фармацевтический состав пролонгированного действия для коррекции психосоматических проявлений

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав пролонгированного действия для перорального введения, включающий в качестве действующего вещества алимемазин тартрат или его фармацевтически приемлемые соли и целевые вспомогательные добавки, отличающийся тем, что он содержит эффективное количество алимемазина тартрата и в качестве вспомогательных веществ - лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал прежелатинизированный, стеарат магния, кремния диоксид коллоидный при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Алимемазина тартрат	8,0-15,0
Лактоза	48,0-65,0
Крахмал прежелатинизированный	6,0-9,0
Стеарат магния	0,8-1,2
Кремния диоксид коллоидный	0,8-1,2
Гидроксипропилметилцеллюлоза	12,0-35,0

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он выполнен в виде твердой лекарственной формы.

3. Фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что он выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой.

4. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II».

5. Фармацевтический состав по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что применяется для лечения психосоматических расстройств.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, в частности к фармацевтическим составам для терапевтической коррекции психосоматических нарушений различной этиологии.

Распространенность психосоматических расстройств очень велика и по разным данным составляет среди населения в целом от 15 до 50%, а среди пациентов первичной медицинской практики от 30 до 57% (Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Козырев В.Н. Психосоматические расстройства (клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи) // Ж. неврологии и психиатрии. - 1999. - Т.99, № 4. - С.4-16).

Приведенные данные согласуются с показателями потребности в различных средствах психофармакотерапии для лечения психосоматических расстройств. Так, наиболее высока потребность в транквилизаторах и антидепрессантах, в которых нуждаются до 40-65% и 12-25% пациентов соответственно, тогда как потребность в типичных нейролептиках ниже 5%.

Фармакотерапия психосоматических расстройств предполагает использование широкого спектра психотропных средств - в первую очередь анксиолитиков, а также антидепрессантов, ноотропов и нейролептиков.

Однако применение психотропных средств при психосоматических расстройствах сопряжено с определенными сложностями. Последние обусловлены свойствами психотропных препаратов, а именно: потенциальными побочными эффектами, особенностями их интеракции с другими, прежде всего соматотропными медикаментами, влиянием на соматическое состояние пациента. При этом методика психофармакотерапии должна быть максимально простой, так как оказание медицинской помощи больным с психосоматическими расстройствами осуществляется в учреждениях общесоматической сети и преимущественно интернистами.

Соответственно основные требования к психотропным средствам для терапии психосоматических расстройств можно сформулировать следующим образом: 1) широкий спектр психотропной активности: эффективное воздействие на тревожные, аффективные (депрессивные), ипохондрические (астенические, алгические, соматовегетативные) расстройства; 2) благоприятный спектр побочных эффектов с минимальным негативным воздействием на соматические функции; 3) хорошие соматотропные эффекты (терапевтическое воздействие на сопутствующую соматическую патологию); 4) минимальная поведенческая токсичность (малая выраженность или отсутствие седативных эффектов - сонливость в дневное время, нарушение внимания и т.д.).

В ряду современных средств психофармакотерапии, отвечающих указанным требованиям, следует выделить атипичный нейролептик алимемазин, который характеризуется хорошим всасыванием при различных путях введения, обладает минимальными побочными эффектами, имеет короткий период полусуществования в организме, что является выраженным преимуществом для препарата психотерапевтической группы.

Выраженная безопасность описываемых препаратов дает возможность назначать их для лечения психосоматических расстройств в широком терапевтическом диапазоне дозировок, с разной кратностью в течение суток, пожилым и детям и позволяет получать терапевтический эффект при минимальных побочных действиях.

Алимемазин известен в виде таблеток, капель, раствора для инъекций под торговым наименованием «Терален» (Лекарственные средства. Справочник под редакцией М.А.Клюева, 2001). Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является лекарственная форма в виде таблетки пролонгированного действия алимемазина тартрата (в США действующее наименования данного вещества TRIMEPRAZINE TARTRATE) компании ALLERGAN HERBERT (РЛС http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1257.htm). Суточная доза распределяется на 3-4 приема. Внутрь назначают от 5-10 мг (как снотворное) до 60-80 мг (как анксиолитик) в сутки, при психотических состояниях - до 200-400 мг в сутки. Внутривенно капельно - 25 мг (начальная доза) с дальнейшим постепенным повышением до 75-100 мг.

Данные лекарственный формы содержат таблетку с дозировкой действующего вещества 5 мг. Таким образом, чтобы достичь терапевтического эффекта, особенно при лечении острых психосоматических расстройствах, врач вынужден назначать от 4 до 25 таблеток на прием 3-4 раза в сутки. Что само по себе является неудобным для пациента и в подобной ситуации, приверженность назначенной терапии отсутствует. И результат терапии, как правило, отрицательный.

В настоящее время большую актуальность приобретает вопрос создания пролонгированных лекарственных форм, способных обеспечить длительное действие лекарственного средства с одновременным снижением его суточной дозы. Препараты этого типа обеспечивают поддержание в крови постоянной концентрации действующего вещества без пиковых колебаний. Дюрантные лекарственные формы позволяют снизить кратность назначения лекарства, а следовательно, уменьшить частоту развития и выраженность возможных нежелательных реакций лекарственных средств. Сокращение кратности приемов лекарственных препаратов создает определенные удобства как для медицинского персонала в клиниках, так и для тех пациентов, которые осуществляют лечение амбулаторно, значительно повышая их комплаентность, которая очень важна, особенно при использовании лекарственных препаратов для лечения хронических заболеваний. Пролонгированное действие лекарственных препаратов может быть достигнуто различными способами. Существуют различные технологические принципы достижения пролонгированного действия твердых лекарственных форм.

Препараты с пролонгированным действием позволяют не только повысить эффективность лекарственной терапии, значительно снизив кратность приема на фоне уменьшенной суточной дозы, но и повысить безопасность используемых лекарственных средств и значительно повысить комплаентность пациентов.

Целью данного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих психосоматическим действием, при помощи фармацевтического состава пролонгированного действия, в основе которого лежит алимемазин тартрат. При этом полученный состав должен соответствовать требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, быть экономически более выгодным, удобен для применения пациентом путем снижения кратности приема в течение дня, быть стабилен при хранении и высвобождать действующее вещество в соответствии с заданными характеристиками в желудочно-кишечном тракте, сохраняя свои преимущества в виде короткого периода полувыведения.

Поставленная цель достигается фармацевтическим составом, обладающим психосоматическим действием, включающим в качестве активного компонента алимемазин тартрат и целевые вспомогательные вещества.

Для выбора составов таблеток с модифицированным высвобождения исследованы технологические характеристики веществ-пролонгаторов, использование которых позволяет получать пролонгированный фармацевтический состав на обычной схеме производства без специального технологического оборудования. Определено, что необходимой для прямого прессования сыпучестью и прессуемостью обладает гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) марки Бенецел МР824 (ф. Hercules Голландия) и Метоцель (ф. Colorcon, США).

В качестве дополнительных целевых добавок используют лактозу (предпочтительнее Лудипресс LCE, фирма BASF, Германия) для придания приемлемых органолептических свойств и улучшения вкусовых свойств лекарственного средства, крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500) - для придания лучших технологических свойств, а именно сыпучести и прессуемости, в качестве смазывающих и скользящих веществ использовали кремния диоксид коллоидный (аэросил) и магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Алимемазина тартрат	8,0-15,0
Лактоза	48,0-65,0
Крахмал прежелатинизированный	6,0-9,0
Стеарат магния	0,8-1,2
Кремния диоксид коллоидный	0,8-1,2
Гидроксипропилметилцеллюлоза	12,0-35,0

Таким образом, с учетом технологических характеристик выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию фармацевтических составов заявленного изобретения и получение таблетированных лекарственных форм с быстрым высвобождением и модифицированным высвобождением действующих веществ методом прямого прессования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство, т.е. имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект и удобную дозировку.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

В качестве оболочки предлагается композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II».

Процесс изготовления таблеток осуществляют методом прямого прессования (Технология лекарственных форм. / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142).

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию «промышленная применимость».

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример

Подготовка сырья и вспомогательных материалов.

Алимемазина тартрат, гипромеллоза, лудипресс® LCE, крахмал 1500, аэросил, стеарат магния просеивают через капроновое сито 32.

Приготовление таблеточной массы.

В смеситель (супермиксер-гранулятор) загружают Лудипресс® LCE просеянный, алимемазина тартрат просеянный, крахмал 1500 просеянный и Метоцель® (тип K100LV CR) просеянную. Смесь сухих компонентов перемешивают в течение 7-12 минут (скорость вращения главной мешалки 130-150 об/мин). Далее в смесь сухих компонентов добавляют аэросила просеянного, стеарата магния просеянного и продолжают перемешивание в течение 2-3 минут (скорость вращения главной мешалки 130-150 об/мин). По окончании перемешивания таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования

Таблетирование.

Полученную таблеточную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 М, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром 8 мм (глубокая сфера).

Покрытие оболочкой.

Нанесение пленочного покрытия на таблетки-ядра проводят на установке BGB-10. Для нанесения пленочного покрытия готовят водную суспензию порошка OPADRY II массовой концентрацией 19%±1%. В реактор с регулируемым числом оборотов мешалки заливают дистиллированную воду, устанавливают обороты мешалки такими, чтобы в жидкости образовалась воронка, и порциями загружают OPADRY II. По окончании загрузки порошка число оборотов мешалки уменьшают почти до исчезновения воронки в жидкости. Продолжительность перемешивания составляет 50-60 минут, после чего суспензию фильтруют на сите с ячейкой 0,250 мм. Суспензия в процессе нанесения покрытия находится в реакторе при постоянном перемешивании. Срок хранения приготовленной суспензии не более 24 часов.

Затем в барабан установки загружают таблет-ядра, включают вращение барабана с минимальным числом оборотов 6 об/мин, устанавливают расстояние от форсунки до слоя таблеток 200 мм±10 мм, включают в работу вытяжной и приточный вентиляторы установки, создают в корпусе коатера небольшое разряжение. Для подогрева воздуха, подаваемого в коатер, включают электрические ТЭНы. Задание по температуре нагрева воздуха устанавливают в интервале 55+65°С. В таком режиме в течение 3+5 минут происходит обеспыливание и прогрев таблеток-ядер. При достижении температуры в слое таблеток 38+42°С увеличивают число оборотов барабана до 14-15 об/мин, открывают подачу сжатого воздуха на распыление и образование факела и включают насос подачи суспензии на форсунку. В процессе нанесения пленочного покрытия контролируют:

- температуру в слое таблеток 38-42°С;

- расход суспензии 25-30 г/мин;

- число оборотов барабана, не допуская в движущейся массе таблеток образования застойных зон;

- давление сжатого воздуха на распыление и образование факела, установленное при настройке форсунки;

- разряжение в коатере;

- внешний вид таблеток - отсутствие на поверхности таблеток язв, пор, трещин, наплывов и т.д.

Процесс нанесения пленочного покрытия продолжается 70+90 минут. После того как вся суспензия израсходована, отключают насос, прекращают подачу сжатого воздуха на форсунку, устанавливают число оборотов барабана 6-8 об/мин и подсушивают таблетку при температуре 35-38°С в течение 10 минут. Затем отключают нагрев воздуха и перемешивают таблетку еще 10 минут, после чего ее выгружают в полиэтиленовый контейнер и выдерживают 6-8 часов при комнатной температуре.

С целью подтверждения ретардированной формы лекарственного средства было проведено исследование алимемазина тартрата в дозировке 60 мг в сравнении с таблетками алимемазина тартрата в дозировке 5 мг. При этом дозировка обычных таблеток тералиджена в 5 мг, водимой дозе 30 мг была нормирована на дозу 60 мг. Исследование проводилось в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН зав. лабораторией фармакокинетики д-р мед. наук, профессором В.П.Жердевым.

Были получены следующие результаты:

1. Разработана простая, надежная и точная ВЭЖХ-методика количественного определения алимемазина в плазме крови кроликов с пределом детектирования 25 нг/мл.

2. Изучена фармакокинетика алимемазина в плазме крови кроликов после однократного введения двух таблетированных форм алимемазина (ретард- и обычных).

3. Время достижения максимальных концентраций алимемазина из таблеток-ретард составило 4,38±0,74 час и для обычных таблеток - 2,69±1,10 час.

Данные результаты подтверждаются приведенными ниже таблицами. Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров (табл.1а и 1б) алимемазина показал, что изучаемое соединение всасывается из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью при введении его в виде обычных таблеток и ретардной формы препарата (величина C_max/AUC _{0 t} для обычных таблеток составила 0,0871±0,0212 ч^-1; для ретард-таблеток - 0,0850±0,0202 ч ^-1). При этом время достижения максимальной концентрации (t_max) для обычных таблеток алимемазина наступало через 2,69±1,10 ч, а для ретардной формы препарата - через 4,38±0,74 ч. Между величинами t_max изучаемых лекарственных форм установлены достоверные различия (Р=0,95; табл.2).

Средняя максимальная концентрация алимемазина, определяемая в плазме крови кроликов (C_max), для обычных таблеток составила 547,04±136,97 нг/мл, а для ретард-таблеток - 947,68±311,6 нг/мл. После пересчета концентраций алимемазина на одну дозировку - 60 мг, получаем C_max для обычных таблеток, равную 1094,08 мкг/мл, что на 15% превышает аналогичный параметр таблеток-ретард.

Среднее значение AUG _{0 t} для ретард-таблеток составило 11918.0±5074.08 и обычных таблеток - 6648.99±23 80.96 нг/мл х ч.

Относительная биологическая доступность (f) алимемазина, определяемая отношением индивидуальных значений AUC_{0 t} с учетом вводимых доз для ретард-таблеток тералиджена по отношению к обычным таблеткам тералиджена составила в среднем 89,64±26,99%. Если в качестве стандартной лекарственной формы использовать таблетки-ретард, то относительная биодоступность обычных таблеток составила 117,28±23,97%.

Исследования ретардированной формы Алимемазина тартартрат в дозировке 20 мг проводили во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ОАО «ВНЦ БАВ»).

В сравнительном исследовании участвовали: 1) препарат «А»: Алимемазина тартрат, таблетки-ретард, покрытые оболочкой, для перорального введения, содержащие 20 мг/мл алимемазина тартрат (табл.3а); 2) препарат «В»: «Терален», производства «ИПСЕН ФАРМА» (Испания) раствор для перорального введения, содержащий 40 мг/мл алимемазина тартрат (табл.3б).

Биодоступность таблеток-ретард Алимемазин по сравнению с Тераленом составляла 115% (табл.4).

Изобретение поясняется чертежом, который отражает динамику изменения содержания алимемазина в сыворотке крови кроликов для таблетки-ретард (А) и Терален (В).

Как видно на чертеже, уровень максимальной концентрации алимемазина в крови достигается через 3,67 ч после однократного введения таблеток-ретард (А), а период полувыведения (T_1/2 ) равен 3,29 часа.

Таким образом, изобретение позволяет:

1) расширить арсенал лекарственных средств, обладающих психосоматическим действием, при помощи фармацевтического состава пролонгированного действия, в основе которого лежит алимемазин тартрат;

2) высвобождать действующее вещество в соответствии с заданными характеристиками в желудочно-кишечном тракте, сохраняя свои преимущества в виде короткого периода полувыведения.

Таблица № 1a
Фармакокинетические параметры алимемазина в плазме крови кроликов после однократного введения таблеток-ретард тералиджена в дозе 60 мг
№ / №	Фармакокинетические параметры
	AUC0 t, нг/мл×ч	tmax, час	Cmax, нг/мл	Cmax/AUC0 t, ч-1	T1/2 el, час	f, %
	11918,00	4,38	947,68	0,0850	10,76	89,64
SD	5074,08	0,74	311,60	0,0202	2,78	26,99
	1792,96	0,26	110,11	0,0071	0,98	9,54
C.V.%	42,57	17,01	32,88	23,72	25,81	30,11

Таблица № 1б
Фармакокинетические параметры алимемазина в плазме крови кроликов после однократного введения обычных таблеток тералиджена в дозе 30 мг
№ / №	Фармакокинетические параметры
AUC0 t, нг/мл×ч	tmax, час	Cmax, нг/мл	Cmax/AUC0 t, ч-1	T1/2 el, час	f, %
	6648,99	2,69	547,04	0,0871	10,29	117,78
SD	2380,96	1,10	136,97	0,0212	1,46	23,97
	841,33	0,39	48,40	0,0075	0,52	8,47

Таблица 2
Достоверность различий значений tmax для таблеток-ретард и обычных таблеток тералиджена
	Ретард-таблетки	Обычные таблетки
Среднее	4,375	2,6875
Дисперсия	0,553571429	1,209821429
Наблюдения	8	8
Объединенная дисперсия	0,881696429	-
Гипотетическая разность средних	0	-
df	14	-
t-статистика	3,594299284	-
P(T<=t) одностороннее	0,001465728	-
t критическое одностороннее	1,761310115	-
P(T<=t) двухстороннее	0,002931455	-
t критическое двухстороннее	2,144786681	-

Таблица 3а
Таблетка-ретард (А)
	1	2	3	4	5	6	M	m
T1/2	3,48	2,38	3,63	3,31	2,28	4,63	3,29	0,36
Cmax	3,25	2,81	3,22	3,33	2,98	2,84	3,07	0,09
Tmax	4,0	3,5	3,5	4,0	3,5	3,5	3,67	0,11
MRT	6,83	5,4	7,05	7,09	5,55	8,16	6,68	0,43
AUC	21,1	12,1	22,3	18,4	15,00	18,6	17,92	1,55

Таблица 3б
Терален (В)
	1	2	3	4	5	6	M	m
T1/2	1,64	1,95	2,73	1,76	2,42	1,86	2,06	0,17
Cmax	5,08	4,17	3,04	4,97	3,28	2,17	3,79	0,47
Tmax	2,5	2,5	2,0	2,5	2,5	2,5	2,42	0,08
MRT	6,67	3,83	4,49	6,94	3,45	4,42	4,97	0,60
AUC	20,2	16,2	14,8	15,8	14,2	12,28	15,58	1,08

Таблица 4
Результаты стандартного сравнения усредненных данных показателей фармакокинетики алимемазина после приема препаратов Таблетка-ретард (А) и Терален (В)
	Т1/2	Cmax	Tmax	MRT	AUC
А/В	159	82	151	134	115
Т	3,09	1,48	3.3	2,32	1,23
Р	Р<0.05	p>0.05	P<0.05	P<0.05	p>0.05
где t - значения критерия Стьюдента; p - значения вероятности, величина p>0,05 указывает на статистически недостоверную разницу между средними значениями сравниваемых выборок