ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств

Классы МПК:C07D487/04 орто-конденсированные системы
C07D487/10 спиро-конденсированные системы
C07D491/20 спиро-конденсированные системы
A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭКСЕЛИКСИС, ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-12-01
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к соединениям формулы (I), к соединениям, выбранным из группы, к фармацевтической композиции, к способам лечения, к способу снижения уровня холестерина в плазме у пациента, к способу модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции холестерина у млекопитающего, к способу модулирования активности фарнезоидного Х рецептора, к соединению, представляющему собой 3-(3,4-дифторбензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксамид, к композиции, к способу снижения риска возникновения или рецидива, к способу модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции триглицеридов у млекопитающего, а также к способу модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции желчных кислот у млекопитающего. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ядерных рецепторов. 16 н. и 57 з.п. ф-лы, 3 ил.

Рисунки к патенту РФ 2423363

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, композициям и способам модулирования активности рецепторов и лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецепторов.

Предпосылки к созданию изобретения

Ядерные рецепторы

Ядерные рецепторы представляют собой надсемейство регулирующих белков, которые структурно и функционально связаны и представляют собой рецепторы для, например, стероидов, ретиноидов, витамина D и гормонов щитовидной железы (см., например, Evans (1988) Science 240:889-895). Эти белки связываются с цис-действующим элементами в промоторах их целевых генов и модулируют генную экспрессию в ответ на лиганды для рецепторов.

Ядерные рецепторы могут быть классифицированы на основании их способности к связыванию с ДНК (см., например, Evans, выше, и Glass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407). Например, один класс ядерных рецепторов включает рецепторы глюкокортикоида, эстрогена, андрогена, прогестина и минералокортикоида, которые связываются как гомодимеры с элементами гормонального ответа (HRE), организованными как инвертированные повторы (см., например, Glass, выше). Второй класс рецепторов, включая активируемые ретиноевой кислотой, гормоном щитовидной железы, витамином D3, жирными кислотами/пролифераторами пероксисомы (то есть активируемый пролифераторами пероксисомы рецептор (PPAR)) и экдизоном, связываются с HRE как гетеродимеры с общим партнером, ретиноидными X рецепторами (то есть RXR, также известные как рецепторы 9-цис-ретиноидной кислоты; см., например, Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 и Heyman et al. (1992) Cell 68:397-406).

RXR уникальны среди ядерных рецепторов в том отношении, что они связываются с ДНК как гомодимер и требуются как гетеродимерный партнер для множества дополнительных ядерных рецепторов для связывания с ДНК (см., например, Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83:841-850). Последние рецепторы, которые называют подсемейством рецептора ядра класса II, включают многие, которые установлены или участвуют как важные регуляторы генной экспрессии. Существует три гена RXR (см., например, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), кодирующие RXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , -производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и -производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , каждый из которых способен гетеродимеризоваться с любым из рецепторов класса II, хотя, по-видимому, предпочтение отдается партнерами-рецепторами отдельным подтипам RXR in vivo (см., например, Chiba et al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17:3013-3020). В печени взрослых RXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 является самым распространенным из всех трех RXR (см., например, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), что дает основания предположить, что он может иметь главную роль в функциях печени, которые включают регулирование ядерными рецепторами класса II. См. также, Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol 20:4436-4444.

Сиротские ядерные рецепторы

В надсемейство ядерных рецепторов регулирующих белков входят ядерные рецепторы, лиганд которых известен, и те, о лигандах которых не известно. Ядерные рецепторы, попадающие в последнюю категорию, упоминаются как сиротские ядерные рецепторы. Поиск активаторов для сиротских рецепторов привел к открытию ранее не известных путей передачи сигналов (см., например, Levin et al., (1992), выше и Heyman et al., (1992), выше). Например, сообщалось, что желчные кислоты, которые участвуют в физиологических процессах, таких как катаболизм холестерина, являются лигандами для фарнезоидного X рецептора (ниже).

Так как известно, что продукты промежуточного метаболизма действуют как регуляторы транскрипции в бактериях и дрожжах, такие молекулы могут иметь подобные функции в высших организмах (см., например, Tomkins (1975) Science 189:760-763 and O'Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120). Например, одним из путей биосинтеза в высших эукариотах является мевалонатный путь, который приводит к синтезу холестерина, желчных кислот, порфирина, долихола, убихинона, каротиноидов, ретиноидов, витамина D, стероидных гормонов и фарнезилированных белков.

Фарнезоидный X рецептор

Фарнезоидный X рецептор (первоначально выделенный как RIP14 (взаимодействующий с ретиноидным Х рецептором белок 14), см., например, Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85) представляет собой член надсемейства ядерных рецепторов гормонов и прежде всего экспрессируется в печени, почках и кишечнике (см., например, Seol et al., выше и Forman et al. (1995) Cell 81:687-693). Он функционирует как гетеродимер с ретиноидным Х рецептором (RXR) и связывается с элементами ответа в промоторах целевых генов, чтобы регулировать транскрипцию генов. Гетеродимер фарнезоидный X рецептор-RXR связывается с самым высоким сродством с элементом ответа инвертированного повтора (IR-1), в котором консенсуссные рецептор-связывающие гексамеры разделены одним нуклеотидом. Фарнезоидный X рецептор составляет часть взаимосвязанного процесса, в котором рецептор активируется желчными кислотами (конечный продукт метаболизма холестерина) (см., например, Makishima et al. (1999) Science 284:1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543-553), который служит для ингибирования катаболизма холестерина. См. также Urizar et al. (2000) J. Biol.Chem. 275:39313-39317.

Ядерные рецепторы и заболевания

Активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, участвует в различных заболеваниях и нарушениях, включая, но не ограничиваясь ими, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, и в их осложнениях, включая без ограничения заболевание коронарной артерии, стенокардию, заболевание сонной артерии, инсульт, мозговой артериосклероз и ксантому (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/57915), остеопороз и авитаминоз (см., например, патент США № 63165103), гиперлипопротеинемию (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/60818), гипертриглицеридемию, липодистрофии, периферическое окклюзионное заболевание, ишемический инсульт, гипергликемию и сахарный диабет (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/82917), нарушения, связанные с резистентностью к инсулину, включая кластер болезненных статусов, состояний или нарушений, которые составляют "синдром X", таких как непереносимость глюкозы, увеличение триглицерида в плазме и снижение концентраций холестерина в липопротеинах высокой плотности, артериальная гипертензия, гиперурикемия, уменьшение размеров и увеличение плотности частиц липопротеинов низкой плотности, и более высокие циркулирующие уровни ингибитора-1 активатора плазмогена, атеросклероз и желчекаменная болезнь (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/37077), нарушения кожи и слизистых (см., например, патент США № 6184215 и 6187814, и публикацию международной заявки на патент WO 98/32444), ожирения, угри (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/49992) и рак, холестаз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/17334).

Активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, участвует в физиологических процессах, включая, но не ограничиваясь ими, метаболизм, катаболизм, транспорт или абсорбцию триглицеридов, метаболизм, катаболизм, транспорт, абсорбцию, реабсорбцию желчных кислот или композицию желчного пула, метаболизм, катаболизм, транспорт, абсорбцию или реабсорбцию холестерина. Изменение транскрипции гена холестерин 7производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -гидроксилазы (CYP7A1) (см., например, Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924), метаболизм ЛПВП (см., например, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317), гиперлипидемия, холестаз, и увеличенное истечение холестерина и увеличенная экспрессия белка транспортера АТФ-связывающей кассеты (ABC1) (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/78972), также модулируются или иным образом подвергаются эффекту фарнезоидного X рецептора.

Таким образом, существует потребность в соединениях, композициях и способах коррекции активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы. Такие соединения могут быть использованы в лечении, профилактике или облегчении одного или более симптомов заболеваний или нарушений, в которых участвует активность ядерного рецептора.

В заявке на патент США № 60/383574, названной "Азепиноиндоловые и пиридоиндоловый модуляторы ядерных рецепторовпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , поданной 24 мая 2002 на имя Martin et al., и в заявке на патент США № 10/447302, поданной 27 мая 2003 на имя Martin et al., названной "Азепиноиндоловые и пиридоиндоловый модуляторы ядерных рецепторов", которые полностью включены в настоящую заявку в виде ссылки, раскрыты новые соединения, которые связываются с фарнезоидным X рецептором.

Авторы настоящего изобретения идентифицировали новый класс таких соединений, которые демонстрируют чрезвычайно высокое сродство к фарнезоидному X рецептору и высокий потенциал in vivo. Неожиданно такие соединения показывают способность к снижению уровней как триглицеридов, так и холестерина в плазме на нормальных и гиперлипидемических животных моделях.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к соединениям для использования в фармацевтических композициях и способам модулирования активности ядерных рецепторов. В частности, изобретение относится к соединениям для применения в композициях и способах модулирования фарнезоидного X рецептора и/или сиротских ядерных рецепторов. В одном варианте осуществления соединения по изобретению являются агонистами фарнезоидного X рецептора. В другом варианте осуществления соединения по изобретению являются антагонистами фарнезоидного X рецептора. В другом варианте осуществления соединения по изобретению являются обратными агонистами, частичными агонистами или частичными антагонистами фарнезоидного X рецептора. Агонисты, которые показывают низкую эффективность, в определенных вариантах осуществления являются антагонистами.

В одном варианте осуществления соединения для использования в композициях и способах по изобретению имеют формулу (I):

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

или их фармацевтически приемлемое производное; в которой:

R1 означает -C(J)OR14, -C(J)SR 14 и -C(J)N(R15)R16;

J означает O, S или NR17;

R2 означает водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R3 означает -C(O)R9;

R4, R5, R6 и R7 вместе выбраны из a), b), c), d), e) или f) ниже:

a) R4 и R5, каждый независимо выбран из водорода или галогена; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10, OCR21(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

b) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 ,

-R21-OC(J)R10, -R 21-N(R25)C(J)R10 и -R21 -SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7, каждый независимо выбран из водорода или галогена; или

c) R4 и R6 , каждый независимо выбран из водорода или галогена; и R 5 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 , -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ;

d) R4 означает водород или галоген; R5 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10,

-R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 и -R21-SC(J)R10; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 , -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

e) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 ,

-R21-OC(J)R10, -R 21-N(R25)C(J)R10 и -R21 -SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; R 6 означает водород или галоген; и R7 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10, -R21-OC(J)R10, -R21 -N(R25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R 10;

f) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10,

-R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 и -R21-SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10,

-R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 и -R 21-SC(J)R10; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

R8a, R8b, R8C и R8d, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, псевдогалогена, циано, азидо, амидино, гуанидино, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R21-OR22, -R21 -SR22, -R21-N(R23)(R24 ),

-R21C(J)R22, -R21 -C(J)OR22, -R21-C(J)SR22, -R 21-C(J)N(R23)(R24), -R21 -N(R25)S(O)2R26 и

-R21-S(O)2N(R23)(R24 );

R9 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;

каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR11, -SR11 и -N(R 12)(R13);

R11, R 12 и R13, каждый независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR 18, -SR18 и -N(R19)(R20 );

R15 и R16, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенный гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR 18, -SR18 и -N(R19)(R20 );

или R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;

R17 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

каждый R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

каждый R19 и R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или

R19 и R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R 21 означает независимо прямую связь или алкилен;

каждый R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R21-OR 32, -R21-SR32, -R21-N(R 33)(R34),

-R21-C(J)R 32, -R21-C(J)OR32, -R21 -C(J)SR32 и - R21-C(J)N(R33)(R 34);

R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R 21-OR32, -R21-SR32, -R 21-N(R33)(R34),

-R 21-C(J)R32, -R21-C(J)OR32 , -R21-C(J)SR32 и -R21-C(J)N(R 33)(R34);

или R23 и R24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

каждый R26 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и

каждый R32 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и

R33 и R34, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

или R33 и R34 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.

Такие соединения могут связаться с фарнезоидным X рецептором с высоким сродством и изменять его активность. Обычно такие соединения показывают EC50 или IC50 менее 0,5 мкМ, и в определенных вариантах осуществления менее приблизительно 250 нМ, 100 нМ или 50 нМ.

Также изобретение относится к любым фармацевтически приемлемым производным, включая соли, сложные эфиры, простые енольные эфиры, сложные енольные эфиры, сольваты, гидраты и пролекарства описанных в настоящем описании соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, соли амина, такие как, но не ограничиваясь ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, новокаин, N-бензилфенетиламин, 1-парахлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, соли лития, калия и натрия; соли щелочно-земельных металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, соли бария, кальция и магния; соли переходных металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, соли цинка, алюминия, и другие соли металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; и также включая, но не ограничиваясь ими, соли неорганических кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрохлорид и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, составленным для введения подходящим путем и подходящими средствами, содержащим эффективные концентрации одного или более соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых производных, которые доставляют количества, эффективные для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или расстройств, которые опосредуются или на которые иным образом действуют активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный Х рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, или в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный Х рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов. Эффективные количества и концентрации являются эффективными для облегчения любого из симптомов любого из этих заболеваний или расстройств.

Изобретение относится к способам лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, опосредуемых или в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов. Такие способы включают способы лечения, профилактики и облегчения одного или более симптомов гиперхолестеринeмии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, гипергликемии, сахарного диабета, дислипидемии, атеросклероза, желчекаменного заболевания, обыкновенных угрей, угревидных состояний кожи, диабета, болезни Паркинсона, рака, болезни Альцгеймера, воспаления, иммунологических нарушений, липидных нарушений, ожирения, состояний, характеризующихся нарушенной барьерной функцией эпидермы, гиперлипидемии, холестаза, периферического обтурирующего заболевания, ишемического инсульта, состояния нарушенной дифференцировки или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой, или сердечно-сосудистых нарушений, с использованием одного или более соединений по изобретению, или их фармацевтически приемлемых производных.

Изобретение также относится к способам модулирования активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, с использованием соединений и композиций по изобретению. Соединения и композиции по изобретению активны в тестах по измерению активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, включая тесты по изобретению. Эти способы включают ингибирование и ап-регуляцию активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы.

Способы снижения уровней холестерина у пациента введением одного или более соединений или композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы модулирования метаболизма холестерина с использованием соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, которые вызваны уровнем холестерина, триглицеридов или желчных кислот введением одного или более соединений и композиций по изобретению, также входят в объем изобретения.

Способы снижения плазменных уровней холестерина и непосредственного или опосредованного модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции холестерина через применение заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы снижения плазменных уровней триглицеридов и непосредственного или опосредованного модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции триглицеридов через применение заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы снижения уровней желчных кислот и непосредственного или опосредованного модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции желчных кислот или модулирования желчекислотного состава через применение заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов заболевания или нарушения, сказывающегося на уровнях холестерина, триглицеридов или желчных кислот, или любой их комбинации, с использованием соединений и композиций по изобретению, также входят в объем изобретения.

Также в объем изобретения входят способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии и липодистрофии, а также лечения их осложнений.

Также в объем изобретения входят способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов атеросклероза, атеросклеротического заболевания, атеросклеротических случаев и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

Дополнительно, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или снижения риска первого или последующего наступления атеросклеротического случая, включающему введение профилактически эффективного количества соединения или композиции по изобретению пациенту, для которого существует риск такого случая. Пациент может уже иметь атеросклеротическое заболевание во время введения или может существовать риск его возникновения.

В другом аспекте, способ по изобретению также пригоден для удаления холестерина из тканевых отложений, таких как атеросклеротические бляшки или ксантомы у пациента с атеросклеротическим заболеванием, проявляющимся клиническими симптомами, такими как стенокардия, хромота, шумы, у пациента, который перенес инфаркт миокарда или преходящий ишемический приступ, или у пациента, диагностированного вазографией, эхографией или ЯМР.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов сахарного диабета, а также лечения осложнений сахарного диабета, с использованием соединений и композиций по изобретению, также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов нечувствительности или резистентности к инсулину, а также лечения осложнений нечувствительности или резистентности к инсулину, с использованием соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов гипергликемии, а также лечения осложнений гипергликемии с использованием соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения любых расстройств, связанных с диабетом, гипергликемией или резистентностью к инсулину, включая кластер болезненных статусов, состояний или расстройств, которые составляют "синдром X", также входят в объем изобретения.

Дополнительно настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или снижения риска развития гипергликемии, резистентности к инсулину или диабета у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества соединения или композиции по изобретению пациенту, для которого существует риск такого случая.

Далее изобретение относится к способам лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов холестаза, а также лечения осложнений холестаза, с использованием соединения или композиции по изобретению.

Соответственно соединения или композиции по изобретению могут использоваться для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов внутрипеченочного или внепеченочного холестаза, включая без ограничения желчную артезию, акушерский холестаз, неонатальный холестаз, холестаз, индуцированный лекарственным средством, холестаз, являющийся результатом заражения гепатитом C, хроническое холестатическое заболевание печени, такое как первичный желчный цирроз (PBC) и первичный склерозирующий холангит (PSC).

Далее, изобретение относится к способам лечения ожирения, а также лечения осложнений ожирения, с использованием соединения или композиции по изобретению.

Также в настоящем описании рассматривается комбинированная терапия с использованием одного или более соединений или композиций по изобретению, или их фармацевтически приемлемого производного, в комбинации с одним или более следующих агентов: антигиперлипидeмические средства, средства, повышающие уровень ЛПВП в плазме, антигиперхолестеринeмические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG CoA редуктазы, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), ингибиторы ацил-коэнзим A: холестерин ацилтрансферазы (ACAT), пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, комплексообразователи желчных кислот (такие как анионобменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол)), возбудители рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин B6, витамин B12, витамины-антиоксиданты, производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -блокаторы, антидиабетические средства, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора фибриногена, агонисты, антагонисты или частичные агонисты LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , аспирин или производные фиброевой кислоты. Соединение или композиция по изобретению, или его фармацевтически приемлемое производное, применяется одновременно с, до или после введения одного или более указанных выше средств. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и одно или более указанных выше средств, также входят в объем изобретения.

В осуществлении на практике способов эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, которые составлены для системного введения, включая парентеральное, пероральное или внутривенное введение, или для местного или местного применения для лечения заболевания или нарушения, опосредованного ядерным рецептором, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротский ядерный рецептор, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, включая, но, не ограничиваясь ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гипергликемию, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменное заболевание, обыкновенные угри, угревидные состояния кожи, диабет, болезнь Паркинсона, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические нарушения, липидные нарушения, ожирение, состояния, характеризующиеся нарушением барьерной функции эпидермы, гиперлипидемию, холестаз, периферическое обтурирующее заболевание, ишемический инсульт, состояния нарушенной дифференцировки или чрезмерной пролиферации эпидермиса или слизистой или сердечно-сосудистых нарушений, вводятся человеку, показывающему симптомы этих заболеваний или нарушений. Эти количества эффективны для облегчения или исключения одного или более симптомов этих заболеваний или нарушений.

Изделия, содержащие упаковочный материал, соединение или композицию, или его фармацевтическую приемлемое производное по изобретению, которые являются эффективными для изменения активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, или для лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов ядерного рецептора, включая опосредуемые фарнезоидным X рецептором и/или сиротским ядерным рецептором заболевания или нарушения, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, внутри упаковочного материала, и ярлык, который указывает, что соединение или композиция, или его фармацевтически приемлемое производное, используются для изменения активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов ядерного рецептора, включая опосредуемые фарнезоидным X рецептором и/или сиротским ядерным рецептором заболевания или нарушения, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, также входят в объем изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1: Эффекты соединений на мышах с нормальным уровнем липидов

На фиг.1 показаны уровни триглицеридов в плазме у самцов мышей C57BL/6, получавших лечение соединением А (фиг.1А) или соединением В (фиг.1В) ежедневно скармливанием перорально в дозах 0,1 мг/кг/сутки (закрашенные треугольники), 1,0 мг/кг/сутки (перевернутые закрашенные треугольники) или 10 мг/кг/сутки (ромбы) в течение семи дней (n=6/группа) в сравнении с носителем (закрашенные квадраты).

Фиг.2: Действие соединений на мышах с диет-индуцированной гиперлипидемией LDLR-/-

На фиг.2А показаны уровни триглицеридов в плазме самцов мышей LDLR-/- , получавших диету "Western" (~21% жира, 0,02 масс.% холестерина) ad libitum в течение двух недель до и в ходе лечения соединением C ежедневно пероральным скармливанием в дозе 10 мг/кг/день в течение 7 дней (n=9-10