.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D215/14 радикалы, замещенные атомами кислорода

Патенты РФ в классе C07D215/14:
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
способ получения 2-ацетилбензо[h]хинолина -  патент 2515990 (20.05.2014)
новые производные 1,2-дигидрохинолина, обладающие активностью связывания глюкокортикоидного рецептора -  патент 2485104 (20.06.2013)
производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана -  патент 2481333 (10.05.2013)
производные 4-(1-аминоэтил)циклогексиламина -  патент 2460723 (10.09.2012)
антибактериальные хинолиновые производные -  патент 2439058 (10.01.2012)
замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2404966 (27.11.2010)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами -  патент 2373200 (20.11.2009)
кристаллическая форма хинолинового соединения и способ получения данного соединения в указанной форме -  патент 2370489 (20.10.2009)

Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D403/12:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)


Наверх