ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств

Классы МПК:C07D487/04 орто-конденсированные системы
C07D487/10 спиро-конденсированные системы
C07D491/20 спиро-конденсированные системы
A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭКСЕЛИКСИС, ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-12-01
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к соединениям формулы (I), к соединениям, выбранным из группы, к фармацевтической композиции, к способам лечения, к способу снижения уровня холестерина в плазме у пациента, к способу модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции холестерина у млекопитающего, к способу модулирования активности фарнезоидного Х рецептора, к соединению, представляющему собой 3-(3,4-дифторбензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксамид, к композиции, к способу снижения риска возникновения или рецидива, к способу модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции триглицеридов у млекопитающего, а также к способу модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции желчных кислот у млекопитающего. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ядерных рецепторов. 16 н. и 57 з.п. ф-лы, 3 ил.

Рисунки к патенту РФ 2423363

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, композициям и способам модулирования активности рецепторов и лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецепторов.

Предпосылки к созданию изобретения

Ядерные рецепторы

Ядерные рецепторы представляют собой надсемейство регулирующих белков, которые структурно и функционально связаны и представляют собой рецепторы для, например, стероидов, ретиноидов, витамина D и гормонов щитовидной железы (см., например, Evans (1988) Science 240:889-895). Эти белки связываются с цис-действующим элементами в промоторах их целевых генов и модулируют генную экспрессию в ответ на лиганды для рецепторов.

Ядерные рецепторы могут быть классифицированы на основании их способности к связыванию с ДНК (см., например, Evans, выше, и Glass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407). Например, один класс ядерных рецепторов включает рецепторы глюкокортикоида, эстрогена, андрогена, прогестина и минералокортикоида, которые связываются как гомодимеры с элементами гормонального ответа (HRE), организованными как инвертированные повторы (см., например, Glass, выше). Второй класс рецепторов, включая активируемые ретиноевой кислотой, гормоном щитовидной железы, витамином D3, жирными кислотами/пролифераторами пероксисомы (то есть активируемый пролифераторами пероксисомы рецептор (PPAR)) и экдизоном, связываются с HRE как гетеродимеры с общим партнером, ретиноидными X рецепторами (то есть RXR, также известные как рецепторы 9-цис-ретиноидной кислоты; см., например, Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 и Heyman et al. (1992) Cell 68:397-406).

RXR уникальны среди ядерных рецепторов в том отношении, что они связываются с ДНК как гомодимер и требуются как гетеродимерный партнер для множества дополнительных ядерных рецепторов для связывания с ДНК (см., например, Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83:841-850). Последние рецепторы, которые называют подсемейством рецептора ядра класса II, включают многие, которые установлены или участвуют как важные регуляторы генной экспрессии. Существует три гена RXR (см., например, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), кодирующие RXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , -производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и -производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , каждый из которых способен гетеродимеризоваться с любым из рецепторов класса II, хотя, по-видимому, предпочтение отдается партнерами-рецепторами отдельным подтипам RXR in vivo (см., например, Chiba et al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17:3013-3020). В печени взрослых RXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 является самым распространенным из всех трех RXR (см., например, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), что дает основания предположить, что он может иметь главную роль в функциях печени, которые включают регулирование ядерными рецепторами класса II. См. также, Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol 20:4436-4444.

Сиротские ядерные рецепторы

В надсемейство ядерных рецепторов регулирующих белков входят ядерные рецепторы, лиганд которых известен, и те, о лигандах которых не известно. Ядерные рецепторы, попадающие в последнюю категорию, упоминаются как сиротские ядерные рецепторы. Поиск активаторов для сиротских рецепторов привел к открытию ранее не известных путей передачи сигналов (см., например, Levin et al., (1992), выше и Heyman et al., (1992), выше). Например, сообщалось, что желчные кислоты, которые участвуют в физиологических процессах, таких как катаболизм холестерина, являются лигандами для фарнезоидного X рецептора (ниже).

Так как известно, что продукты промежуточного метаболизма действуют как регуляторы транскрипции в бактериях и дрожжах, такие молекулы могут иметь подобные функции в высших организмах (см., например, Tomkins (1975) Science 189:760-763 and O'Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120). Например, одним из путей биосинтеза в высших эукариотах является мевалонатный путь, который приводит к синтезу холестерина, желчных кислот, порфирина, долихола, убихинона, каротиноидов, ретиноидов, витамина D, стероидных гормонов и фарнезилированных белков.

Фарнезоидный X рецептор

Фарнезоидный X рецептор (первоначально выделенный как RIP14 (взаимодействующий с ретиноидным Х рецептором белок 14), см., например, Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85) представляет собой член надсемейства ядерных рецепторов гормонов и прежде всего экспрессируется в печени, почках и кишечнике (см., например, Seol et al., выше и Forman et al. (1995) Cell 81:687-693). Он функционирует как гетеродимер с ретиноидным Х рецептором (RXR) и связывается с элементами ответа в промоторах целевых генов, чтобы регулировать транскрипцию генов. Гетеродимер фарнезоидный X рецептор-RXR связывается с самым высоким сродством с элементом ответа инвертированного повтора (IR-1), в котором консенсуссные рецептор-связывающие гексамеры разделены одним нуклеотидом. Фарнезоидный X рецептор составляет часть взаимосвязанного процесса, в котором рецептор активируется желчными кислотами (конечный продукт метаболизма холестерина) (см., например, Makishima et al. (1999) Science 284:1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543-553), который служит для ингибирования катаболизма холестерина. См. также Urizar et al. (2000) J. Biol.Chem. 275:39313-39317.

Ядерные рецепторы и заболевания

Активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, участвует в различных заболеваниях и нарушениях, включая, но не ограничиваясь ими, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, и в их осложнениях, включая без ограничения заболевание коронарной артерии, стенокардию, заболевание сонной артерии, инсульт, мозговой артериосклероз и ксантому (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/57915), остеопороз и авитаминоз (см., например, патент США № 63165103), гиперлипопротеинемию (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/60818), гипертриглицеридемию, липодистрофии, периферическое окклюзионное заболевание, ишемический инсульт, гипергликемию и сахарный диабет (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/82917), нарушения, связанные с резистентностью к инсулину, включая кластер болезненных статусов, состояний или нарушений, которые составляют "синдром X", таких как непереносимость глюкозы, увеличение триглицерида в плазме и снижение концентраций холестерина в липопротеинах высокой плотности, артериальная гипертензия, гиперурикемия, уменьшение размеров и увеличение плотности частиц липопротеинов низкой плотности, и более высокие циркулирующие уровни ингибитора-1 активатора плазмогена, атеросклероз и желчекаменная болезнь (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/37077), нарушения кожи и слизистых (см., например, патент США № 6184215 и 6187814, и публикацию международной заявки на патент WO 98/32444), ожирения, угри (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/49992) и рак, холестаз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/17334).

Активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, участвует в физиологических процессах, включая, но не ограничиваясь ими, метаболизм, катаболизм, транспорт или абсорбцию триглицеридов, метаболизм, катаболизм, транспорт, абсорбцию, реабсорбцию желчных кислот или композицию желчного пула, метаболизм, катаболизм, транспорт, абсорбцию или реабсорбцию холестерина. Изменение транскрипции гена холестерин 7производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -гидроксилазы (CYP7A1) (см., например, Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924), метаболизм ЛПВП (см., например, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317), гиперлипидемия, холестаз, и увеличенное истечение холестерина и увеличенная экспрессия белка транспортера АТФ-связывающей кассеты (ABC1) (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/78972), также модулируются или иным образом подвергаются эффекту фарнезоидного X рецептора.

Таким образом, существует потребность в соединениях, композициях и способах коррекции активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы. Такие соединения могут быть использованы в лечении, профилактике или облегчении одного или более симптомов заболеваний или нарушений, в которых участвует активность ядерного рецептора.

В заявке на патент США № 60/383574, названной "Азепиноиндоловые и пиридоиндоловый модуляторы ядерных рецепторовпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , поданной 24 мая 2002 на имя Martin et al., и в заявке на патент США № 10/447302, поданной 27 мая 2003 на имя Martin et al., названной "Азепиноиндоловые и пиридоиндоловый модуляторы ядерных рецепторов", которые полностью включены в настоящую заявку в виде ссылки, раскрыты новые соединения, которые связываются с фарнезоидным X рецептором.

Авторы настоящего изобретения идентифицировали новый класс таких соединений, которые демонстрируют чрезвычайно высокое сродство к фарнезоидному X рецептору и высокий потенциал in vivo. Неожиданно такие соединения показывают способность к снижению уровней как триглицеридов, так и холестерина в плазме на нормальных и гиперлипидемических животных моделях.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к соединениям для использования в фармацевтических композициях и способам модулирования активности ядерных рецепторов. В частности, изобретение относится к соединениям для применения в композициях и способах модулирования фарнезоидного X рецептора и/или сиротских ядерных рецепторов. В одном варианте осуществления соединения по изобретению являются агонистами фарнезоидного X рецептора. В другом варианте осуществления соединения по изобретению являются антагонистами фарнезоидного X рецептора. В другом варианте осуществления соединения по изобретению являются обратными агонистами, частичными агонистами или частичными антагонистами фарнезоидного X рецептора. Агонисты, которые показывают низкую эффективность, в определенных вариантах осуществления являются антагонистами.

В одном варианте осуществления соединения для использования в композициях и способах по изобретению имеют формулу (I):

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

или их фармацевтически приемлемое производное; в которой:

R1 означает -C(J)OR14, -C(J)SR 14 и -C(J)N(R15)R16;

J означает O, S или NR17;

R2 означает водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

R3 означает -C(O)R9;

R4, R5, R6 и R7 вместе выбраны из a), b), c), d), e) или f) ниже:

a) R4 и R5, каждый независимо выбран из водорода или галогена; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10, OCR21(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

b) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 ,

-R21-OC(J)R10, -R 21-N(R25)C(J)R10 и -R21 -SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7, каждый независимо выбран из водорода или галогена; или

c) R4 и R6 , каждый независимо выбран из водорода или галогена; и R 5 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 , -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ;

d) R4 означает водород или галоген; R5 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10,

-R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 и -R21-SC(J)R10; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 , -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

e) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 ,

-R21-OC(J)R10, -R 21-N(R25)C(J)R10 и -R21 -SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; R 6 означает водород или галоген; и R7 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10, -R21-OC(J)R10, -R21 -N(R25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R 10;

f) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10,

-R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 и -R21-SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10,

-R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 и -R 21-SC(J)R10; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

R8a, R8b, R8C и R8d, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, псевдогалогена, циано, азидо, амидино, гуанидино, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R21-OR22, -R21 -SR22, -R21-N(R23)(R24 ),

-R21C(J)R22, -R21 -C(J)OR22, -R21-C(J)SR22, -R 21-C(J)N(R23)(R24), -R21 -N(R25)S(O)2R26 и

-R21-S(O)2N(R23)(R24 );

R9 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;

каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR11, -SR11 и -N(R 12)(R13);

R11, R 12 и R13, каждый независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR 18, -SR18 и -N(R19)(R20 );

R15 и R16, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенный гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR 18, -SR18 и -N(R19)(R20 );

или R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;

R17 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

каждый R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

каждый R19 и R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или

R19 и R20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R 21 означает независимо прямую связь или алкилен;

каждый R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R21-OR 32, -R21-SR32, -R21-N(R 33)(R34),

-R21-C(J)R 32, -R21-C(J)OR32, -R21 -C(J)SR32 и - R21-C(J)N(R33)(R 34);

R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R 21-OR32, -R21-SR32, -R 21-N(R33)(R34),

-R 21-C(J)R32, -R21-C(J)OR32 , -R21-C(J)SR32 и -R21-C(J)N(R 33)(R34);

или R23 и R24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

каждый R26 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и

каждый R32 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и

R33 и R34, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

или R33 и R34 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.

Такие соединения могут связаться с фарнезоидным X рецептором с высоким сродством и изменять его активность. Обычно такие соединения показывают EC50 или IC50 менее 0,5 мкМ, и в определенных вариантах осуществления менее приблизительно 250 нМ, 100 нМ или 50 нМ.

Также изобретение относится к любым фармацевтически приемлемым производным, включая соли, сложные эфиры, простые енольные эфиры, сложные енольные эфиры, сольваты, гидраты и пролекарства описанных в настоящем описании соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, соли амина, такие как, но не ограничиваясь ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, новокаин, N-бензилфенетиламин, 1-парахлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, соли лития, калия и натрия; соли щелочно-земельных металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, соли бария, кальция и магния; соли переходных металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, соли цинка, алюминия, и другие соли металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; и также включая, но не ограничиваясь ими, соли неорганических кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрохлорид и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, составленным для введения подходящим путем и подходящими средствами, содержащим эффективные концентрации одного или более соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых производных, которые доставляют количества, эффективные для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или расстройств, которые опосредуются или на которые иным образом действуют активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный Х рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, или в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный Х рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов. Эффективные количества и концентрации являются эффективными для облегчения любого из симптомов любого из этих заболеваний или расстройств.

Изобретение относится к способам лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, опосредуемых или в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов. Такие способы включают способы лечения, профилактики и облегчения одного или более симптомов гиперхолестеринeмии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, гипергликемии, сахарного диабета, дислипидемии, атеросклероза, желчекаменного заболевания, обыкновенных угрей, угревидных состояний кожи, диабета, болезни Паркинсона, рака, болезни Альцгеймера, воспаления, иммунологических нарушений, липидных нарушений, ожирения, состояний, характеризующихся нарушенной барьерной функцией эпидермы, гиперлипидемии, холестаза, периферического обтурирующего заболевания, ишемического инсульта, состояния нарушенной дифференцировки или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой, или сердечно-сосудистых нарушений, с использованием одного или более соединений по изобретению, или их фармацевтически приемлемых производных.

Изобретение также относится к способам модулирования активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, с использованием соединений и композиций по изобретению. Соединения и композиции по изобретению активны в тестах по измерению активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, включая тесты по изобретению. Эти способы включают ингибирование и ап-регуляцию активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы.

Способы снижения уровней холестерина у пациента введением одного или более соединений или композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы модулирования метаболизма холестерина с использованием соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, которые вызваны уровнем холестерина, триглицеридов или желчных кислот введением одного или более соединений и композиций по изобретению, также входят в объем изобретения.

Способы снижения плазменных уровней холестерина и непосредственного или опосредованного модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции холестерина через применение заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы снижения плазменных уровней триглицеридов и непосредственного или опосредованного модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции триглицеридов через применение заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы снижения уровней желчных кислот и непосредственного или опосредованного модулирования метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции желчных кислот или модулирования желчекислотного состава через применение заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов заболевания или нарушения, сказывающегося на уровнях холестерина, триглицеридов или желчных кислот, или любой их комбинации, с использованием соединений и композиций по изобретению, также входят в объем изобретения.

Также в объем изобретения входят способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии и липодистрофии, а также лечения их осложнений.

Также в объем изобретения входят способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов атеросклероза, атеросклеротического заболевания, атеросклеротических случаев и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

Дополнительно, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или снижения риска первого или последующего наступления атеросклеротического случая, включающему введение профилактически эффективного количества соединения или композиции по изобретению пациенту, для которого существует риск такого случая. Пациент может уже иметь атеросклеротическое заболевание во время введения или может существовать риск его возникновения.

В другом аспекте, способ по изобретению также пригоден для удаления холестерина из тканевых отложений, таких как атеросклеротические бляшки или ксантомы у пациента с атеросклеротическим заболеванием, проявляющимся клиническими симптомами, такими как стенокардия, хромота, шумы, у пациента, который перенес инфаркт миокарда или преходящий ишемический приступ, или у пациента, диагностированного вазографией, эхографией или ЯМР.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов сахарного диабета, а также лечения осложнений сахарного диабета, с использованием соединений и композиций по изобретению, также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов нечувствительности или резистентности к инсулину, а также лечения осложнений нечувствительности или резистентности к инсулину, с использованием соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов гипергликемии, а также лечения осложнений гипергликемии с использованием соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения любых расстройств, связанных с диабетом, гипергликемией или резистентностью к инсулину, включая кластер болезненных статусов, состояний или расстройств, которые составляют "синдром X", также входят в объем изобретения.

Дополнительно настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или снижения риска развития гипергликемии, резистентности к инсулину или диабета у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества соединения или композиции по изобретению пациенту, для которого существует риск такого случая.

Далее изобретение относится к способам лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов холестаза, а также лечения осложнений холестаза, с использованием соединения или композиции по изобретению.

Соответственно соединения или композиции по изобретению могут использоваться для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов внутрипеченочного или внепеченочного холестаза, включая без ограничения желчную артезию, акушерский холестаз, неонатальный холестаз, холестаз, индуцированный лекарственным средством, холестаз, являющийся результатом заражения гепатитом C, хроническое холестатическое заболевание печени, такое как первичный желчный цирроз (PBC) и первичный склерозирующий холангит (PSC).

Далее, изобретение относится к способам лечения ожирения, а также лечения осложнений ожирения, с использованием соединения или композиции по изобретению.

Также в настоящем описании рассматривается комбинированная терапия с использованием одного или более соединений или композиций по изобретению, или их фармацевтически приемлемого производного, в комбинации с одним или более следующих агентов: антигиперлипидeмические средства, средства, повышающие уровень ЛПВП в плазме, антигиперхолестеринeмические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG CoA редуктазы, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), ингибиторы ацил-коэнзим A: холестерин ацилтрансферазы (ACAT), пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, комплексообразователи желчных кислот (такие как анионобменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол)), возбудители рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин B6, витамин B12, витамины-антиоксиданты, производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -блокаторы, антидиабетические средства, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора фибриногена, агонисты, антагонисты или частичные агонисты LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , аспирин или производные фиброевой кислоты. Соединение или композиция по изобретению, или его фармацевтически приемлемое производное, применяется одновременно с, до или после введения одного или более указанных выше средств. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и одно или более указанных выше средств, также входят в объем изобретения.

В осуществлении на практике способов эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, которые составлены для системного введения, включая парентеральное, пероральное или внутривенное введение, или для местного или местного применения для лечения заболевания или нарушения, опосредованного ядерным рецептором, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротский ядерный рецептор, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, включая, но, не ограничиваясь ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гипергликемию, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменное заболевание, обыкновенные угри, угревидные состояния кожи, диабет, болезнь Паркинсона, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические нарушения, липидные нарушения, ожирение, состояния, характеризующиеся нарушением барьерной функции эпидермы, гиперлипидемию, холестаз, периферическое обтурирующее заболевание, ишемический инсульт, состояния нарушенной дифференцировки или чрезмерной пролиферации эпидермиса или слизистой или сердечно-сосудистых нарушений, вводятся человеку, показывающему симптомы этих заболеваний или нарушений. Эти количества эффективны для облегчения или исключения одного или более симптомов этих заболеваний или нарушений.

Изделия, содержащие упаковочный материал, соединение или композицию, или его фармацевтическую приемлемое производное по изобретению, которые являются эффективными для изменения активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, или для лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов ядерного рецептора, включая опосредуемые фарнезоидным X рецептором и/или сиротским ядерным рецептором заболевания или нарушения, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, внутри упаковочного материала, и ярлык, который указывает, что соединение или композиция, или его фармацевтически приемлемое производное, используются для изменения активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов ядерного рецептора, включая опосредуемые фарнезоидным X рецептором и/или сиротским ядерным рецептором заболевания или нарушения, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, также входят в объем изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1: Эффекты соединений на мышах с нормальным уровнем липидов

На фиг.1 показаны уровни триглицеридов в плазме у самцов мышей C57BL/6, получавших лечение соединением А (фиг.1А) или соединением В (фиг.1В) ежедневно скармливанием перорально в дозах 0,1 мг/кг/сутки (закрашенные треугольники), 1,0 мг/кг/сутки (перевернутые закрашенные треугольники) или 10 мг/кг/сутки (ромбы) в течение семи дней (n=6/группа) в сравнении с носителем (закрашенные квадраты).

Фиг.2: Действие соединений на мышах с диет-индуцированной гиперлипидемией LDLR-/-

На фиг.2А показаны уровни триглицеридов в плазме самцов мышей LDLR-/- , получавших диету "Western" (~21% жира, 0,02 масс.% холестерина) ad libitum в течение двух недель до и в ходе лечения соединением C ежедневно пероральным скармливанием в дозе 10 мг/кг/день в течение 7 дней (n=9-10/группа) (закрашенные треугольники) по сравнению с контролем, получавшим носитель (закрашенные квадраты). На фиг.2В показаны уровни холестерина в плазме тех же мышей, получавших лечение соединением C (закрашенные треугольники) по сравнению с контролем, получавшим носитель (закрашенные квадраты).

Фиг. 3: Долговременное действие соединения C на мышах с диет-индуцированной гиперлипидемией LDLR-/-

На фиг.3А показаны уровни триглицеридов в плазме самцов мышей LDLR-/-, получавших диету "Western" (~21% жира, 0,02 масс.% холестерина) ad libitum в течение восьми недель до и в ходе лечения соединением В пероральным скармливанием в дозе 10 мг/кг/день в течение 6 недель (n=12-16/группа) по сравнению с контролем, получавшим носитель (закрашенные квадраты). На фиг.3В показаны уровни холестерина в плазме тех же мышей, получавших лечение соединением В (закрашенные треугольники) по сравнению с контролем, получавшим носитель (закрашенные квадраты).

Подробное описание изобретения

A. Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в области, к которой относится это изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации полностью включены путем ссылки. Когда существует множественность определений для используемого термина, превалируют указанные в этом разделе, если не указано иное.

Как использовано в настоящем описании, ядерный рецептор представляет собой член надсемейства регулирующих белков, которые являются рецепторами для, например, стероидов, ретиноидов, витамина D и гормонов щитовидной железы. Эти белки связываются с цис-действующим элементом в промоторах их целевых генов и модулируют генную экспрессию в ответ на их лиганд. Ядерные рецепторы могут быть классифицированы на основании их способности к связыванию ДНК. Например, рецепторы глюкокортикоидов, эстрогенов, андрогенов, прогестинов и минералокортикоидов связываются как гомодимеры с элементами гормонального ответа (HRE), организованными как инвертированные повторы. Другой пример - рецепторы, включая активируемые ретиноевой кислотой, гормоном щитовидной железы, витамином D3, пролифераторами жирных кислот/пероксисом и экдизоном, которые связываются с HRE как гетеродимеры с общим партнером, ретиноидным Х рецептором (RXR). Среди последних рецепторов можно назвать фарнезоидный X рецептор.

Как использовано в настоящем описании, сиротский ядерный рецептор представляет собой генный продукт, который воплощает структурные особенности ядерного рецептора, которые были идентифицированы без какого-либо предшествующего знания об их связи с предполагаемым лигандом и/или для которых природный лиганд неизвестен. Согласно этому определению сиротские ядерные рецепторы включают, без ограничения, фарнезоидные X рецепторы, X рецепторы печени (LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 ), ретиноидные X рецепторы (RXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 ) и рецепторы активатора пролифератора пероксисомы (PPAR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 ) (см., Giguere, Endocrine Reviews (1999), Vol. 20, № 5: pp. 689-725).

Как использовано в настоящем описании, фарнезоидный X рецептор относится ко всем формам такого рецептора у млекопитающих, включая, например, изоформы альтернативного сплайсинга и природные изоформы (см., например, Huber et al., Gene (2002), Vol. 290, pp.: 35-43). Представители разновидностей фарнезоидного X рецептора включают, без ограничения, крысиные (GenBank Accession № NM_021745), мышиные (Genbank Accession № NM_009108) и человеческие (GenBank Accession № NM_005123) формы рецептора.

Как использовано в настоящем описании, фармацевтически приемлемые производные соединения включают соли, сложные эфиры, енольные эфиры, енольные сложные эфиры, ацетали, кетали, ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты, гидраты или пролекарства. Такие производные могут быть легко получены специалистом в данной области с использованием известных способов такой дериватизации. Полученные соединения могут вводиться животным или людям без существенных токсических эффектов и являются или фармацевтически активными соединениями, или пролекарствами. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, соли аминов, такие как, но, не ограничиваясь ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, новокаин, N-бензилфенетиламин, 1-парахлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочного металла, такого как, но не ограничиваясь им, литий, калий и натрий; соли щелочно-земельного металла, такого как, но не ограничиваясь им, барий, кальций и магний; соли переходного металла, такого как, но не ограничиваясь им, цинк; и соли других металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; и также включая, но не ограничиваясь ими, соли неорганических кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, но не ограничены ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, гетероариловые, аралкиловые, гетероаралкиловые, циклоалкиловые и гетероциклиловые сложные эфиры кислотных групп, включая, но не ограничиваясь ими, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые енольные эфиры включают, но не ограничены ими, производные формулы C=C(OR), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые енольные сложные эфиры включают, но не ограничены ими, производные формулы C=C(OC(O)R), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одним или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одного до приблизительно 2, 3 или 4, молекул растворителя или воды.

Как использовано в настоящем описании, лечение означает любой образ, которым один или более симптомов заболевания или нарушения облегчаются или иным полезным образом корректируются. Лечение также охватывает любое фармацевтическое применение композиций по изобретению, такое как применение для лечения опосредованных ядерным рецептором заболеваний или нарушений, или заболеваний или нарушений, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор или активность сиротских ядерных рецепторов.

Как использовано в настоящем описании, улучшение симптомов специфического нарушения введением специфического соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению, постоянному или временному, длительному или преходящему, которое может быть приписано или связано с введением композиции.

Как использовано в настоящем описании, IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения, которое достигает 50%-ного ингибирования максимального ответа, такого как изменение активности ядерного рецептора, включая фарнезоидный X рецептор, в тесте на измерение такого ответа.

Как использовано в настоящем описании, EC50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которая вызывает дозозависимый ответ при 50% максимуме экспрессии конкретного ответа, который индуцирован, спровоцирован или потенцирован конкретным тестируемым соединением.

Как использовано в настоящем описании, производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 пролекарствопроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 означает соединение, которое при введении in vivo метаболизируется одной или более стадиями или процессами или иным образом преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтическое активное соединение изменяют таким образом, чтобы активное соединение могло быть восстановлено метаболическими процессами. Пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы изменить метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарственного средства, маскировать побочные эффекты или токсичность, улучшить аромат лекарственного средства или изменить другие характеристики или свойства лекарственного средства. На основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственного средства in vivo специалисты в данной области, при условии известности фармацевтически активного соединения, могут проектировать пролекарства этого соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).

Когда соединения, описанные в настоящем описании, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, соединения включают геометрические изомеры E и Z. Аналогично, все таутомерные формы также входят в объем изобретения.

Следует понимать, что соединения по изобретению могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут иметь (R) или (S) конфигурацию, или могут быть смесью этих форм. Таким образом, соединения по изобретению могут быть энантиомерно чистыми или представлять собой стереоизомерные или диастереомерные смеси. В случае аминокислотных остатков такие остатки могут иметь D- или L-форму. Конфигурация природных аминокислотных остатков обычно представляет собой L-форму. Если не определено особо, остаток находится в L-форме. В настоящем описании термин "аминокислота" относится к аминокислотам, которые являются рацемическими, или находятся в D- или L-конфигурации. Обозначение "d", предшествующее обозначению аминокислоты (например, dAla, dSer, dVal и т.д.), относится к D-изомеру аминокислоты. Обозначение "dl", предшествующее обозначению аминокислоты (например, dlPip), относится к смеси L- и D-изомеров аминокислоты. Следует понимать, что хиральные центры соединений по изобретению могут подвергаться эпимеризации in vivo. Также для специалиста в данной области понятно, что введение соединения в его (R) форме является эквивалентным, для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введению соединения в (S) форме.

Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделением с использованием обычных методик, таких как ВЭЖХ с обращенной фазой.

Как использовано в настоящем описании, производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 в основном чистыйпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 означает достаточно гомогенный для того, чтобы казаться не содержащим легко поддающихся обнаружению примесей, как определено стандартными методами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (MS), используемыми специалистами в данной области для оценки такой чистоты, или достаточно чистый настолько, что дальнейшая очистка не приводит к обнаруживаемым изменениям физических и химических свойств, таких как ферментативные и биологические активности, этого вещества. Способы очистки соединений для получения в основном химически чистых соединений известны специалистам в данной области. В основном химически чистое соединение может, однако, быть смесью стереоизомеров. В таких образцах дальнейшая очистка могла бы увеличить удельную активность соединения.

Как использовано в настоящем описании, "алкил", "алкенил" и "алкинил" означают прямые или разветвленные углеводородные цепи и, если не указано иное, содержащие от 1 до 20 атомов углерода или от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода или от 2 до 16 атомов углерода. Алкенильные углеродные цепи, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления содержат 1-8 двойных связей, и алкенильные углеродные цепи, имеющие 2-16 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления содержат 1-5 двойных связей. Алкинильные углеродные цепи, имеющие 2-20 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления содержат 1-8 тройных связей, и алкинильные углеродные цепи, имеющие 2-16 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления содержат 1-5 тройных связей. Примеры алкила, алкенила и алкинила включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил, аллил(пропенил) и пропаргил(пропинил). В настоящем описании низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относится к углеродным цепям, содержащим приблизительно от 1 или приблизительно от 2 атомов углерода до приблизительно 6 атомов углерода. В настоящем описании "алк(ен)(ин)ил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Как использовано в настоящем описании, "алкилен" относится к прямой, разветвленной или циклической двухвалентной алифатической углеводородной группе, в которой алкилен присоединен к остальной части молекулы через две различные связи в алкилене. В одном варианте осуществления алкилен имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, в другом варианте осуществления алкилен имеет от 1 до 12 атомов углерода. Термин "низший алкилен" относится к алкиленовым группам, имеющим 1-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкиленовые группы представляют собой низший алкилен, включая алкилен с 1-3 атомами углерода.

Как использовано в настоящем описании, "алкилиден" относится к двухвалентной группе, такой как =CRрR q, в которой алкилиден присоединен к атому другой группы через тот же самый атом углерода в алкилидене, образуя двойную связь. Алкилиденовые группы включают, но не ограничены ими, метилиден (=CH2) и этилиден (=CHCH3). Алкилиден может быть необязательно замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, галогеналкилом или псевдогалогеновыми заместителями. В настоящем описании "арилалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которой Rр или Rq являются группой арила; "гетероаралкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которой Rр или Rq является гетероарильной группой; "циклоалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которой Rр и Rq вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклоалкил, или в которой по меньшей мере один из Rр и Rq представляет собой циклоалкильное кольцо; и "гетероциклилиден" относится к алкилиденовой группе, в которой Rр и Rq вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют гетероциклильную группу, или в которой по меньшей мере один из Rр и Rq представляет собой гетероциклильное кольцо.

Как использовано в настоящем описании, "амидино" относится к радикалу, имеющему формулу -C(=NRm)N(R n)Ro, где Rm, Rn и R o, каждый независимо означает водород или алкил.

Как использовано в настоящем описании, "аралкил" относится к радикалу формулы -RaRd, где Rа означает алкил, как определено выше, замещенный Rd , арил, как определено выше, например бензил. Как алкил, так и арил может быть необязательно замещен, как описано в настоящем описании.

Как использовано в настоящем описании, "арил" относится к ароматической моноциклической или мультициклической кольцевой системе, содержащей от 6 до 19 атомов углерода, где кольцевая система может быть частично или полностью насыщена. Группы арила включают, но не ограничены ими, такие группы как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил.

Как использовано в настоящем описании, "циклоалкил" относится к насыщенной моно- или мультициклической кольцевой системе, в определенных вариантах осуществления состоящей из 3-10 атомов углерода, в других вариантах осуществления из 3-6 атомов углерода; циклоалкенил и циклоалкинил относятся к моно- или мультициклическим кольцевым системам, которые соответственно включают по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь. Циклоалкенил и циклоалкинил в определенных вариантах осуществления может содержать 3-10 атомов углерода, с циклоалкенильными группами, в других вариантах осуществления содержащими 4-7 атомов углерода, и циклоалкинильными группами, в других вариантах осуществления содержащими 8-10 атомов углерода. Кольцевые системы циклоалкила, циклоалкенила и циклоалкинила могут состоять из одного кольца или двух или более колец, которые могут быть объединены конденсацией, мостиковой связью или спиро-связыванием. "Циклоалк(ен)(ин)ил" относится к группе циклоалкила, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Как использовано в настоящем описании, "циклоалкилалкил" относится к радикалу формулы -RaRb, где Rа означает алкил, как определено выше, и Rb означает циклоалкил, как определено выше. Алкил и циклоалкил могут быть необязательно замещены, как определено выше.

Как использовано в настоящем описании, "гуанидино" относится к радикалу формулы -N(Rр)C(=NRq)NRrR s, в которой Rр, Rq, Rr и Rs, каждый независимо означает водород или алкил.

Как использовано в настоящем описании, "гетероаралкил" относится к радикалу формулы -RaRe, где Rа означает алкил, как определено выше, и Re означает гетероарил, как определено выше. Алкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены, как определено выше.

Как использовано в настоящем описании, "гетероарил" относится к моноциклическому или мультициклическому ароматическому гетероциклилу, как определено выше, состоящему в определенных вариантах осуществления из приблизительно от 5 до приблизительно 15 членов, где один или более, в одном варианте осуществления 1-3, атомов в кольцевой системе представляют собой гетероатом, то есть элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. Гетероарильная группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом. Гетероарильные группы включают, но не ограничены ими, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.

Как использовано в настоящем описании, группа "гетероарилия" означает гетероарил, положительно заряженный по одному или более гетероатомам.

Как использовано в настоящем описании, "гетероциклил" относится к стабильным 3-18-членным кольцевым радикалам, которые состоят из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В объеме данного изобретения гетероциклил может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и кольцевой радикал может быть ароматическим или частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничены ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензoтиазолил, бензоиндолил, бензoтиадиазолил, бензoнафтофуранил, бензоксазолил, бензoдиоксолил, бензoдиоксинил, бензoпиранил, бензoпиранонил, бензoфуранил, бензoфуранонил, бензoтиофенил, бензoтриазолил, бензo[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил; карбазолил, циннолинил, диоксоланил, дибензoфуранил, декагидроизохинолил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксазолидинил, оксиранил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тиазолил, тиазолидинил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, тетрагидрофурил, триазинил, тетрагидропиранил, тиофенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид и тиаморфолинилсульфон.

Как использовано в настоящем описании, "гетероциклилалкил" относится к радикалу формулы -RaRс, где Rа означает алкил, как определено выше, и Rc означает гетероциклил, как определено выше. Алкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены, как определено выше.

Как использовано в настоящем описании, "аралкил" относится к радикалу формулы -RaRd, где Rа означает алкил, как определено выше, и Rd означает арил, как определено выше. Алкил и арил могут быть необязательно замещены, как определено выше.

Как использовано в настоящем описании, "гало", "галоген" или "галогенид" относится к F, Cl, Br или I.

Как использовано в настоящем описании, псевдогалогениды или псевдогалогеновые группы означают группы, которые ведут себя в основном подобно галогенидам. Такие соединения могут использоваться таким же образом и обрабатываться таким же образом, как галогениды. Псевдогалогениды включают, но не ограничены ими, цианид, цианот, роданид, селеноцианат, трифторметокси и азид.

Как использовано в настоящем описании, "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Такие группы включают, но не ограничены ими, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.

Как использовано в настоящем описании, "гидразин" относится к двухвалентной группе, такой как =NNRt, которая присоединена к атому углерода другой группы, образуя двойную связь, где Rt означает водород или алкил.

Как использовано в настоящем описании, "имино" относится к двухвалентной группе, такой как =NR, которая присоединена к атому углерода другой группы, образуя двойную связь, где R означает водород или алкил.

"Необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил" и "необязательно замещенный алкинил" относится к алкильным, алкенильным и алкинильным радикалам, как определено выше, соответственно, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы, галогена, азидо, циано, циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -ORx, -N(R y)(Rz), -SRx, -C(J)Rx,

-C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(R z), -C(J)SRx, -S(O)tRx (где t=1 или 2), -OC(J)Rx,

-OC(J)OR x, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SR x, -N(Rx)C(J)Rx, -N(Rх )C(J)ORx, -N(Rх)C(J)N(Ry)(R z),

-N(Rx)C(J)SRx , -Si(Rw)3, -N(Rx)S(O)2 Rw, --N(Rx)S(O)2N(Ry )(Rz), -S(O)2N(Ry)(Rz ),

-N(Rx)C(J)Rx, -P(O)(R v)2, -OP(O)(Rv)2, -C(J)N(R x)S(O)2Rx, -C(J)N(Rx)N(R x)S(O)2Rx, -C(Rx)=N(OR x) и -C(Rx)=NN(Ry)(Rz), где каждый Rx независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; Ry и Rz означают, каждый независимо, водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или Ry и Rz вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R w независимо означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Rv независимо означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -ORx или -N(Ry)(Rz ); и каждый J независимо означает О, NRx или S.

«Необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный аралкил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный циклоалкилалкил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероаралкил», «необязательно замещенный гетероциклил» и «необязательно замещенный гетероциклилалкил» относятся к арилу, аралкилу, циклоалкилу, циклоалкилалкилу, гетероциклилу, гетероциклилалкилу, гетероарилу и гетероаралкилу, соответственно, как определено выше, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы, галогена, азидо, циано, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, -RU-ORX, -R u-N(Ry)(Rz), -RU-SR X, -RU-C(J)RX, -RU-C(J)OR X, -Ru-C(J)N(Ry)(Rz), -RU-C(J)SRX, -Ru-S(O)t Rx (где t=1 или 2),

-RU -OC(J)RX, -RU-OC(J)ORX, -R u-OC(J)N(Ry)(Rz), -RU-OC(J)SR X, -RU-N(RX)C(J)RX,

-RU-N(RX)C(J)ORX , -Ru-N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz ), -RU-N(RX)C(J)SRX, -R u-Si(Rw)3,

-R U-N(RX)S(O)2RW, -R u-N(Rx)S(O)2N(Ry)(R z), -Ru-S(O)2N(Ry)(R z), -Ru-N(RX)C(J)RX,

-RU-P(O)(RV)2, -RU-OP(O)(RV)2, -RU -C(J)N(RX)S(O)2RX, -Ru -C(J)N(RX)N(RX)S(O)2RX ,

-RU-C(RX)=N(ORX ) и -Ru-C(Rx)=NN(Ry)(Rz ), где каждый Ru независимо означает алкилен или прямую связь; каждый Rv независимо означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -ORx или -N(Ry)(Rz); каждый Rw независимо означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Rx независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; Ry и Rz означают независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или Ry и Rz вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил или гетероарил; и каждый J означает O, NRX или S.

Если в описании специально не указано иное, понимается, что замещение может встречаться на любом атоме арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероаралкила.

Необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил и необязательно замещенный арил может дополнительно быть замещен оксогруппой, тиооксогруппой, иминогруппой, оксимом или гидразином на насыщенном углероде их соответствующей кольцевой системы.

Как использовано в настоящем описании, "оксим" относится к двухвалентной группе, такой как =N-OH, которая присоединена к атому углерода другой группы, образуя двойную связь.

Как использовано в настоящем описании, "оксо" относится к атому кислорода, присоединенному двойной связью к углероду.

Как использовано в настоящем описании, псевдогалогениды или псевдогалогеновые группы представляют собой группы, которые ведут себя в основном подобно галогенидам. Такие соединения могут использоваться таким же образом и обрабатываться таким же образом, как галогениды. Псевдогалогениды включают, но не ограничены ими, цианид, цианат, роданид, селеноцианат, трифторметокси и азид.

Как использовано в настоящем описании, "тиооксо" относится к атому серы, присоединенному двойной связью к углероду.

Где количество любого данного заместителя не определено (например, галогеналкил), могут присутствовать один или более заместителей. Например, "галогеналкил" может включать один или более одинаковых или различных галогенов. Как другой пример, "C 1-3алкоксифенил" может включать одну или более одинаковых или различных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома углерода.

В настоящем описании сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, приведены в соответствии с их общим использованием, признанными сокращениями или в соответствии с Комиссией IUPAC-IUB по Биохимической номенклатуре (см., (1972) Biochem. 11:942-944).

При использовании в настоящем описании следующие термины имеют их общепринятое в химической литературе значение.

AcOH уксусная кислота
CDIкарбодиимид
CHCl3 хлороформ
конц. концентрированный
DBU1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM дихлорметан
DDQ2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензoхинон
DIEA диизопропилэтиламин
DMAP4-(диметиламино)пиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМФАN,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ELSDиспаряемый детектор рассеяния света
EtOAcэтилацетат
EtOH этанол (100%)
Et2Одиэтиловый эфир
HBTU 1-H-бензoтриазолий, 1-[бис(диметиламино) метил]гексафторфосфат(1-),3 оксид;

гексафторфосфат O-(бензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
Hex гексаны
H 2SO4 серная кислота
LDAлитийди(изопропил)амид
MeCN ацетонитрил
MeOHметанол
NaBH3CN цианоборгидрид натрия
Pd/C палладий на активированном угле
TEAтриэтиламин
ТГФ тетрагидрофуран
ТФКтрифторуксусная кислота

B. Состав фармацевтических композиций

Фармацевтические композиции по изобретению содержат терапевтические эффективные количества одного или более модуляторов активности ядерных рецепторов по изобретению, которые являются пригодными в профилактике, лечении или облегчении одного или более симптомов заболеваний или нарушений, связанных с активностью ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничены ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гипергликемию, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклеротические случаи, желчно-каменное заболевание, обыкновенные угри, угревидные состояния кожи, диабет типа II, болезнь Паркинсона, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические нарушения, липидные нарушения, ожирение, состояния, характеризующиеся нарушенной барьерной функцией эпидермы, гиперлипидемию, холестаз, периферическое обтурирующее заболевание, ишемический инсульт, состояния нарушенной дифференцировки или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой и сердечно-сосудистые нарушения.

Далее фармацевтические композиции по изобретению содержат терапевтически эффективные количества одного или более модуляторов активности ядерных рецепторов по изобретению, которые являются полезными в профилактике, лечении или облегчении одного или более симптомов заболеваний или нарушений, которые непосредственно не связаны с ядерным рецептором, но для которых осложнение заболевания или нарушения может быть вылечено с использованием заявленных соединений и композиций. Например, муковисцидоз обычно не связан с активностью ядерных рецепторов, но может привести к холестазу, который может быть вылечен соединениями и композициями, являющимися объектами изобретения.

Композиции содержат одно или более соединений по изобретению. Соединения предпочтительно составлены в подходящие фармацевтические препараты, такие как растворы, суспензии, таблетки, диспергируемые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, составы или эликсиры замедленного высвобождения, для перорального введения или в стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, а также чрескожные препараты в форме пластыря и сухие порошковые ингаляторы. Обычно соединения, описанные выше, составляют в фармацевтические композиции, используя методики и процедуры, известные в данной области (см., например, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126).

В композициях эффективные концентрации одного или более соединений или фармацевтически приемлемых производных смешаны с подходящим фармацевтическим носителем или основой. Соединения могут быть дериватизированы как соответствующие соли, сложные эфиры, енольные эфиры или сложные эфиры, кислоты, основания, сольваты, гидраты или пролекарства до приготовления состава, как описано выше. Концентрации соединений в композициях являются эффективными для доставки количества, которое при введении лечит, предотвращает или облегчает один или более симптомов заболеваний или нарушений, связанных с активностью ядерных рецепторов или в которых участвует активность ядерных рецепторов. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничены ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гипергликемию, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклеротические случаи, желчно-каменное заболевание, обыкновенные угри, угревидные состояния кожи, диабет типа II, болезнь Паркинсона, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические нарушения, липидные нарушения, ожирение, состояния, характеризующиеся нарушением барьерной функции эпидермы, гиперлипидемию, холестаз, периферическое обтурирующее заболевание, ишемический инсульт, состояния нарушенной дифференцировки или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой и сердечно-сосудистые нарушения.

Как правило, композиции составлены для введения в виде одной дозы. Чтобы составить композицию, весовую фракцию соединения растворяют, суспендируют, диспергируют или иначе смешивают в выбранном носителе в эффективной концентрации, такой, которая обеспечивает снятие или улучшение подвергаемого лечению состояния. Фармацевтические носители или основы, подходящие для введения соединений по изобретению, включают любые такие носители, известные специалистам в данной области как подходящие для специфического способа введения.

Кроме того, соединения могут быть составлены как единственный фармацевтически активный ингредиент в композиции или могут быть комбинированы с другими активными ингредиентами. Липосомальные суспензии, включая тканенаправленные липосомы, такие как нацеленные на опухоль липосомы, могут также быть подходящими фармацевтически приемлемыми носителями. Они могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области. Например, липосомные составы могут быть получены, как описано в патенте США No. 4522811. Кратко, липосомы, такие как мультиламеллярные везикулы (MLV) можно получить, высушивая яичный фосфатидилхолин и мозговой фосфатидилсерин (в молярном отношении 7:3) на внутренней части колбы. Добавляют раствор соединения по изобретению в забуференном фосфатом солевом растворе с дефицитом двухвалентных катионов (PBS) и колбу взбалтывают до диспергирования пленки. Полученные везикулы промывают для удаления неинкапсулированного соединения, осаждают центрифугированием и затем повторно суспендируют в PBS.

Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически полезного эффекта в отсутствии нежелательных побочных эффектов в организме пациента. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически, путем проверки соединений в системах in vitro и in vivo, как описано в настоящем описании и в публикациях международных заявок на патент 99/27365 и 00/25134, и последующей экстраполяции полученных результатов на дозы для людей.

Концентрация активного соединения в фармацевтической композиции будет зависеть от абсорбции, инактивации и скорости экскреции активного соединения, физико-химических характеристик соединения, плана дозировки и применяемого количества, а также других факторов, известных специалисту в данной области. Например, доставляемое количество достаточно, чтобы облегчить один или более симптомов заболеваний или нарушений, связанных с активностью ядерных рецепторов или в котором участвует активность ядерных рецепторов, как описано в настоящем описании.

Обычно терапевтическая эффективная дозировка должна обеспечить концентрацию активного ингредиента в сыворотке приблизительно от 0,1 нг/мл до приблизительно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны обеспечить дозировку приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 2000 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Фармацевтические единичные лекарственные формы получают для обеспечения приблизительно от 1 мг до приблизительно 1000 мг и предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 500 мг основного активного ингредиента или комбинации основных ингредиентов в единичной лекарственной форме.

Активный ингредиент может вводиться за один раз или может быть разделен на множество меньших доз, которые вводятся с промежутками во времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения зависят от заболевания и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытания или экстраполяцией данных экспериментов in vivo или in vitro. Следует отметить, что концентрации и значения дозировки могут также варьировать в зависимости от серьезности состояния, которое должно быть облегчено. Должно также пониматься, что для любого конкретного пациента определенные режимы дозировки должны регулироваться в течение времени согласно индивидуальной потребности и профессиональному суждению лица, осуществляющего введение или наблюдение за введением композиций, и что диапазоны концентрации, представленные в настоящем описании, являются только примерами и не предназначены, чтобы ограничить объем или практику применения заявленных композиций.

Фармацевтически приемлемые производные включают кислоты, основания, енольные простые и сложные эфиры, соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты и пролекарства. Производное выбирают таким образом, чтобы его фармакокинетические свойства превосходили соответствующее нейтральное соединение.

Таким образом, эффективные концентрации или количества одного или более соединений, описанных в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемых производных смешивают с подходящим фармацевтическим носителем или основой для системного, локального или местного введения для получения фармацевтических композиций. Соединения включены в количестве, эффективном для облегчения одного или более симптомов, или для того, чтобы лечить или предотвращать заболевания или нарушения, связанные с активностью ядерных рецепторов или в которых участвует активность ядерных рецепторов, как описано в настоящем описании. Концентрация активного соединения в композиции будет зависеть от абсорбции, инактивации, скорости экскреции активного соединения, схемы дозировки, вводимого количества, конкретного состава, а также других факторов, известных специалисту в данной области.

Композиции предназначены для введения подходящим путем, включая пероральный, парентеральный, ректальный, топический и местный. Для перорального введения предпочтительны капсулы и таблетки. Композиции находятся в жидкой, полужидкой или твердой форме и составлены подходящим для каждого пути введения образом. Предпочтительные способы введения включают парентеральные и пероральные способы введения. Пероральное введение является наиболее предпочтительным.

Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут включать любой из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетической растворитель; бактерицидные добавки, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препараты могут быть включены в ампулы, шприцы одноразового применения или пузырьки для одной или нескольких доз, сделанные из стекла, пластмассы или другого подходящего материала.

В образцах, в которых соединения показывают недостаточную растворимость, могут использоваться способы растворения соединений. Такие способы известны специалистам в данной области, и включают, но не ограничены ими, использование совместных растворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN®, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как пролекарства соединений, могут также использоваться в составлении эффективных фармацевтических композиций.

После смешивания или добавления соединения(й) полученная смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией или подобным. Форма полученной смеси зависит от множества факторов, включая намеченный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или основе. Эффективная концентрация достаточна для облегчения симптомов заболевания, нарушения или состояния и может быть определена эмпирически.

Фармацевтические композиции также входят в объем изобретения для введения людям и животным в единичных лекарственных формах типа таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул, стерильных парентеральных растворов или суспензий, и пероральных растворов или суспензий, и эмульсий «масло-вода», содержащих подходящие количества соединений или их фармацевтически приемлемых производных. Фармацевтические терапевтически активные соединения и их производные обычно составлены и используются в единичных дозированных формах или формах многократной дозировки. Единичные дозированные формы в настоящем описании относятся к физически дискретным единицам, подходящим для человека и животных, и упакованным индивидуально, как известно в данной области. Каждая единичная доза содержит предопределенное количество терапевтически активного соединения, достаточное, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем, основой или разбавителем. Примеры единичной дозированной формы включают ампулы и шприцы и индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Единичные дозированные формы могут вводиться по частям или во множестве этих форм. Многократные дозированные формы представляет собой множество одинаковых единичных форм, упакованных в единый контейнер, для введения в виде раздельных единичных форм. Примеры многократных дозированных форм включают ампулы, пузырьки с таблетками или капсулами или пузырьки пинт или галлонов. Следовательно, многократная дозированная форма представляет собой множество единичных доз, не разделенных в плане упаковки.

Композиция может содержать наряду с активным ингредиентом: разбавитель, типа лактозы, сахарозы, фосфата дикальция, или карбоксиметилцеллюлозы; смазку, типа стеарата магния, стеарата кальция и талька; и связующее, типа крахмала, природной камеди, такой как желатин аравийской камеди, глюкозы, патоки, поливинилпирролидона, целлюлозы и ее производных, повидона, кросповидонов и других таких связующих, известных специалисту в данной области. Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут, например, быть получены растворением, диспергированием или другим смешиванием активного соединения, как определено выше, и возможных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с получением, таким образом, раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция для введения может также содержать малые количества нетоксичных вспомогательных веществ, типа смачивающих веществ, эмульгаторов или солюбилизирующих средств растворения, рН-буферов и т.п., например ацетата, цитрата натрия, производных циклодекстрина, монолаурата сорбитана, триэтаноламинацетата натрия, триэтаноламинолеата и других таких агентов. Фактические способы получения таких форм дозировки известны или будут очевидны для специалиста в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. Композиция или состав для введения будет, в любом случае, содержать активное соединение в количестве, достаточном, чтобы облегчить симптомы у пациента.

Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие активный ингредиент в диапазоне от 0,005% до 100% с балансом, составленным из нетоксичного носителя. Для перорального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают введением любого из обычно используемых эксципиентов, таких как, например, фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, талька, производных целлюлозы, кроскармеллозы натрия, глюкозы, сахарозы, карбоната магния или сахарина натрия. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки составы замедленного высвобождения, такие как, но не ограничиваясь ими, имплантаты и микроинкапсулированные системы введения, и биоразлагаемые биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения этих композиций известны специалисту в данной области. Рассмотренные композиции могут содержать 0,001%-100% активного ингредиента, предпочтительно 0,1-85%, обычно 75-95%.

Активные соединения или фармацевтически приемлемые производные могут быть получены с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такими как составы замедленного высвобождения или покрытия. Композиции могут включать другие активные соединения, чтобы получить желаемые комбинации свойств. Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые производные по изобретению могут также предпочтительно вводиться в терапевтических или профилактических целях вместе с другим фармакологическим средством, известным в данной области как пригодное в лечении одного или более заболеваний или медицинских состояний, упомянутых выше, типа заболеваний или нарушений, связанных с активностью ядерных рецепторов или в которых участвует активность ядерных рецепторов. Следует понимать, что такая комбинированная терапия составляет дальнейший аспект композиций и способов лечения по изобретению.

(a) Композиции для перорального введения

Пероральные фармацевтические формы являются твердым веществом, гелем или жидкостью. Твердые лекарственные формы представляют собой таблетки, капсулы, гранулы и порошки. Типы пероральных таблеток включают прессованные таблетки и пастилки для жевания, которые могут быть покрыты энтерическим покрытием, засахарены или покрыты пленкой. Капсулы могут быть твердыми или мягкими желатиновыми капсулами, в то время как гранулы и порошки могут находиться в нешипучей или шипучей форме в комбинации с другими ингредиентами, известными специалисту в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы представляют собой твердые лекарственные формы, предпочтительно капсулы или таблетки. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее; разбавитель; дезинтегрирующее средство; лубрикант; глидант; подслащивающее средство и ароматизирующее средство.

Примеры связующих включают микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, мазь на основе гуммиарабика, раствор желатина, сахарозу и крахмальный клейстер. Лубриканты включают тальк, крахмал, стеарат кальция или магния, ликоподий и стеариновую кислоту. Разбавители включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и фосфат дикальция. Глиданты включают, но не ограничены им, коллоидный диоксид кремния. Дезинтегрирующие средства включают кроскармеллозу натрия, эфир гликолевой кислоты крахмала натрия, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Красители включают, например, любую из одобренных сертифицированных растворимых в воде красок FD и C, их смеси; и нерастворимых в воде красок FD и C, суспендированных на гидрате оксида алюминия. Подслащивающие средства включают сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подслащивающие средства, такие как сахарин, и некоторое количество высушенного распылением ароматизатора. Ароматизирующие средства включают природные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, например плодов, и синтетические смеси соединений, которые производят приятное ощущение, такие как, но не ограничиваясь ими, мята перечная и метилсалицилат. Смачивающие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Рвотные покрытия включают жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонированный шеллак и фталаты ацетилцеллюлозы. Пленочные покрытия включают оксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетилцеллюлозы.

Если желательно пероральное введение, соединение может находиться в составе композиции, которая защищает его от кислой среды желудка. Например, композиция может быть составлена в тонкокишечном покрытии, которое поддерживает ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция может также быть составлена в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом.

Когда лекарственная форма является капсулой, она может содержать, в добавление к материалу указанного типа, жидкий носитель типа нелетучего жидкого масла. Кроме того, лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые изменяют физическую форму лекарственной формы, например покрытия из сахара и других тонкокишечных средств. Соединения могут также вводиться как компоненты эликсира, суспензии, сиропа, пластинки, опрыскивания, жевательной резинки или подобного. Сироп может содержать, в добавление к активным соединениям, сахарозу в качестве подслащивающего средства и определенные консерванты, краски и красители и ароматизаторы.

Активные вещества могут также быть смешаны с другими активными веществами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые усиливают желаемое действие, типа антацидов, блокаторов H2, и мочегонных средств. Активный ингредиент представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемое производное, как описано в настоящем описании. Более высокие концентрации приблизительно до 98 масс.% активного ингредиента могут быть включены.

Фармацевтически приемлемые носители, включенные в таблетки, представляют собой связующие, лубриканты, разбавители, дезинтегрирующие средства, красители, ароматизирующие средства и смачивающие вещества. Таблетки, покрытые тонкокишечной оболочкой, из-за тонкокишечного покрытия выдерживают действие кислоты желудка и растворяются или распадаются в нейтральных или щелочных средах кишечника. Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, на которые нанесены различные слои фармацевтических приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты полимером или другим подходящим покрытием. Многократно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные более чем одним компрессионным циклом, с использованием фармацевтически приемлемых веществ, указанных выше. В указанных выше лекарственных формах могут также использоваться красители. Ароматизирующие и подслащивающие средства используются в прессованных таблетках, имеющих покрытие из сахара, многократно прессованных таблетках и таблетках для жевания. Ароматизирующие и подслащивающие средства особенно полезны в получении таблеток и пастилок для жевания.

Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул. Водные растворы включают, например, эликсиры и сиропы. Эмульсии являются эмульсиями "масло в воде" или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 вода в маслепроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 .

Эликсиры представляют собой прозрачные подслащенные водно-спиртовые препараты. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эликсирах, включают растворители. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и могут содержать консервант. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость рассеяна в форме малых шариков в другой жидкости. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эмульсиях, представляют собой неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты. Суспензии содержат фармацевтически приемлемые суспендирующие агенты и консерванты. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в нешипучих гранулах, предназначенных для восстановления в жидкую пероральную лекарственную форму, включают разбавители, подслащивающие вещества и смачивающие вещества. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в шипучих гранулах, предназначенных для восстановления в жидкую пероральную лекарственную форму, включают органические кислоты и источник углекислого газа. Красящие и ароматизирующие средства используются во всех указанных выше лекарственных формах.

Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры консервантов включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Примеры эмульгаторов включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит, и поверхностно-активные вещества, типа моноолеата полиоксиэтиленсорбитана. Суспендирующие агенты включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, Veegum и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подслащивающие средства включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подслащивающие средства, такие как сахарин. Смачивающие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоту. Источники углекислого газа включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любую из одобренных сертифицированных растворимых в воде красок FD и C и их смесей. Ароматизирующие средства включают природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, например плодов, и синтетические смеси соединений, которые производят приятное ощущение на вкус.

Для твердой лекарственной формы раствор или суспензию в, например, карбонате пропилена, растительных маслах или триглицеридах, предпочтительно инкапсулируют в желатиновой капсуле. Такие растворы и их получение и инкапсуляция раскрыты в патенте США № 4328245; 4409239 и 4410545. Для жидкой лекарственной формы, раствор, например в полиэтиленгликоле, может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, чтобы его можно было легко отмерить для введения.

Альтернативно, жидкие или полутвердые формы для перорального применения могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения или его соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, карбонате пропилена) и других таких носителях, и инкапсуляцией этих растворов или суспензий в твердых или мягких желатиновых капсулах. Другие пригодные составы включают представленные в патентах США Re 28819 и 4358603. Кратко, такие составы включают, но не ограничены ими, составы, которые содержат соединение по изобретению, диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, но не ограничиваясь ими, 1,2-диметоксиметан, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диметиловый эфир триэтиленгликоля, простой диметиловый эфир тетраэтиленгликоля, полиэтиленгликоль-350-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-750-диметиловый эфир, где 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля, и один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгалат, витамин E, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры, и дитиокарбаматы.

Другие составы включают, но не ограничены ими, водные спиртовые растворы, включая фармацевтически приемлемый ацеталь. Спирты, используемые в этих составах, представляют собой любые фармацевтически приемлемые водорастворимые растворители, имеющие одну или более гидроксильных групп, включая, но, не ограничиваясь ими, пропиленгликоль и этанол. Ацетали включают, но не ограничены ими, ди(низший алкил)ацетали (низший алкил)альдегидов, такие как ацетальдегиддиэтилацеталь.

Во всех вариантах осуществления составы в виде таблеток и капсул могут быть покрыты известным специалисту в данной области способом, чтобы изменить или задержать растворение активного ингредиента. Таким образом, например, они могут быть покрыты обычным кишечно-растворимым покрытием, таким как фенилсалицилат, воски и фталат ацетилцеллюлозы.

(b) Инъецируемые составы, растворы и эмульсии

Парентеральное введение, обычно характеризуемое подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией, также составляет часть изобретения. Инъецируемые составы могут быть получены в обычных формах как жидкие растворы или суспензии, твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости до инъекции, или в виде эмульсий. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин или этанол. Кроме того, если желательно, вводимые фармацевтические композиции могут также содержать малые количества нетоксичных вспомогательных веществ таких как смачивающие средства или эмульгаторы, рН-буферы, стабилизаторы, усилители растворимости и другие такие агенты, такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат и циклодекстрины.

Имплантация системы медленного высвобождения или замедленного высвобождения для поддержания постоянного уровня дозировки (см., например, США 3710795) также составляет часть изобретения. Кратко, соединение по изобретению диспергируют в твердой внутренней матрице, например полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном нейлоне, пластифицированном полиэтилентерефталате, природном каучуке, полиметилбутадиене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, сополимерах этилен - винилацетат, силиконовых каучуках, полидиметилсилоксанах, сополимерах силикона и карбоната, гидрофильных полимерах, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагене, поперечно сшитом поливиниловом спирте и поперечно сшитом частично гидролизованном поливинилацетате, которая окружена внешней полимерной мембраной, например полиэтиленом, полипропиленом, сополимерами этилена/пропилена, сополимерами этилена/этилакрилата, сополимерами этилена/винилацетата, силиконовыми каучуками, полидиметилсилоксанами, неопреновым каучуком, хлорированным полиэтиленом, поливинилхлоридом, сополимерами винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, полиэтилентерефталатом ионосодержащего полимера, бутиловым каучуком, эпихлоргидриновыми каучуками, сополимером этилена/винилового спирта, терполимером этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимером этилена/винилоксиэтанола, которая является нерастворимой в жидкостях организма. Соединение диффундирует через внешнюю полимерную мембрану на стадии высвобождения с контролируемой скоростью. Процент активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, очень сильно зависит от его природы, а также активности соединения и потребностей пациента.

Парентеральное введение композиций включает внутривенные, подкожные и внутримышечные введения. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые к инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизованные порошки, готовые для комбинации с растворителем непосредственно перед применением, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые к инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для комбинации с носителем непосредственно перед применением, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть водными или неводными.

При внутривенном введении подходящие носители включают физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом солевой раствор (PBS), и растворы, содержащие загущающие и солюбилизирующие средства, типа глюкозы, полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, и их смесей.

Фармацевтически приемлемые носители, используемые в парентеральных препаратах, включают водные носители, неводные носители, бактерицидные добавки, изотонические средства, буферы, антиоксиданты, местные анестезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульгаторы, комплексообразователи или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.

Примеры водных носителей включают раствор хлорида натрия, раствор Рингера, изотонический раствор декстрозы, стерильную воду, декстрозу и лактатный раствор Рингера. Неводные парентеральные носители включают нелетучие масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло. К парентеральным препаратам, упакованным в мультидозовые контейнеры, должны быть добавлены противомикробные агенты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, которые включают фенолы или крезолы, меркуриалы, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловые и пропиловые эфиры п-оксибензойной кислоты, тимерозал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Изотонические средства включают хлорид натрия и декстрозу. Буферы включают фосфат и цитрат. Антиоксиданты включают бисульфат натрия. Местные анестезирующие средства включают новокаин. Суспендирующие и диспергирующие агенты включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгаторы включают Polysorbate 80 (TWEEN® 80). Комплексообразователи или хелатирующие агенты металлических ионов включают ЭДТУ. Фармацевтические носители также включают этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешивающихся с водой носителей и гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулирования рН.

Концентрацию фармацевтически активного соединения регулируют так, чтобы инъекция обеспечила эффективное количество для обеспечения желаемого фармакологического эффекта. Точная доза зависит от возраста, массы тела и состояния пациента или животного, как известно в данной области.

Разовую дозу парентеральных препаратов упаковывают в ампулу, пузырек или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.

В качестве примера, внутривенная или внутриартериальная инфузия стерильного водного раствора, содержащего активное соединение, представляет собой эффективный способ введения. Другой вариант осуществления представляет собой стерильный водный или масляный раствор или суспензию, содержащие активное вещество, вводимые по мере необходимости, чтобы произвести желаемый фармакологический эффект.

Инъецируемые составы разработаны для местного и системного введения. Обычно терапевтически эффективная доза составлена, чтобы содержать концентрацию по меньшей мере приблизительно от 0,1 масс.% до приблизительно 90 масс.% или более, предпочтительно более чем 1 масс.% активного соединения в обрабатываемой ткани. Активный ингредиент может вводиться однократно или может быть разделен на множество меньших доз, которые вводятся с промежутками во времени. Следует понимать, что точная дозировка и продолжительность лечения зависят от ткани и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытания или экстраполяцией данных экспериментов in vivo или in vitro. Следует отметить, что концентрации и значения дозировки могут также варьировать в зависимости от возраста пациента. Следует также понимать, что для любого конкретного пациента определенные режимы дозировки должны контролироваться в течение времени согласно индивидуальной потребности и профессиональному суждению лица, осуществляющего введение или наблюдение за введением составов, и что диапазоны концентрации, представленные в настоящем описании, являются только примерами и не ограничивают объем или практику применения заявляемых составов.

Соединение может быть суспендировано в измельченной или другой подходящей форме или может быть дериватизировано с получением более растворимого активного продукта или пролекарства. Форма полученной смеси зависит от множества факторов, включая намеченный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или основе. Эффективная концентрация достаточна для облегчения симптомов состояния и может быть определена эмпирически.

(c) Лиофилизованные порошки

Изобретение также относится к лиофилизованным порошкам, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Они могут также быть восстановлены и составлены как твердые продукты или гели.

Стерильный лиофилизованный порошок получают, растворяя соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное, в подходящем растворителе. Растворитель может содержать эксципиент, который улучшает стабильность, или другой фармакологический компонент порошка или восстановленного раствора, полученного из порошка. Эксципиенты, которые могут использоваться, включают, но не ограничены ими, декстрозу, сорбиталь, фруктозу, кукурузную патоку, ксилит, глицерин, глюкозу, сахарозу или другое подходящее средство. Растворитель может также содержать буфер, типа цитрата, фосфата натрия или калия или другого такого буфера, известного специалисту в данной области, обычно, с нейтральным рН. Последующей стерильной фильтрованием раствора и, далее, лиофилизацией в нормальных условиях, известных специалисту в данной области, получают желаемый состав. Обычно полученный раствор распределяют в пузырьки для лиофилизации. Каждый пузырек содержит разовую дозу (10-1000 мг, предпочтительно 100-500 мг) или множественные дозы соединения. Лиофилизованный порошок может быть сохранен в подходящих условиях, таких как температура приблизительно от 4°C до комнатной температуры.

Восстановление этого лиофилизованного порошка с водой для инъекции приводит к составу для применения в парентеральном введении. Для восстановления добавляют приблизительно 1-50 мг, предпочтительно 5-35 мг, более предпочтительно приблизительно 9-30 мг лиофилизованного порошка на мл стерильной воды или другого подходящего носителя. Точное количество зависит от выбранного соединения. Такое количество может быть определено эмпирически.

(d) Местное введение

Смеси для местного применения получают, как описано для местного и системного введения. Полученная смесь может быть раствором, суспензией, эмульсиями или подобным и составлена в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, составов для спринцевания, спреев, суппозиториев, бандажей, кожных пластырей или любых других составов, подходящих для местного введения.

Соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть составлены как аэрозоли для местного применения, например путем ингаляции (см., например, патент США № 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для введения стероида, полезного для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти составы для введения в дыхательные пути могут быть в форме аэрозоля или раствора для распылителя, или в виде микротонкого порошка для вдувания, индивидуально или в комбинации с инертным носителем типа лактозы. В таком случае частицы состава будут обычно иметь диаметры менее 50 микрон, предпочтительно менее 10 микрон.

Соединения могут быть составлены для локального или местного применения, такого как местное нанесение на кожу и слизистые, например глаза, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для нанесения на глаз или для интрацистернального или интраспинального применения. Местное введение рассматривается для чрескожной доставки, а также для нанесения на глаза или слизистую оболочку, или для ингаляционных терапий. Также могут использоваться носовые растворы активного соединения, применяемого индивидуально или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми инертными эксципиентами.

Эти растворы, особенно предназначенные для глазного использования, могут быть составлены в виде 0,01%-10% изоосмотических растворов с рН приблизительно 5-7, с подходящими солями.

(e) Композиции для других путей введения

Другие пути введения, такие как местное применение, чрескожные пластыри и ректальное введение, также составляют часть изобретения.

Чрескожные пластыри, включая иотофорезные и электрофорезные устройства, известны специалисту в данной области. Например, такие пластыри раскрыты в США 6267983, 6261595, 6256533, 6167301, 6024975, 6010715, 5985317, 5983134, 5948433 и 5860957.

Фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки системного действия. Ректальные суппозитории, используемые в настоящем описании, представляют собой твердые тела для вставки в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или более фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основы или носители и средства для повышения температуры плавления. Примеры основ включают масло какао (масло theobroma), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэталенгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Могут использоваться комбинации различных основ. Средства для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть получены способом прессования или отливки. Обычная масса ректальной свечи составляет приблизительно 2-3 грамма.

Таблетки и капсулы для ректального введения получают, используя то же самое фармацевтически приемлемое вещество и теми же самыми способами, как и в случае составов для перорального введения.

(f) Нацеленные составы

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые производные могут также быть составлены для нацеливания к специфической ткани, рецептору или другой области организма пациента. Множество таких способов наведения известны специалистам в данной области. Все такие способы нацеливания рассмотрены в настоящем описании для применения в композициях по изобретению. В отношении неограничивающих примеров способов нацеливания, см., например, США 6316652, 6274552, 6271359, 6253872, 6139865, 6131570, 6120751, 6071495, 6060082, 6048736, 6039975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 и 5709874.

В одном варианте осуществления липосомальные суспензии, включая тканенаправленные липосомы, например нацеленные на опухоль липосомы, могут также быть пригодными в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены согласно способам, известным специалисту в данной области. Например, липосомные составы могут быть получены, как описано в США 4522811. Кратко, липосомы, такие как мультиламеллярные везикулы (MLV), можно получить высушиванием яичного фосфатидилхолина и мозгового фосфатидилсерина (в молярном отношении 7:3) на внутренней части колбы. Добавляют раствор соединения по изобретению в забуференном фосфатом солевом растворе с дефицитом двухвалентных катионов (PBS) и колбу взбалтывают до диспергирования липидной пленки. Полученные везикулы промывают для удаления неинкапсулированного соединения, осаждают центрифугированием и затем повторно суспендируют в PBS.

(g) Изделия

Соединения или фармацевтически приемлемые производные могут быть упакованы в виде изделий, содержащих упаковочный материал, соединение или его фармацевтически приемлемое производное по изобретению, которое является эффективным для модулирования активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов, опосредуемого ядерным рецептором, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротский ядерный рецептор, заболевания или нарушения, или заболевания или нарушения, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, внутри упаковки, и ярлык, который указывает, что соединение или композиция, или его фармацевтически приемлемое производное, применяются для модулирования активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы, или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов, опосредуемого ядерным рецептором, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротский ядерный рецептор, заболевания или нарушения, или заболеваний или нарушений, в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов.

Изделия по изобретению содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для использования для упаковки фармацевтических продуктов известны специалисту в данной области. См., например, патент США 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничены ими, прозрачные упаковки, баллоны, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, ампулы, контейнеры, шприцы, баллоны и другие упаковочные материалы, подходящие для выбранного состава и намеченного способа введения и лечения. Широкое множество составов соединений и композиций по изобретению рассмотрено в плане разнообразия вариантов лечения любого заболевания или нарушения, в котором активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, участвует как медиатор или компонент, способствующий или вызывающий симптомы.

C. Оценка активности соединений

Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические методики доступны для проверки соединений с целью идентифицировать те, которые обладают биологическими активностями, модулирующими активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или сиротские ядерные рецепторы. Такие тесты включают, например, биохимические тесты, такие как тесты на связывание, тесты на поляризацию флюоресценции, тесты вовлечения коактиватора на основе FRET (см. Glickman et al., J. Biomolecular Screening, 7 № 1 3-10 (2002)), а также клеточные анализы, включая анализ совместной трансфекции, тесты с использованием химеры LBD-Gal 4 и тесты взаимодействия белок-белок (см., Lehmann et al., J. Biol Chem., 272 (6) 3137-3140 (1997).

Коммерчески доступны системы скрининга с высокой производительностью (см., например, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc, Natick, MA), которые позволяют этим пробам проходить в высокоскоростном режиме. Эти системы обычно автоматизируют все процедуры, включая внесение образца и реактива, хронометрированную инкубацию с жидким дозированием и заключительные считывания микропланшета в детекторе(ах), соответствующем пробе. Эти конфигурируемые системы обеспечивают высокую производительность и быстрый запуск, а также высокую степень гибкости и настройки. Изготовители таких систем предоставляют детализированные протоколы для различных высокопроизводительных систем. Таким образом, например, Zymark Corp. предоставляет технические бюллетени, описывающие скрининговые системы для обнаружения изменения транскрипции генов, связывания лиганда и т.п.

Тесты, которые не требуют стадий промывания или разделения жидкостей, предпочтительны для такой высокопроизводительной системы скрининга и включают биохимические тесты, такие как тесты поляризации флюоресценции (см., например, Owicki, J., Biomol Screen 2000 Oct; 5 (5):297), тесты близости сцинтилляции (SPA) (см., например, Carpenter et al., Methods Mol Biol 2002; 190:31-49) и тесты переноса энергии резонанса флюоресценции (FRET) или вовлечения коактиватора на основе FRET с временным разрешением (Mukherjee et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2002 Jul; 81(3):217-25; (Zhou et al., Mol Endocrinol. 1998 Oct; 12(10):1594-604). Обычно такие тесты могут проводиться с использованием или полноразмерного рецептора, или изолированного лиганд-связывающего домена (LBD). В случае фарнезоидного X рецептора LBD включает аминокислоты 244-472 полноразмерной последовательности.

Если флуоресцентно меченый лиганд доступен, тесты поляризации флюоресценции обеспечивают путь обнаружения связывания соединений с целевым ядерным рецептором путем измерения изменения в поляризации флюоресценции, которые происходят в результате перемещения следового количества меченого лиганда соединением. Дополнительно этот подход может также использоваться для контроля лиганд-зависимого сочетания флуоресцентно меченого пептида-коактиватора с целевым ядерным рецептором, чтобы обнаружить лиганд, связывающийся с целевым ядерным рецептором.

Способность соединения связываться с рецептором или гетеродимерным комплексом с RXR может также быть измерена в гомогенном тестовом формате, путем оценки степени, в которой соединение может конкурировать с меченым изотопом лигандом с известным сродством к рецептору, с использованием теста близости сцинтилляции (SPA). В этом подходе радиоактивность, испускаемая меченым изотопом соединением, производит оптический сигнал, когда его вводят в непосредственную близость к сцинтиллянту, такому как Ysi-медь, содержащая шарик, с которым связывается ядерный рецептор. Если меченное изотопом соединение смещено с ядерного рецептора, количество света, испускаемого связанным с ядерным рецептором сцинтиллянтом, уменьшается, и это может быть легко обнаружено с использованием планшет-ридера для стандартных планшетов жидкостной сцинтилляции такой как, например, Wallac MicroBeta reader.

Гетеродимеризация фарнезоидного X рецептора с RXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 может также быть измерена переносом энергии резонанса флюоресценции (FRET) или FRET с временным разрешением, для мониторинга способности соединений по изобретению к связыванию с фарнезоидным X рецептором или другими ядерными рецепторами. Оба подхода основаны на том факте, что перенос энергии от донорской молекулы к акцепторной молекуле встречается только когда донор и акцептор находятся в непосредственной близости. Обычно очищенный LBD ядерного рецептора метят биотином, затем смешивают со стехиометрическими количествами меченого европием стрептавидина (Wallac Inc) и очищенный LBD RXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 метят подходящим флуорофором, таким как CY5TM . Эквимолярные количества каждого модифицированного LBD смешивают вместе и оставляют для уравновешивания на по меньшей мере 1 час, после чего добавляют либо переменные, либо постоянные концентрации образца, для которого должно быть определено сродство. После выравнивания флуоресцентный сигнал с временным разрешением количественно определяют, используя флуоресцентный спектрофотометр для считывания планшетов. Сродство соединения может тогда быть оценено на основании графика флюоресценции против концентрации добавленного соединения.

Этот подход может также использоваться для измерения лиганд-зависимого взаимодействия пептида-коактиватора с ядерным рецептором, в целях характеристики агонистической или антагонистической активности соединений, раскрытых в настоящем описании. Обычно тест в этом случае включает использование рекомбинантного слитого белка глутатион-S-трансфераза (GST)-лигандсвязывающая область ядерного рецептора (LBD) и секвенированного синтетического биотинилированного пептида, полученного из взаимодействующей с рецептором области пептида-коактиватора, такого как коактиватор стероидного рецептора 1 (SRC-1). Обычно GST-LBD метят хелатом европия (донор) с помощью меченного европием антитела анти-GST, и пептид-коактиватор метят аллофикоцианином через связь стрептавидин-биотин.

В присутствии агониста для ядерного рецептора пептид вовлекается GST-LBD, несущим европий, и аллофикоцианином в непосредственную близость, чтобы запустить перенос энергии от хелата европия к аллофикоцианину. После возбуждения комплекса светом при 340 нм энергия возбуждения, поглощенная хелатом европия, переносится на аллофикоцианин, приводя к эмиссии при 665 нм. Если хелат европия не введен к непосредственную близость с частью аллофикоцианина, перенос энергии незначителен или отсутствует, и возбуждение хелата европия приводит к эмиссии при 615 нм. Таким образом, интенсивность света, испускаемого при 665 нм, является индикатором силы взаимодействия белок-белок. Активность антагониста ядерного рецептора может быть измерена путем определения способности соединения избирательно ингибировать (то есть IC50) активность агониста для ядерного рецептора.

Кроме того, разновидность тестов на основе клеточных методов может успешно использоваться в тестах скрининга для идентификации и построения профиля специфичности соединений по изобретению. Эти подходы включают тест ко-трансфекции, тесты транслокации, тесты комплементации и использование технологий активации генов для суперэкспрессии эндогенных ядерных рецепторов.

Существует три основных варианта стратегии тестов ко-трансфекции: тест ко-трансфекции с использованием полноразмерного ядерного рецептора, тест котрансфекции с использованием химерных ядерных рецепторов, включающих лиганд-связывающую область целевого ядерного рецептора, слитую с гетерологичной ДНК-связывающей областью, и тесты, основанные на использовании двух гибридных тестовых систем млекопитающих.

Основной тест ко-трансфекции основан на ко-трансфекции в клетку экспрессионной плазмиды для экспрессии целевого ядерного рецептора в клетке вместе с репортерной плазмидой, включающей репортерный ген, экспрессия которого находится под контролем последовательности ДНК, которая является способной к взаимодействию с этим ядерным рецептором (см., например, патенты США 5071773; 5298429, 6416957, WO00/76523). Обработка трансфицированных клеток агонистом ядерного рецептора увеличивает транскрипционную активность этого рецептора, что отражается увеличением экспрессии репортерного гена, которая может быть измерена различными стандартными методами.

Для тех рецепторов, которые функционируют как гетеродимеры с RXR, таких как фарнезоидный X рецептор, тест ко-трансфекции обычно включает использование экспрессионных плазмид как для целевого ядерного рецептора, так и для RXR. Типичные тесты ко-трансфекции требуют доступа к полноразмерному ядерному рецептору и подходящим элементам реакции, которые обеспечивают достаточную чувствительность и специфичность скрининга в отношении целевого ядерного рецептора.

Гены, кодирующие следующие предварительно описанные полноразмерные белки, которые являются подходящими для использования в исследованиях ко-трансфекции и построении профиля соединений, описанных в настоящем описании, включает фарнезоидный X рецептор крысы (GenBank Accession No NM_021745), человеческий фарнезоидный X рецептор (GenBank Accession No NM_005123), человеческий RXR (GenBank Accession No NM_002957), человеческий RXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 (GenBank Accession No XM_042579), человеческий RXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 (GenBank Accession No XM_053680), человеческий

LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 (GenBank Accession No NM_005693), человеческий LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 (GenBank Accession No NM_007121), человеческий PPARпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 (GenBank Accession No NM_005036) и человеческий PPAR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 (GenBank Accession No NM_006238).

Репортерные плазмиды могут быть сконструированы с использованием стандартных методов молекулярной биологии, путем помещения кДНК, кодирующей репортерный ген, ниже подходящего минимального промотора. Например, плазмиды репортера люциферазы могут быть созданы путем помещения кДНК, кодирующей люциферазу светлячка, непосредственно ниже промотора тимидинкиназы вируса герпеса (расположенного между остатками нуклеотидов от -105 до +51 нуклеотидной последовательности тимидинкиназы), который связан, в свою очередь, с различными элементами ответа.

Многочисленные способы котрансфекции экспрессионной и репортерной плазмид известны специалистам в данной области и могут использоваться в тестах кo-трансфекции для введения плазмид в подходящий тип клетки. Обычно такая клетка не будет эндогенно экспрессировать ядерные рецепторы, которые взаимодействуют с элементами ответа, используемыми в репортерной плазмиде.

Многочисленные системы репортерного гена известны в данной области и включают, например, щелочную фосфатазу Berger, J., et al. (1988) Gene 66 1-10; Kain, S.R. (1997) Methods. Mol. Biol. 63 49-60), производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -галактозидазу (см. США 5070012, выданный 3 декабря 1991 на имя Nolan et al., и Bronstein, I., et al., (1989) J. Chemilum. Biolum. 4 99-111), хлорамфениколацетилтрансферазу (см. Gorman et al., Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51), производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -глюкуронидазу, пероксидазу, производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -лактамазу (США 5741657 и 5955604), каталитические антитела, люциферазы (США 5221623; 5683888; 5674713; 5650289; 5843746) и естественно флуоресцентные белки (Tsien, R.Y. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67 509-44).

Использование химер, включающих лиганд-связывающую область (LBD) целевого ядерного рецептора и гетерологичную ДНК-связывающую область (DBD), расширяет многосторонность клеточных анализов, направляя активацию рассматриваемого ядерного рецептора к определенным ДНК-связывающим элементам, распознаваемым определенной ДНК-связывающей областью (см. W095/18380). Этот тест расширяет сферу применения клеточных методов анализа котрансфекции в случаях, где биологический ответ или скрининговое окно при использовании нативной ДНК-связывающей области являются недостаточными.

В общем этот метод аналогичен используемому в основном тесте котрансфекции, за исключением того, что вместо полноразмерного используют химерную конструкцию. Как и с полноразмерным ядерным рецептором, обработка трансфицированных клеток агонистом ядерного рецептора LBD увеличивает транскрипционную активность гетерологичной ДНК-связывающей области, что выражается в увеличении экспрессии репортерного гена, как описано выше. Обычно для таких химерных конструкций используются ДНК-связывающие области от определенных ядерных рецепторов или от регуляторов транскрипции дрожжевого или бактериального происхождения, таких как члены семейств GAL 4 и Lex A/Umud.

Третий клеточный тест, пригодный для скрининга соединений по изобретению, представляет собой двойной гибридный тест млекопитающих, который измеряет способность ядерного рецептора гормона к взаимодействию с кофактором в присутствии лиганда (см., например, патенты США 5667973, 5283173 и 5468614). Основной подход заключается в создании трех конструкций плазмид, которые обеспечивают взаимодействию ядерного рецептора с взаимодействующим белком, соединяющимся с транскрипционным механизмом считывания в живой клетке. Первая конструкция представляет собой экспрессионную плазмиду экспрессии для экспресии слитого белка, включающего взаимодействующий белок или часть этого белка, содержащую взаимодействующий домен, слитый с GAL4 ДНК-связывающей областью. Вторая экспрессионная плазмида включает ДНК, кодирующую целевой ядерный рецептор, слитую с сильной областью активации транскрипции, такой как VP16, и третья конструкция включает репортерную плазмиду, включающую репортерный ген с минимальным промотором и GAL4 выше активирующих последовательностей.

Как только все три плазмиды введены в клетку, GAL4 ДНК-связывающая область, кодируемая в первой конструкции, обеспечивает специфическое связывание слитого белка с сайтами GAL4 выше минимального промотора. Однако поскольку GAL4 ДНК-связывающая область сама по себе обычно не имеет сильных свойств активации транскрипции, происходит только незначительная экспрессия репортерного гена. В присутствии лиганда слитый белок ядерный рецептор-VP16 может связаться со слитым белком GAL4-взаимодействующий белок, несущим сильный активатор транскрипции VP16 в непосредственной близости к GAL4-связывающим сайтам и минимальной промоторной областью репортерного гена. Это взаимодействие значительно усиливает транскрипцию репортерного гена, которая может быть измерена для различных репортерных генов, как описано выше. Транскрипция репортерного гена таким образом происходит за счет лиганд-зависимого взаимодействия взаимодействующего белкового и целевого ядерного рецептора.

Любое соединение, которое является потенциальным активатором фарнезоидного X рецептора, может быть проверено этими способами. Вообще, соединения проверяют в нескольких различных концентрациях, чтобы оптимизировать возможности обнаружения и распознавания активации рецептора. Обычно тесты проводят с тремя повторами и варьируют в пределах ошибки эксперимента менее 15%. Каждый эксперимент обычно повторяют три или более раз с похожими результатами.

Активность репортерного гена может быть нормализована для внутреннего контроля, и данные выстраивают в виде кратности активации относительно необработанных клеток. Соединение положительного контроля (агонист) может быть включено наряду с ДМСО как высокие и низкие контроли для нормализации данных теста. Точно так же активность антагониста может быть измерена путем определения способности соединения избирательно ингибировать активность агониста.

Дополнительно соединения и композиции могут быть оценены на их способность увеличивать или уменьшать экспрессию генов, известных как модулируемые фарнезоидным X рецептором и другими ядерными рецепторами in vivo, с использованием Нозерн-блоттинга, ПЦР с обратной транскриптазой или анализа микромножества олигонуклеотидов для анализа уровней РНК. Анализ с использованием Вестерн-блоттинга может использоваться для измерения экспрессии белков, кодируемых генами-мишенями фарнезоидного X рецептора. Гены, о которых известно, что они регулируются фарнезоидным X рецептором, включают 7производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -холестерингидроксилазу (CYP7A1), фермент, ограничивающий скорость превращения холестерина в желчные кислоты, малый гетеродимерный партнер-1 (SHP-1), насос экспорта желчных солей (BSEP, ABCB11), белок канальцевого экспорта желчной кислоты, натрийтаурохолат-котранспортирующий полипептид (NTCP, SLC10A1) и белок, связывающий кишечную желчную кислоту (I-BABP).

Модели животных разработаны для множества заболеваний, непосредственно релевантных в отношении заявленных соединений, и они могут использоваться для построения профиля и характеристики заявленных соединений. Эти системы модели включают диабетическую дислипидемию с использованием крыс Zucker (fa/fa) или мышей (db/db), спонтанную гиперлипидемию с использованием аполипопротеин E-недостаточных мышей (ApoE-/-), вызванную диетой гиперлипидемию с использованием мышей, недостаточных по рецептору липопротеинов низкой плотности (LDR-/-), и атеросклероз с использованием как Apo E (-/-), так и LDL (-/-) мышей, получавших западную диету (21% жира, 0,05% холестерина). Дополнительно животные модели фарнезоидного X рецептора или LXR (например, нокаут-мыши), могут использоваться для дополнительной оценки настоящих соединений и композиций in vivo (см., например, Sinai, et al., Cell, 102:731-744 (2000), Peet, et al., Cell, 93:693-704 (1998)).

D. Способы применения соединений и композиций

Способы применения соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения. Способы включают применение соединений и композиций как in vitro, так и in vivo для модулирования активности ядерного рецептора, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, и для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний или нарушений, которые модулируются активностью ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов, или в которых участвует активность ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор и/или активность сиротских ядерных рецепторов. Такие соединения или композиции обычно демонстрируют активность агониста, частичного агониста, частичного антагониста или антагониста фарнезоидного X рецептора в одном из описанных в настоящем описании тестов in vitro.

Способы модулирования активности ядерных рецепторов, включая фарнезоидный X рецептор, и/или активность сиротских ядерных рецепторов, за счет контакта рецептора с одним или более соединениями или композициями по изобретению, также входят в объем изобретения.

Способы снижения уровней холестерина в плазме и непосредственной коррекции метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции холестерина путем введения заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения. Способы снижения абсорбции пищевого холестерина (см., например, публикацию международной заявки на патент 00/40965) с применением соединений и композиций составляют часть изобретения. Также изобретение относится к способам усиления экспрессии АТФ-связывающей Кассеты (ABCA1), с усилением, таким образом, обратного транспорта холестерина в клетках млекопитающих, с применением заявленных соединений и композиций (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 00/78972).

Способы снижения уровней триглицеридов в плазме непосредственной коррекции метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции или экскреции триглицеридов путем введения заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы снижения уровней желчной кислоты и непосредственной коррекции метаболизма, катаболизма, синтеза, абсорбции, реабсорбции, секреции, экскреции желчной кислоты или размера пула желчной кислоты или композиции путем введения заявленных соединений и композиций также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболевания или нарушения, вызывающих нарушение уровней холестерина, триглицерида желчной кислоты, или любой их комбинации, с применением соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Также входят в объем изобретения способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии и липодистрофии, а также лечения осложнений.

Термин "гиперлипидемия" относится к наличию аномально повышенного уровня липидов в крови. Гиперлипидемия может проявляться по меньшей мере в трех формах: (1) гиперхолестеринемия, то есть повышенный уровень холестерина ЛПНП (120 мг/дл и выше); (2) гипертриглицеридемия, то есть повышенный уровень триглицеридов; (150 мг/дл и выше) и (3) комбинированная гиперлипидемия, то есть комбинация гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.

Термин "дислипидемия" относится к патологическим уровням липопротеинов в плазме крови, включая и пониженные и повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и пониженные уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (менее 40 мг/дл)).

Также в объем изобретения входят способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов атеросклероза, атеросклеротического заболевания, атеросклеротических случаев и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

Атеросклероз представляет собой процесс, в котором на внутренней оболочке артерии возникают отложения жировых веществ, холестерина, продуктов жизнедеятельности клеток, кальция и других веществ. Это отложение называют бляшкой. Он сначала поражает крупные и средние артерии. Некоторое затвердевание артерий часто встречается по мере старения человека.

Бляшки могут вырастать до размеров, достаточно больших, чтобы значительно уменьшить ток крови, проходящий через артерию. Однако значительный вред организму может также быть причинен, когда стенки артерии становятся хрупкими и разрушаются. Разрушение атеросклеротических бляшек может привести к образованию кровяных сгустков, которые могут блокировать кровоток или могут оторваться и мигрировать к другой части тела. В обоих случаях кровяной сгусток блокирует кровеносный сосуд, который питает сердце, и это может вызвать сердечный приступ. Если кровяной сгусток блокирует кровеносный сосуд, который питает мозг, это может вызвать инсульт. И если снижается кровоток в руках или ногах, это может вызвать трудности при ходьбе и, возможно, гангрену.

Соответственно атеросклероз охватывает диапазон сосудистых заболеваний и состояний, которые возникают в результате первичной модальности заболевания. Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания могут быть обнаружены и определены врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, включая следующее: рестеноз после процедур реваскуляризации, ишемическая болезнь сердца (также известная как заболевание коронарных артерий сердца или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярное заболевание, включая ишемический инсульт, деменции множественного инфаркта, и заболевание периферических сосудов, включая эректильную дисфункцию.

Соединение или композиция по изобретению могут применяться для предотвращения или уменьшения риска возникновения или рецидива, где такой риск существует, случая ишемической болезни сердца, цереброваскулярных случаев и/или перемежающейся хромоты.

Случаи ишемической болезни сердца включают смерть от ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда и процедуры коронарной реваскуляризации. Цереброваскулярные случаи включают ишемический или геморрагический инсульт (также известный как нарушение мозгового кровообращения) и переходные ишемические приступы. Перемежающаяся хромота представляет собой клиническое проявление заболевания периферических сосудов.

Термин "случай атеросклеротического заболевания" в настоящем описании охватывает случаи ишемической болезни сердца, цереброваскулярные события и перемежающуюся хромоту. Подразумевается, что человек, ранее перенесший один или более нефатальных атеросклеротических случаев, является лицом, для которого существует риск рецидива такого случая.

Дополнительно, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или уменьшения риска первого или последующего возникновения атеросклеротического случая, включающего введение профилактически эффективного количества соединения или композиции по изобретению пациенту, для которого существует риск такого случая. Пациент может уже иметь атеросклеротическое заболевание во время введения, или может существовать риск его развития.

Факторы риска развития атеросклеротических случаев включают увеличивающийся возраст (65 и старше), мужской пол, семейный анамнез атеросклеротических случаев, высокий холестерин крови (особенно ЛПНП или "плохой" холестерин более чем 100 мг/дл), табакокурение и подверженность воздействие табачного дыма, высокое кровяное давление, сахарный диабет, ожирение и низкая физическая активность.

В другом аспекте, способ по изобретению также может быть использован для удаления холестерина из тканевых отложений, таких как атеросклеротические бляшки или ксантомы, у пациента с атеросклеротическим заболеванием, проявляющимся в виде клинических симптомов, таких как стенокардия, хромота, шумы, у пациента, который перенес инфаркт миокарда или преходящий ишемический приступ, или у пациента, диагностированного вазографией, эхографией или ЯМР.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов сахарного диабета, а также лечения осложнений сахарного диабета (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/82917) с применением соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Сахарный диабет, обычно называемый диабетом, относится к заболеванию или состоянию, которое вообще характеризуется метаболическими дефектами в продукции и утилизации глюкозы, которые приводят к неспособности поддержания адекватных уровней сахара в крови в организме (см., например, LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1996)).

В случае формы диабета типа 2 заболевание характеризуется резистентностью к инсулину, при которой инсулин теряет свою способность к биологическому действию в широком диапазоне концентраций. Эта резистентность к реактивности инсулина приводит к недостаточной активации инсулином поглощения глюкозы, окисления и хранения в мышце и к неадекватному подавлению инсулином липолиза в жировой ткани и продукции глюкозы и секреции в печени (см., например, Reaven, G.M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9:387-406 and Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34:145-60). Возникающее в результате состояние заключается в повышенном уровне глюкозы в крови, что называют "гипергликемией". Неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной смертностью, являющейся следствием увеличенного риска микрососудистых и макрососудистых заболеваний, включая ретинопатию (ухудшение или потеря зрения вследствие повреждения кровеносных сосудов в глазах); невропатию (повреждение нерва и проблемы нижних конечностей вследствие повреждения кровеносных сосудов в нервной системе) и нефропатию (заболевание почек вследствие повреждения кровеносных сосудов в почках), артериальную гипертензию, цереброваскулярное заболевание и ишемическую болезнь сердца. Поэтому контроль гомеостаза глюкозы представляет собой важный подход в лечении диабета.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов нечувствительности или резистентности к инсулину, а также лечения осложнений нечувствительности или резистентности к инсулину (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/82917) с применением соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Способы лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов гипергликемии, а также лечения осложнений гипергликемии (см., например, публикацию международной заявки на патент WO 01/82917) с применением соединений и композиций по изобретению также входят в объем изобретения.

Согласно гипотезе резистентность к инсулину объединяет артериальную гипертензию, непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию, увеличение уровня триглицерида и уменьшение холестерина ЛПВП, и центральное и общее ожирение. Связь резистентности к инсулину с непереносимостью глюкозы, увеличением плазменного триглицерида и уменьшением на концентраций холестерина из липопротеинов высокой плотности, артериальной гипертензией, гиперурикемией, уменьшением размеров и увеличением плотности частиц липопротеинов низкой плотности, и более высокими циркулирующими уровнями ингибитора-1 активатора плазмогена, описана как "синдром X" (см., например, Reaven, G.M., Physiol. Rev. (1995) 75:473-486). Соответственно способы лечения, профилактики или облегчения любых нарушений, связанных с диабетом, гипергликемией или резистентностью к инсулину, включая кластер болезненных статусов, состояний или нарушений, которые составляют "синдром X", также входят в объем изобретения.

Дополнительно настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или уменьшения риска гипергликемии, резистентности к инсулину или развития диабета у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества соединения или композиции по изобретению пациенту, для которого существует риск такого случая. Пациент может уже страдать ожирением (BMI 30,0 или более), избытком массы тела (BMI от 25,0 до 30,0) или обладать другими факторами риска для развития диабета, включая возраст, семейный анамнез и низкую физическую активность.

Изобретение также относится к способам лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов холестаза, а также лечения осложнений холестаза, с применением соединения или композиции по изобретению.

Холестаз обычно вызван внутренними факторами печени или внешними по отношению к печени факторами и приводит к накоплению в кровотоке, вместо нормального выведения, желчных солей, желчного пигмента билирубина и липидов.

Внутрипеченочный холестаз характеризуется массовой закупоркой малых протоков или нарушениями, типа гепатита, которые ухудшают способность организма к выведению желчи. Внутрипеченочный холестаз может также быть вызван алкогольным заболеванием печени, первичным желчным циррозом, раком, метастазированным из другой части организма, первичным склерозирующим холангитом, желчекаменной болезнью, желчными коликами и острым холециститом. Он может также возникать как осложнение хирургии, серьезного повреждения, муковисцидоза, инфекции или внутривенного кормления или быть вызван лекарственным средством. Холестаз может также возникать как осложнение беременности и часто развивается в течение вторых и третьих триместров.

Внепеченочный холестаз чаще всего бывает вызван холедохолитиазом (камни в желчном протоке), доброкачественной желчной стриктурой (незлокачественное сужение общего протока), холангиокарциномой (карцинома протоков) и карциномой поджелудочной железы. Внепеченочный холестаз может встречаться как побочный эффект многих видов лечения.

Соответственно соединения или композиции по изобретению могут применяться для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов внутрипеченочного или внепеченочного холестаза, включая без ограничения, желчную артезию, акушерский холестаз, холестаз новорожденного, индуцированный лекарственным средством холестаз, холестаз, являющийся результатом гепатита C, хроническое холестатическое заболевание печени, такое как первичный желчный цирроз (PBC) и первичный склерозирующий холангит (PSC).

Изобретение также относится к способам лечения ожирения, а также лечения осложнений ожирения, с использованием соединения или композиции по изобретению. Термины "страдающий ожирением" и "ожирение" относятся к, согласно Всемирной организации здравоохранения, индексу массы тела (BMI), более 27,8 кг/м2 для мужчин и 27,3 кг/м2 для женщин (BMI равняется масса тела (кг)/рост (м2). Ожирение связано со многими медицинскими состояниями, включая диабет и атеросклеротический случай. (См., например, Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11:172-181; и Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551). Соответственно заявленные соединения или композиции, которые могут применяться для лечения ожирения или его осложнений и могут быть идентифицированы, составлены и использованы, как описано выше.

E. Комбинированная терапия

Также в настоящем описании рассматривается комбинированная терапия с применением одного или более соединений или композиций по изобретению, или их фармацевтически приемлемых производных, в комбинации с одним или более из следующих средств: антигиперлипидeмические средства, средства, повышающие уровень ЛПВП в плазме, антигиперхолестеринeмические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG CoA редуктазы, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), ингибиторы ацил-коэнзим A: холестерин ацилтрансферазы (ACAT), пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, комплексообразователи желчных кислот (такие как анионобменные смолы или четверичные амины (например, холестирамин или колестипол)), возбудители рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин B6, витамин B12, витамины-антиоксиданты, производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -блокаторы, антидиабетические средства, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора фибриногена, агонисты, антагонисты или частичные агонисты LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , аспирин или производные фиброевой кислоты. Соединение или композицию по изобретению, или его фармацевтически приемлемое производное вводят одновременно с, до или после введения одного или более указанных выше средств. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и одно или более указанных выше средств, также входят в объем изобретения.

Комбинированная терапия включает введение единой лекарственной формы фармацевтического состава, которая содержит соединение по изобретению и одно или более дополнительных активных средств, а также введения соединения по изобретению и каждого активного средства в отдельной лекарственной форме фармацевтического состава. Например, агонист, частичный агонист, частичный антагонист или антагонист фарнезоидного X рецептора по изобретению и ингибитор HMG-CoA редуктазы могут вводиться пациенту вместе в единой пероральной лекарственной композиции, типа таблетки или капсулы, или каждое средство вводится в отдельной пероральной лекарственной форме. Если применяются отдельные лекарственные формы, соединения, описанные в настоящем описании, и одно или более дополнительных активных средств могут вводиться, по существу, в одно и то же время, то есть одновременно, или отдельно друг за другом, то есть последовательно; комбинированная терапия, как понимают, включает все эти режимы.

Пример комбинированной терапии, которая модулирует или предотвращает начало симптомов или связанных осложнений атеросклероза, применяется с одним или более следующих активных средств: антигиперлипидемическое средство; средство, повышающее уровень ЛПВП в плазме; антигиперхолестеринeмическое средство, такое как ингибитор биосинтеза холестерина, например ингибитор гидроксиметилглутарил (HMG) CoA редуктазы (также называемый статинами, такой как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин), ингибитор HMG-CoA синтазы, ингибитор скваленэпоксидазы, или ингибитор скваленсинтетазы (также известный как ингибитор скваленсинтазы); ингибитор ацил-коэнзим А холестерин ацилтрансферазы (ACAT), такой как мелинамид; пробукол; никотиновая кислота и ее соли и ниацинамид; ингибитор абсорбции холестерина, такие как производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -ситостерол; анионообменные смолы-комплексообразователи желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол или диалкиламиноалкильные производные поперечно сшитого декстрана; возбудитель рецептора ЛПНП (липопротеинов низкой плотности); фибраты, такие как клофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфибризол; витамин B6 (также известный как пиридоксин) и его фармацевтически приемлемые соли, такие как соли HCl; витамин B12 (также известный как цианокобаламин); витамин B3 (также известный как никотиновая кислота и ниацинамид, см. выше); витамины-антиоксиданты, такие как витамины С и E и бета-каротин; бета-блокатор; агонисты, антагонисты или частичные агонисты LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , антагонист ангиотензина II; ингибитор ангиотензинпревращающего фермента и ингибитор агрегации тромбоцитов, такой как антагонисты рецептора фибриногена (то есть антагонисты рецептора гликопротеин IIb/IIIa фибриногена), и аспирин.

Соединение или композиция по изобретению предпочтительно вводят с ингибитором биосинтеза холестерина, особенно ингибитором HMG-CoA редуктазы. Термин ингибитор HMG-CoA редуктазы включает все фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, свободную кислоту и формы лактона соединений, которые обладают активностью ингибиторов HMG-CoA редуктазы и, поэтому, применение таких солей, сложных эфиров, свободных кислот и форм лактона входят в объем изобретения. Другие ингибиторы HMG-CoA редуктазы могут быть легко идентифицированы с использованием тестов, хорошо известных в данной области. Например, подходящие тесты описаны или раскрыты в патенте США 4231938 и WO 84/02131. Примеры подходящих ингибиторов HMG-CoA редуктазы включают, но не ограничены ими, ловастатин (MEVACOR®; см. патент США 4231938); симвастатин (ZOCOR®; см. патент США 4444784); натрий правастатин (PRAVACHOL®; см. патент США 4346227); натрий флувастатин (LESCOL®; см. патент США 5354772); кальций аторвастатин (LIPITOR®; см. патент США 5273995) и ривастатин (также известный как церивастатин; см. патент США 5177080). Структурные формулы этих и дополнительных ингибиторов HMG-CoA редуктазы, которые могут применяться в способах по изобретению, описаны на странице 87 М. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs" Chemistry & Industry, pр. 85-89 (5 February 1996). В одном варианте осуществления ингибитор HMG-CoA редуктазы выбран из ловастатина и симвастатина.

Информация о дозах для ингибиторов HMG-CoA редуктазы известна в данной области, так как несколько ингибиторов HMG-CoA редуктазы продаются в США. В частности, суточные дозы ингибитора HMG-CoA редуктазы могут быть такими же или подобными тем количествам, которые используются для антигиперхолестеринeмического лечения и которые описаны в Physicians' Desk Reference (PDR). Например, см. 50 th Ed. Of the PDR, 1996 (Medical Economics Co); в частности, см. на странице 216 заголовок "Hypolipidemics", подзаголовок "HMG-CoA Reductase Inhibitors" и приведенные там ссылки. Предпочтительно, пероральное количество ингибитора HMG-CoA редуктазы составляет приблизительно от 1 до 200 мг/сутки и, более предпочтительно, приблизительно от 5 до 160 мг/сутки. Однако количества варьируют в зависимости от потенциала конкретного используемого ингибитора HMG-CoA редуктазы, а также других факторов, как отмечено выше. Ингибитор HMG-CoA редуктазы, который имеет достаточно большой потенциал, может применяться в суточных количествах менее миллиграмма.

Как примеры, суточные дозы для симвастатина могут быть выбраны из 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг и 160 мг; для ловастатина 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг; для флувастатина натрия 20 мг, 40 мг и 80 мг; и для правастатина натрия 10 мг, 20 мг и 40 мг. Суточная доза для аторвастатина кальция может быть в диапазоне от 1 мг до 160 мг и, более конкретно, от 5 мг до 80 мг. Пероральное введение может осуществляться за один прием или в разделенных дозах два, три или четыре раза в день, хотя предпочтительно однократное введение суточной дозы ингибитора HMG-CoA редуктазы.

Пациенты с диабетом с большой вероятностью страдают преждевременным развитием атеросклеротических состояний и увеличенной степенью сердечно-сосудистых и периферических сосудистых заболеваний. Гиперлипидемия и дислипидемия являются важными факторами этих заболеваний. См., например, Wilson, J. et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W.B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998). Дислипидемия характеризуется патологическими уровнями липопротеинов в плазме крови (например, повышенные уровни ЛПНП, ЛПОНП и пониженные уровни ЛПВП) и, как показано, является одним из главных компонентов, способствующих повышению частоты коронарных событий и смертельных случаев у пациентов с диабетом (см., например, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5:1061-1079). Эпидемиологические исследования с тех пор подтвердили связь и показали многократное увеличение смертельных случаев от коронарных заболеваний среди пациентов с диабетом по сравнению с недиабетическими пациентами (см., например, Garcia, M.J. et al., Diabetes (1974) 23:105-11 (1974); и Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5 (4):294-315).

Способы по изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более дополнительными активными противодиабетическими средствами в зависимости от желаемой терапевтической цели (см., например, Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51:33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21:160-178; and DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4).

Во многих исследованиях изучали преимущества комбинированных терапий с пероральными средствами (см., например, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84:1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes (1998) 21:87-92; Bardin, C.W., (ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19:16-26; Coniff, R. et al., J. Med (1995) 98:443-451; и Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U). Эти исследования указывают, что модуляция гиперлипидемии, связанной с диабетом, может дополнительно улучшить результат лечения диабетиков.

Соответственно другая заявляемая в настоящем описании комбинированная терапия является подходящей для лечения диабета и связанных с ним симптомов, осложнений и нарушений, и включает совместное введение соединений или композиций по изобретению с, например, сульфонилмочевинами (такими как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназ, глимепирид и глипизид), бигуанидами (такими как метформин), тиазолидиндионами (такими как циглитазон, пиоглитазон, троглитазон и розиглитазон) и родственными сенсибилизаторами инсулина, такими как избирательные и неизбирательные активаторы PPARпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , PPARпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и PPARпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 ; агонисты, антагонисты и частичные агонисты LXRпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 , дегидроэпиандростерон (также называемый DHEA или его конъюгированный сульфат, DHEA-SO4); антиглюкокортикоиды; TNFпроизводные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -ингибиторы; ингибиторы производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другим усиливающим секрецию инсулина средством (такое как репаглинид, глихидон и натеглинид), инсулином, а также активными агентами, обсужденными выше для лечения атеросклероза.

Другой пример заявляемой в настоящем описании комбинированной терапии представляет собой совместное введение заявленных соединений или композиций по изобретению с соединениями или композициями для лечения ожирения или связанных с ожирением нарушений, в котором заявленные соединения могут эффективно применяться в комбинации с, например, фенилпропаноламином, фентермином, диэтилпропионом, мазиндолом; фенфлурамином, дексфенфлурамином, фентирамином, агонистами производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 3 адренорецептора; сибутрамином, ингибиторами желудочно-кишечной липазы (такими как орлистат), агонистами, антагонистами и частичными агонистами LXR производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 или производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 и лептинами. Другие средства, применяемые в лечении ожирения или связанных с ожирением нарушений, включают нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, рецепторы гистамина H3, рецепторы допамина D2, меланоцитстимулирующий гормон, релизинг-фактор кортикотропина, галанин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК).

Другой пример заявляемой комбинированной терапии представляет собой совместное введение заявленного соединения или композиции по изобретению с соединениями или композициями для лечения холестаза и связанных с ним симптомов, осложнений и нарушений. Такие совместно вводимые соединения включают, например, Actigall (урсодезоксихолевая кислота-UDCA), кортикостероиды, противоинфекционные средства (Rifampin, Rifadin, Rimactane), антивирусные агенты, витамин D, витамин А, фенилэтилбарбитуровую кислоту, холестрамин, УФ-свет, антигистамины, пероральные антагонисты опиатных рецепторов и бифосфаты, для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов внутрипеченочного или внепеченочного холестаза. Информация о дозировке для этих средств известна в данной области.

F. Предпочтительные варианты осуществления

В одном предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I) в кратком описании Изобретения, где:

a) R 4 и R5, каждый независимо выбран из водорода или галогена; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10, -R21-OC(J)R10, -R21 -N(R25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R 10; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

b) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 ,

-R21-OC(J)R10, -R 21-N(R25)C(J)R10 и -R21 -SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7, каждый независимо выбран из водорода или галогена; или

c) R4 и R6 , каждый независимо выбран из водорода или галогена; и R 5 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 , -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ;

d) R4 означает водород или галоген; R5 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10,

-R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 и -R21-SC(J)R10; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 , -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R10 ; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден;

e) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10 ,

-R21-OC(J)R10, -R 21-N(R25)C(J)R10 и -R21 -SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; R 6 означает водород или галоген; и R7 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10, -R21-OC(J)R10, -R21 -N(R25)C(J)R10 и -R21-SC(J)R 10;

f) R4 и R5, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R10,

-R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 и -R21-SC(J)R10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -C(J)R 10,

-R21-OC(J)R10 , -R21-N(R25)C(J)R10 и -R 21-SC(J)R10; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R1-3, R8-26 и R32-34 имеют значения, определенные в кратком описании изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления R4 , R5, R6 и R7 не могут одновременно являться водородом.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I), в которой R4 и R5 означают водород, и R6 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10,

-R21 -N(R25)C(J)R10 или -R21-SC(J)R 10;

R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R 10, -R21-OC(J)R10, -R21 -N(R25)C(J)R10 или -R21-SC(J)R 10; или

R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден.

В другом предпочтительном варианте осуществления R5 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R10, -R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 или -R21-SC(J)R10;

и R4 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, --R21-N(R 25)C(J)R10 или -R21-SC(J)R10 ;

или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7 означают водород.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение, имеющее формулу (I), где R4, R 5, R6 и R7 выбраны из g) и h) ниже:

g) R4 и R5 означают водород, и R6 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R10, -R21 -OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R 10 или -R21-SC(J)R10;

R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R 25)C(J)R10 или -R21-SC(J)R10 ; или

R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден.

h) R5 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R10,

-R21-OC(J)R10, -R21 -N(R25)C(J)R10 или -R21-SC(J)R 10;

R4 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(J)R 10, -R21-OC(J)R10, --R21 -N(R25)C(J)R10 или -R21-SC(J)R 10; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенное циклоалкенильное кольцо, необязательно замещенный алкилиден, необязательно замещенный циклоалкилиден, необязательно замещенный гетероциклилиден, необязательно замещенный аралкилиден или необязательно замещенный гетероаралкилиден; и R6 и R7 означают водород;

R8a, R8b , R8c и R8d, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, псевдогалогена, циано, азидо, амидино, гуанидино, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R 21-OR22, -R21-SR22, -R 21-N(R23)(R24),

-R 21-C(J)R22, -R21-C(J)OR22 , -R21-C(J)SR22, -R21-C(J)N(R 23)(R24), -R21-N(R25)S(O) 2R26 и

-R21-S(O) 2N(R23)(R24);

R 21 означает алкилен или прямую связь;

каждый R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R21-OR32, -R21 -SR32, -R21-N(R33)(R34 ),

-R21-C(J)R32, -R 21-C(J)OR32, -R21-C(J)SR32 и -R21-C(J)N(R33)(R34); и

R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, -R 21-OR32, -R21-SR32, -R 21-N(R33)(R34),

-R 21-C(J)R32, -R21-C(J)OR32 , -R21-C(J)SR32 и -R21-C(J)N(R 33)(R34);

или R23 и R24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.

G. Получение соединений по изобретению

Исходные соединения в приведенных в настоящем описании примерах синтеза или доступны из коммерческих источников, или могут быть получены описанными в литературе способами (например, March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York ). Все коммерчески доступные соединения использовали без дальнейшей очистки, если не указано иное. CDCl3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) использовали во всех экспериментах, как обозначено. Спектры протонного (1H) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на Bruker Avance 400 МГц ЯМР спектрометре. Значимые пики сведены в таблицу и обычно включают: число протонов и мультиплетность (с, синглет; д, дуплет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш.с, широкий синглет). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.) (производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 ) относительно тетраметилсилана. Масс-спектры низкого разрешения (MS) были получены как масс-спектры ионизации электроспрея (ESI), которые регистрировали на приборе Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS, используя условия с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусной кислоты). Флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck Silica Gel 60 (230-400 меш) согласно стандартному протоколу (Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923).

Следует понимать, что в следующем описании комбинации заместителей и/или переменные изображенных формул допустимы, только если это приводит к стабильным соединениям в нормальных условиях.

Специалисту в данной области будет понятно, что в способе, описанном ниже, может понадобиться защита функциональных групп промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-R (где R означает алкил, арил или аралкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкиловые, ариловые или аралкиловые сложные эфиры.

Защитные группы могут быть добавлены или удалены в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам в данной области, и как описано в настоящем описании. Использование защитных групп описано подробно в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-lnterscience .

На следующих схемах, если не указано иное, различные заместители R1-26 и R32-34 имеют значения, определенные выше в кратком описании изобретения, X означает галоген и Y означает О, N или S, и A означает S, O, или NH. Группы R8 на следующих схемах также соответствуют группам R8 в кратком описании изобретения, которые более конкретно определяют как R, R8b , R8c и R8d. Специалист в данной области может легко сделать выбор каждого заместителя для условий реакции каждой схемы. Кроме того, заместители выбирают из компонентов, как обозначено выше в описании, и они могут быть присоединены к исходным соединениям, промежуточным продуктам и/или конечным продуктам согласно схемам, известным специалистам в данной области.

Также будет очевидно, что многие из продуктов могут существовать в форме одного или более изомеров, т.е. изомеров E/Z, энантиомеров и/или диастереомеров.

На схеме 1 ниже изображен синтез соединений формулы (I). В целом, гетероар-3-ил-2-этиламины (1) конденсируют с галогенкетонами (2) (или галогенальдегидами) и подвергают последующей перегруппировке с получением азепинов (3), которые затем могут реагировать с электрофилами, приводя к продуктам (4) формулы I. В частности, гетероар-3-ил-2-этиламины 1 (R4-R8, как указано выше) состоят из необязательно замещенных триптаминов (А=NH), бензoфуран-3-ила (А=O) и бензo[b]тиофен-3-ил-2-этиламинов (А=S). Например, галогенкетон 2 может быть хлор- или бромпируватом (R1=CО2 R и R2=H), и электрофилы могут быть ацил или сульфонилхлоридами, хлорформиатами, изоцианатами или изотиоцианатами (R3 =COR, SO2R, CO2R, CONRR' и CSNRR' соответственно).

СХЕМА 1

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Многие галогенкетоны 2 (например, R1 и R2=алкил или арил), коммерчески доступны и могут быть легко получены с помощью описанных в литературе способов. Кроме того, как изображено на схеме 2 ниже, различные 3-галогенпируваты (6, R2=H) могут быть получены этерификацией соответствующих спиртов (R1OH) с хлорангидридом 3-галогенпировиноградной кислоты (5) (Teague, et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1995,5, 2341-2346).

СХЕМА 2

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 3 ниже, высшие 3-галогенпируваты 6b (например R2=алкил), могут быть синтезированы через окислительное бромирование сложных производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -гидроксиэфиров (7) (Heterocycles 1991, 32, 693). В то время как заместитель R2, не являющийся водородом, может быть включен в конечные продукты азепина формулы I (например, соединение 4), следующие схемы демонстрируют примеры, в которых ради упрощения опущены R2.

СХЕМА 3

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Некоторые замещенные триптамины (11, А=NH) коммерчески доступны, хотя многие могут быть получены из индолов (8, А=NH) как изображено на схеме 4 ниже. Например, индолы 8 могут быть формилированы с получением альдегидов (9, А=NH) (Mor et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3831-3844). Эти 3-формилиндолы 9 могут быть подвергнуты реакции Генри (Rosini Comp. Org. Syn. 1991, 2, 321-340) с 1-нитроалканами, приводя к нитроалкенам (10, А=NH), которые могут быть восстановлены (например, каталитическим гидрированием или литийалюминийгидридом) и затем обработаны HCl, с получением гидрохлоридов триптамина 11. Аналогично, другие замещенные гетероар-3-ил-2-этиламины 11 (А=O или с) могут быть синтезированы из их соответствующего гетероцикла 8, то есть бензофуранов и бензoтиофенов. Разновидность индолов также может быть получена через индольный синтез по Фишеру (Smith & March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley and Sons: NY, 2001, pp 1453-24).

СХЕМА 4

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 5 ниже, другие замещенные триптамины (16) также могут быть получены. Защита 3-индолилацетонитрилов (14), например, с Вос (трет-бутоксикарбонил) с последующим моно или диалкированием и последующим снятием защиты может приводить к замещенным 3-индолилацетонитрилам (15). Восстановление соединения 15, например с литийалюминийгидридом, с последующей обработкой HCl дает триптамингидрохлориды 16. Таким образом, например, моноалкильные соединения 15 (например, R2 =Н, R6), могут быть получены добавлением 1 экв. алкилгалогенида. Гем-диалкильные соединения 15 (R=R6=R7 ) могут быть получены из 2 экв. алкилгалогенида, и гетеродиалкильные соединения 15 (R2=R6, R7) могут быть получены после последовательного добавления 1 экв каждого из двух алкилгалогенидов. Промежуточные соединения 14 могут быть получены из граминов (13), которые или коммерчески доступны, или могут быть синтезированы из индолов (12) (Brown and Carrisоn, J. Chem. Soc. 1955, 77, 3839-3842). Обычно грамины (13) могут быть обработаны метилиодидом, с получением соли четвертичного аммониевого основания, которая может быть замещена цианидом с получением 3-индолилацетонитрилов 14. Бензoфуран-3-ил и бензo[b]тиофен-3-илэтиламины 7 (А=O и с) могут быть получены с использованием подобных способов, в которых не требуются стадии защиты и снятия защиты.

СХЕМА 5

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Получение спироциклических аналогов (18) из триптамина также может быть осуществлено, как изображено на схеме 6 ниже. Например, промежуточные соединения 14 могут быть защищены бензилбромидом, с последующим алкилированием алкилдигалогенидным соединением, например 1,4-дибромбутаном, с получением соответствующего промежуточного соединения (17, n=2). Впоследствии соединение 17 может быть восстановлено и после удаления защитной группы (например, с помощью металлического натрия в жидком аммиаке) обработано HCl с получением спирозамещенного гидрохлорида триптамина 18.

СХЕМА 6

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 7 ниже, замещенные триптамины (21, А=NH) могут также быть получены конденсацией по Knoevenagel 3-индолилацетонитрила (19, А=NH) с альдегидом с получением акрилонитрилов (20, А=NH). Последующим восстановлением, например никелем Ренея, и обработкой HCl можно получить гидрохлориды триптамина 21.

Аналогичный бензoфуран-3-ил и бензo[b]тиофен-3-илэтиламины 21 (А=O и с) также могут быть получены с использованием подобных способов.

СХЕМА 7

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 8 ниже, кольцо азепина, присутствующее в соединениях формулы I (например, соединение 23), может быть получено реакцией Pictet-Spengler с последующей перегруппировкой. Таким образом, например, триптамины 1 (А=NH) могут реагировать с кетоном, таким как 3-галогенпируваты 6, с получением производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -карболиновых промежуточных продуктов (22), которые затем нагревают в основных условиях, то есть с TEA или в пиридине, с получением азепинов (23) (Kuehne et al. (1985) J. Org. Chem. 50:919-924). Последующая обработка 23 с электрофилами, то есть ацил- или сульфонилхлоридами, изоцианатами и хлорформиатами, в присутствии основания, например TEA, дает конечные продукты 24. Эти промежуточные соединения 23 и продукты 24 могут быть далее дериватизированы с получением дополнительных соединений формулы I, как описано на последующих схемах. Кроме того, азепино[4,5-b]бензофураны (24, А=O) и азепино[4,5-b]бензoтиофены (24, А=S) могут быть получены подобным образом из соответствующих гетероар-3-ил-2-этиламинов 1 (А=O и с).

СХЕМА 8

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Аналогично другие галогенкетоны 25 (например, R1=алкил или арил) могут быть подвергнуты подобной последовательности реакций с получением соответствующих азепинов (26), как изображено на схеме 9 ниже.

СХЕМА 9

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 10 ниже, гексагидроазепиновые соединения (25) могут быть синтезированы восстановлением азепинов 23. Например, тетрагидроазепино[4,5-b]индолы 23 могут быть восстановлены NaBH3CN с получением гексагидроазепино[4,5-b]индолов 25 (Kuehne et al. (1985) J. Org. Chem. 50:919-924), которые могут быть обработаны электрофилом, например ацилхлоридом, с получением соответствующего азепинового продукта (26).

СХЕМА 10

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 11 ниже, 5-сложные эфиры 27 могут быть преобразованы в 5-амиды (30) через последовательность многоступенчатой реакции. Азепин 27 может быть обработан различными аминами с получением соответствующих амидов (29), которые могут затем реагировать с электрофилом, например ацилхлоридом, с получением соответствующего амида (29b). Окислением 29b трет-бутилгипохлоритом (Kuehne et al. (1985) J. Org. Chem. 50:919-924) можно получить азепиновый продукт (30).

СХЕМА 11

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Более общий подход для модификации 5-сложноэфирных групп изображен на схеме 12 ниже. Азепин 28 может быть омылен с получением соответствующей кислоты (31). Нуклеофил RYH (то есть спирты, фенолы, амины, тиолы) может быть подвергнут сочетанию с соединением 31, например, с использованием карбонилдиимидазола (CDI), с последующим окислением с использованием трет-бутилгипохлорита с получением азепина (33).

СХЕМА 12

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Гетероциклильные группы могут быть введены в положение 5 кислоты 31. Например, как изображено на схеме 13 ниже, оксазолины получают формированием амидов (34) из соответствующих аминоспиртов и кислоты 31. Полученные амиды 34 затем могут быть циклизованы, например, с помощью обработки тионилхлоридом, затем сильным основанием, с получением соответствующего гетероцикла (36), Галогенирование и последующее дегидрогалогенирование промежуточного соединения (35) (не выделенного) могут быть осуществлены в условиях реакции. Подобные реакции могут быть предусмотрены для других гетероциклов, то есть имидазолинов и тиазолинов. Также дальнейшее окисление позволяет получить гетероарoматический продукт, например оксазол.

СХЕМА 13

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

5-сложноэфирная группа соединения 23 может быть гидролизована с получением 5-карбоновой кислоты (38). Однако прямой гидролиз приводит к соединению 38 с низким выходом. Соответственно, как изображено на схеме 14 ниже, азепин 23 преобразовывали в 3-Boc-защищенное соединение (37), которое может быть гидролизовано в стандартных основных условиях с удалением Вос с получением кислоты 38.

СХЕМА 14

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 15 ниже, азепин 23 может быть обработан реактивом Лавессона (Curphey, et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 6461-6473) с получением O-алкилтиоэфира (39), который может быть, например, ацилирован с получением азепинового продукта (40).

СХЕМА 15

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

На схеме 16 ниже изображено введение 3-алкил/арильных групп. Например, азепин 23 может быть обработан основанием, например, NaH, и затем алкилгалогенидом (R3 X) с получением 3-алкилазепина (41). Арильная или гетероарильная группа (R3) может быть введена через сочетание соединение 27 с бороновыми кислотами (Lam, et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42,3415-3418), с последующим окислением промежуточного соединения (42), с получением соответствующего азепинового продукта (43).

СХЕМА 16

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Дериватизация 2-замещенных азепинов (44) изображена на схеме 17 ниже. Диэфир (44) может быть частично гидролизован с получением кислоты (45), которая может быть преобразована в амиды (46), например, с использованием CDI. Промежуточные соединения 46 могут быть далее замещены после добавления электрофила, например ацилхлорида, с получением соответствующих диамидов (47).

СХЕМА 17

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 18 ниже, спирт (48) может быть дериватизирован добавлением электрофила (например, ацилхлорида, хлорформиата или изоцианата). Например, соединение 48 может быть этерифицировано в присутствии основания с получением диэфира (49), хотя может быть получена смесь, содержащая диэфирамид (50).

СХЕМА 18

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 19 ниже, 1-оксоазепины (52) могут использоваться как ключевые промежуточные соединения для введения других функциональных групп. Например, азепин (51) может быть окислен, например, DDQ, с получением 1-оксоазепина 52, который может быть восстановлен с получением соответствующего спирта (53). Обработкой соединения 53 ангидридом трифторметансульфоновой кислоты с последующим добавлением нуклеофилов RYH (спирты, тиолы, амины, гидроксиламины и гидразины) можно получить соответствующие азепиновые продукты (54).

СХЕМА 19

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 20 ниже, 1-оксоазепин 52 может быть превращен, например, с диметилфенилсиланом, в ТФК в соответствующий азепин (55).

СХЕМА 20

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Аналогично, как изображено на схеме 21 ниже, 1-оксоазепин 52 может быть обработан этиленгликолем в условиях кислотного катализа с получением циклического ацеталя (56). Также соединение 52 может быть обработано аминами, гидроксиламинами и гидразинами, с получением иминов (57, YR=NR15), оксимов (57, YR=NOR14) и гидразинов (57, YR=NNR 15R16) соответственно. Кроме того, соединение 52 может быть подвергнуто реакции Виттига или Horner-Wadsworth-Emmons (Maercker (1965) Org. React. 14:270-490; Wadsworth, Jr. (1977) Org. React. 25:73-253) с получением внеядерных алкилиденов (57, например YR=CRR').

СХЕМА 21

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 22 ниже, заместители на индольном кольце могут быть введены, например, через реакции перекрестного сочетания Сузуки и ариламинирования соответствующих арилбромидов (59). Бромзамещенные индолы 59 могут быть получены через прямое бромирование индолов (58) с NBC или из коммерчески доступного триптамина. Промежуточные соединения 59 могут использоваться в реакциях перекрестного сочетания Сузуки (Miyaura, et al., Chem. Rev. 1995 956, 2457-2483) с бороновыми кислотами с получением, например, арил-замещенных продуктов (60, R8=арил) и в реакциях ариламинирования (Wolfe, et al., J. Org. Chem. 2000,65, 1144-1157) с получением амино-замещенных продуктов (60, R 8=NR28R29).

СХЕМА 22

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Как изображено на схеме 23 ниже, другие преобразования функциональных групп могут быть осуществлены, например, на индольном кольце азепина (61). Защитные группы, такие как алкил и арил, на кислород-, серу- или азотсодержащих заместителях азепина 61 могут быть удалены в подходящих условиях с получением азепина (62). Обработкой соединения 62 электрофилами, такими как карбамоилхлориды, можно получить соответствующие азепины (63), для которых заместитель R8 представляет собой C(O)NR32R33 в этом примере.

СХЕМА 23

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

Следующие примеры представлены только в иллюстративных целях и не ограничивают объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

ПОЛУЧЕНИЕ 1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-B]ИНДОЛ-5-ЭТИЛКАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. Смесь триптамингидрохлорида (1,96 г, 10 ммоль), этил-3-бромпирувата (1,67 мл, 1,2 экв.) и обесцвеченного активированного угля (0,5 г) в абсолютном этаноле нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли TEA и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 7,5 часов. После охлаждения активированный уголь удаляли фильтрованием и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и разбавляли водой (20 мл). Затем фильтрат экстрагировали EtOAc (3×30 мл), объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над MgSO4 . Выпариванием растворителя и перекристаллизацией из смеси DCM-гексан получали указанное в заголовке соединение (1,17 г). 1 H-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,49 (1H, уш.с), 7,79 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,06 (2H, м), 5,27 (1H, уш.с), 4,29 (2H, кв.) 3,58 (2H, м), 3,17 (2H, м), 1,36 (3H, т); МС (ES): 257 (MH+).

B. По аналогичной методике, но с заменой триптамингидрохлорида соответствующим образом замещенным триптамином, получали следующие соединения:

9-метокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,36 (1H, уш.с), 7,80 (1H, д), 7,21 (1H, д), 6,87 (1H, д), 6,75 (1H, дд), 5,28 (1H, уш.с), 4,27 (2H, кв.), 3,86 (3H, с), 3,62 (2H, м), 3,14 (2H, т), 1,34 (3H, т);

МС (ES): 287 (МН+);

8-метокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат;

9-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1H-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,50 (1H, уш.с), 7,82 (1H, д), 7,20 (1H, дд), 7,03 (1H, дд), 6,81 (1H, м), 5,30 (1H, уш.с), 4,27 (2H, кв.), 3,61 (2H, м), 3,11 (2H, т), 1,34 (3 На, т); МС (ES): 275 (МН+ );

9-хлор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат 1H-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,56 (1H, уш.с), 7,82 (1H, д), 7,35 (1H, д), 7,21 (1H, д), 7,14 (1H, дд), 5,34 (1H, уш.с), 4,26 (2H, кв.), 3,58 (2H, м), 3,10 (2H, м), 1,34 (1H, т); МС (ES): 290 (МН+);

8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1H-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,51 (1H, уш.с), 7,79 (1H, д), 7,28 (1H, дд), 6,99 (1H, дд), 6,80 (1H, м), 4,27 (2H, кв.), 3,59 (2H, м), 3,14 (2H, м), 1,34 (1H, т); МС (ES): 274 (МН+);

7-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1H-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,43 (1H, уш.с), 7,82 (1H, д), 7,27 (1H, м), 6,98 (1H, м), 6,89 (1H, д), 5,29 (1H, уш.с), 4,27 (2H, кв.), 3,61 (2Н, м), 3,17 (2H, т), 2,51 (3H, с), 1,36 (3H, т);

MS(ES): 271 (MH+);

этиловый эфир 9-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 273 (МН+);

этиловый эфир 9-бром-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,37 (1H, с), 7,62 (1H, д), 7,31 (1H, д), 6,96 (2H, м), 5,13 (1H, с), 4,17 (2H, дд), 3,38 (2H, м), 2,90 (2H, м), 1,13 (3H, т); МС (ESI): 335; 337 (MH+);

этиловый эфир 7-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 275 (МН+);

этиловый эфир 7-бензилокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты и

этиловый эфир 10-бензилокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорид 4-бензилокситриптамина.

ПРИМЕР 2

ПОЛУЧЕНИЕ 3-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ)-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-B]индол-5-ЭТИЛКАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. К раствору 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилата (пример 1,52 мг, 0,2 ммоль) в DCM добавляли 4-фторбензоилхлорид (36 мкл, 0,2 ммоль) и TEA (56 мкл, 0,4 ммоль) и смесь взбалтывали в течение ночи при 20°C. Добавляли трисаминовую смолу (50 мг) и суспензию взбалтывали в течение 2 часов при 20°C. Смолу удаляли фильтрованием через картридж Florisil®. Выпариванием растворителя получали неочищенный продукт, который очищали растиранием с метанолом, с получением указанного в заголовке соединения (28 мг); 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,31 (1H, уш.с), 7,79 (1H, с), 7,41 (2H, м), 7,36 (1H, д), 6,90-7,04 (5H, м), 3,99-4,06 (4H, м), 3,06 (2H, т), 1,02 (3H, т); МС (ES): 379 (MH+).

B. Аналогично методике, описанной на стадии A, но при использовании соответствующим образом замещенного 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилата в примере 1B получали следующие соединения:

Этиловый эфир 3-(4-фторбензоил)-9-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,57 (1H, с), 8,26 (1H, м), 7,83 (1H, д), 7,32-7,16 (5H, м), 6,88 (1H, д), 5,35 (1H, с), 4,28 (2H, кв.), 3,62 (2H, м), 3,14 (2H, м), 1,35 (3H, т). МС (ES): 395 (МН+);

этиловый эфир 7-фтор-3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; MS(ES): 397 (МН+);

этиловый эфир 7-бензилокси-3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 485 (MH+) и

этиловый эфир 10-бензилокси-3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 485 (MH+).

C. Аналогично методике, описанной на стадии A, но с заменой 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилата этиловым эфиром 10-бензилокси-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты и 4-фторбензоилхлорида 3,4-дифторбензоилхлоридом, получали следующее соединение:

этиловый эфир 10-бензилокси-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 503 (MH+).

D. Аналогично методике, описанной на стадии A, но с заменой 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилата 5,6,7,12-тетрагидробензo[2,3]азепино[4,5-b]индолом, получали следующее соединение:

(6,7-дигидро-12H-бензo[2,3]азепино[4,5-b]индол-5-ил)-(4-фторфенил)метанон-5,6,7,12-тетрагидробензo[2,3]азепино[4,5-b]индол. 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 8,31 (1H, с), 7,70 (Н, д), 7,61 (1H, д), 7,44 (1H, д), 7,25-7,32 (2H, м), 7,18 (1H, м), 7,10 (2H, м), 6,99 (1H, м), 6,99 (1H, м), 6,76 (3H, дд), 5,28 (1H, м), 3,63 (1H, м), 3,20 (2H, м). МС (ES): 437 (MH+).

E. Аналогично методике, описанной на стадии A, но с заменой 4-фторбензоилхлорида соответствующим образом замещенным ацилхлоридом, хлорформиатом или изоцианатом, получали следующие соединения:

3-(4-анизоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,46 (1H, уш.с), 8,04 (1H, с), 7,45 (1H, д), 7,30 (2H, м), 7,13 (1H, м), 6,98-7,06 (4H, м), 4,12-4,18 (4H, м), 3,78 (3H, с), 3,20 (2H, м), 1,15 (3H, т); МС (ES): 779 (МН+ );

3-(4-хлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,34 (1H, уш.с), 7,81 (1H, с), 7,34-7,37 (3H, м), 7,27-7,29 (2H, м), 7,20 (1H, д), 7,05 (1H, м), 6,94 (1H, м), 4,09 (2H, кв.), 4,08 (2H, т), 3,09 (2H, т), 1,02 (3H, т); МС (ES): 395 (МН+);

3-(2,4-дихлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,55 (1H, уш.с), 7,60 (2H, м), 7,42-7,48 (3H, м), 7,23 (1H, м), 7,01-7,08 (1H, м), 6,94 (1H, м), 4,30 (4H, м), 3,34 (2H, м), 1,35 (3H, м) МС (ES):429 (МН+);

3-бензоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,46 (1H, уш.с), 8,01 (1H, с), 7,50 (2H, м), 7,46 (2H, м), 7,42 (2H, м), 7,34 (1H, м), 7,14 (1H, м), 7,05 (1H, м), 4,19-4,33 (4H, м), 3,22 (2H, т), 1,13 (3H, т); МС (ES): 361 (MH+);

3-(2,4-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,49 (1H, уш.с), 7,79 (1H, с), 7,50 (2H, м), 7,37 (1H, д), 7,19 (1H, м), 7,10 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,93 (1H, м), 4,25 (2H, кв.), 4,16 (2H, м), 3,24 (2H, т), 1,25 (3H, т); МС (ES): 397 (MH+);

3-никотиноил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1H-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,46 (1H, уш.с), 8,80 (2H, м), 7,97 (1H, уш.с), 7,91 (1H, м), 7,51 (1H, д), 7,42 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,12 (1H, м), 4,25 (4H, м), 3,29 (2H, м), 1,22 (3H, т); МС (ES): 362 (МН +);

3-(2-нафтоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,48 (1H, уш.с), 8,14 (1H, с), 7,66 (4H, м), 7,54 (1H, д), 7,48 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,11 (1H, м), 4,23 (4H, м), 3,30 (2H, м), 1,21 (3H, т); МС (ES): 411 (MH+ )

3-(3-толуоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,53 (1H, уш.с), 8,11 (1H, с), 7,52 (1H, д), 7,37 (5H, м), 7,20 (1H, м), 7,11 (1H, м), 4,22 (4H, м), 3,26 (2H, м), 2,41 (3H, с), 1,21 (3H, т); МС (ES): 375 (МН+);

3-[2,5-бис(трифторметил)]бензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): ротомеры (3:7) производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,58 (0,3Н, уш.с), 10,41 (0,7Н, с), 8,67 (0,3Н, уш.с) 7,93 (2H, м), 7,55 (1H, д), 7,50 (0,7Н, с), 7,34 (1,3Н, м), 7,22 (1,7Н, м), 7,12 (1H, м), 4,0-4,40 (3,4Н, м), 3,85 (0,3Н, м), 3,69 (0,3Н, м), 3,29 (1,4H, м), 2,99-3,18 (0,6Н, м), 1,43 (0,9H, м), 1,06 (2,1H, т); МС (ES): 497 (MH+);

3-(4-метоксифеноксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,51 (1H, уш.с), 8,37 (1H, с), 7,45 (1H, м), 7,20 (5H, м), 6,86 (2H, м), 4,31 (2H, м), 4,08 (2H, м), 3,76 (3H, уш.с), 3,20 (2H, м), 1,32 (3H, м); МС (ES): 407 (МН+);

3-(2,4-дихлорфенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,51 (1H, уш.с), 8,15 (1H, д), 8,10 (1H, с), 7,46 (1H, д), 7,12-7,35 (4H, м) 7,04 (1H, м), 4,33 (2H, кв.), 4,04 (2H, т), 3,18 (2H, т), 1,34 (3H, т); МС (ES): 444 (МН+);

3-(4-этилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилат; МС (ESI): 393 (МН+);

этиловый эфир 3-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 367 (МН+);

этиловый эфир 3-циклогексанкарбонил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 367 (МН+);

этиловый эфир 3-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазолe-4-карбонил]-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 494 (МН+);

этиловый эфир 3-(бензo[b]тиофен-2-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 417 (МН+);

этиловый эфир 3-фенилацетил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 375 (МН+);

этиловый эфир 3-(3-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 391 (МН+);

5-этил-3-фениловый эфир 1,6-дигидро-2H-азепино[4,5-b]индол-3,5-дикарбоновой кислоты; МС (ES): 377 (МН+);

5-этил-3-(4-хлорфениловый) эфир 1,6-дигидро-2H-азепино[4,5-b]индол-3,5-дикарбоновой кислоты МС (ES): 411 (МН+);

5-этил-3-п-толиловый эфир 1,6-дигидро-2H-азепино[4,5-b]индол-3,5-дикарбоновой кислоты; МС (ES): 391 (МН+);

этиловый эфир 3-фенилкарбамоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты МС (ES): 376 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-хлорфенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 410 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-метоксифенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 406 (МН+);

этиловый эфир 3-п-толилкарбамоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 390 (МН+);

этиловый эфир 3-ацетил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 299 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,3-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 397 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,5-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 397 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,6-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 397 (МН+);

этиловый эфир 3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 397 (МН+);

этиловый эфир 3-(3,5-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 397 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,3,4-трифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 415 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,3,6-трифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 415 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,4,5-трифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 415 (МН+);

этиловый эфир 3-(2,3,4,5-тетрафторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 433 (МН+);

этиловый эфир 3-пентафторбензоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 451 (МН+);

этиловый эфир 3-(3,5-бис-трифторметилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 497 (МН+);

этиловый эфир 3-(2-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 379 (МН+);

этиловый эфир 3-(3-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 379 (МН+);

этиловый эфир 3-(2-трифторметилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 429 (МН+);

этиловый эфир 3-(3-трифторметилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 429 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-трифторметилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 429 (МН+);

этиловый эфир 3-(пиридин-4-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 362 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-цианобензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 386 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-нитробензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 406 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-метил-3-нитробензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 420 (МН+);

этиловый эфир 3-(3,4-диметоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 421 (МН+);

этиловый эфир 3-(2-метилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 375 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-метилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 375 (МН+);

этиловый эфир 3-(2-хлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 395 (МН+);

этиловый эфир 3-(4-метоксикарбонилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 419 (МН+);

этиловый эфир 3-(бифенил-4-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 437 (МН+);

этиловый эфир 3-(3-хлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 395 (МН+) и

этиловый эфир 3-(4-фторсульфонилбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 443 (МН+).

ПРИМЕР 3

ПОЛУЧЕНИЕ ИЗОПРОПИЛ 1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-b]индол-5-КАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. Гидрат 3-бромпировиноградной кислоты (3,34 г, 20 ммоль) помещали в колбу и добавляли 1,1-дихлорметилдиметиловый эфир (3,7 мл, 20 ммоль) добавляли при 20°C. Смесь нагревали при 50°C при перемешивании и через 10 минут получали прозрачный раствор. Нагревание продолжали в течение 2 часов. Растворитель удаляли в сильном вакууме, получая хлорангидрид 3-бромпировиноградной кислоты (6 г, 90% чистоты по данным 1H ЯМР) и соединение использовали без дальнейшей очистки.

B. К изопропанолу добавляли хлорангидрид 3-бромпировиноградной кислоты (5 г) при -5°C по каплям и раствор перемешивали в течение ночи при 20°C. Выпариванием растворителя получали 3-бромизопропилпируват (3,5 г), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

C. Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике примера 1A при использовании 3-бромизопропилпирувата в изопропаноле; 1H-ЯМР (ДМСО): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,61 (1H, уш.с), 7,81 (1H, с), 7,67 (1H, м), 7,28 (2H, м), 6,83 (1H, м), 4,96 (1H, уш.с), 3,39 (2H, м), 3,27 (1H, м), 2,93 (2H, м), 1,20 (6H, д); МС (ES): 271 (МН+).

ПРИМЕР 4

ПОЛУЧЕНИЕ 3-БЕНЗОИЛ-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-b]индол-5-ИЗОПРОПИЛКАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике примера 2А, при использовании 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилата (пример 3) и бензоилхлорида; 1Н-ЯМР (CDCl3 ): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,48 (1H, уш.с), 7,98 (1H, с), 7,47 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,40 (2H, м), 7,30 (1H, м), 7,15 (1H, м), 6,99 (1H, м), 5,04 (1H, м), 4,15 (2H, т), 3,2 (2H, д), 1,10 (6H, д); МС (ES): 375 (МН+).

B. По аналогичной методике, но с заменой бензоилхлорида соответствующим образом замещенным ацилхлоридом, хлорформиатом, изоцианатом или сульфонилхлоридом, получали следующие соединения:

3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,43 (1H, уш.с), 7,86 (1H, с), 7,50 (2H, м), 7,41 (1H, д)), 7,26 (1H, д), 6,98-7,15 (4H, м), 5,02 (1H, м), 4,10 (2H, т), 3,2 (2H, д), 1,09 (6H, м); МС (ES): 393 (МН+);

3-(4-анизоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,45 (1H, уш.с), 8,27 (1H, с), 7,47 (1H, д), 7,22 (1H, д), 7,03 (1H, м), 6,90 (4H, м), 6,77 (2H, м), 5,07 (1H, м), 3,99 (2H, м), 3,11 (2H, д), 1,21 (6H, д); МС (ES): 421 (МН+ );

3-пиперонилоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,52 (1H, уш.с), 8,04 (1H, с), 7,48 (1H, д), 7,33 (1H, д), 7,15 (1H, м), 7,08 (3H, м), 6,82 (1H, 8,5), 6,02 (2H, с), 5,17 (1H, м), 4,17 (2H, д), 3,11 (2H, д), 1,20 (6H, д); МС (ES): 419 (МН+);

3-феноксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,47 (1H, уш.с), 8,29 (1H, с), 7,38 (1H, д), 7,23-7,31 (3H, м), 7,16 (1H, д), 7,06 (3H, м), 6,97 (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,02 (2H, м), 3,13 (2H, д), 1,24 (6H, д); МС (ES): 391 (МН +);

3-(2,4-дихлорфенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,41 (1H, уш.с), 8,06 (1H, д), 7,92 (1H, с), 7,31 (1H, д), 7,07-7,21 (4H, м), 6,90 (1H, м), 6,97 (1H, м), 5,07 (1H, м), 3,89 (2H, т), 3,04 (2H, т), 1,18 (6H, д); МС (ES): 458 (МН +);

3-(4-трет-бутилбензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-изопропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,52 (1H, уш.с), 8,43 (1H, д), 7,79 (2H, д), 7,56 (2H, д), 7,40 (1H, д), 7,33 (1H, д);

изопропиловый эфир 3-(4-хлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 409 (МН+);

изопропиловый эфир 3-фенилкарбамоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 390 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(4-хлорфенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 424 (МН+);

изопропиловый эфир 3-п-толилкарбамоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 404 (МН+);

изопропиловый эфир 3-фенилацетил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 389 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(4-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 405 (МН+);

3-(4-хлорфенил)-5-изопропиловый эфир 1,6-дигидро-2H-азепино[4,5-b]индол 3,5-дикарбоновой кислоты; МС (ES): 425 (МН+);

3-(п-толил)-5-изопропиловый эфир 1,6-дигидро-2H-азепино[4,5-b]индол 3,5-дикарбоновой кислоты; МС (ES): 405 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(4-метоксифенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 420 (МН+);

изопропиловый эфир 3-нонаноил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 411 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(2-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 405 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(3-фенилпропионил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 403 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(толуол-4-сульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 425 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(4-хлорбензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 445 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 441 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 471 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 495 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(2,4-дихлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 443 (МН+);

изопропиловый эфир 3-(3-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 405 (МН+) и

изопропиловый эфир 3-(бензo[1,3]диоксол-5-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 419 (МН+).

ПРИМЕР 5

ПОЛУЧЕНИЕ 3-БЕНЗОИЛ-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-b]индол-5-н-ПРОПИЛКАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. По аналогичной методике примера 1A, но с использованием 3-бром-н-пропилпирувата и н-пропанола, получали следующее соединение:

1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,41 (1H, уш.с), 7,74 (1H, д), 7,35 (1H, с), 7,56 (1H, д), 7,26 (1H, д), 7,09 (1H, м), 5,23 (1H, уш.с), 4,11 (2H, д), 3,54 (2H, уш.с), 3,12 (2H, уш.с), 1,68 (2H, м), 0,95 (3H, т); МС (ES): 271 (МН+).

B. Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике примера 2А, при использовании 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилата (соединение стадии A) и бензоилхлорида; 1Н-ЯМР (CDCl 3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,55 (1H, уш.с), 8,07 (1H, с), 7,52-7,58 (4H, м), 7,47 (2H, м), 7,33 (1H, д), 7,21 (1H, м), 7,12 (1H, м), 4,23 (2H, т), 4,13 (2H, м), 3,28 (2H, м), 1,56 (2H, м), 1,40 (3H, т); МС (ES): 375 (МН+).

C. По аналогичной методике, но с заменой бензоилхлорида соответствующим образом замещенным ацилхлоридом, хлорформиатом, изоцианатом или сульфонилхлоридом, получали следующие соединения:

3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,54 (1H, уш.с), 8,00 (1H, с), 7,62 (2H, м), 7,53 (1H, д), 7,38 (1H, д), 7,10-7,24 (4H, м), 4,23 (2H, т), 4,15 (2H, т), 3,28 (2H, т), 1,51 (2H, м), 0,81 (3H, т); МС (ES): 393 (МН +);

3-(3-анизоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,54 (1H, уш.с), 8,09 (1H, с), 7,54 (1H, д), 7,36 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,05-7,13 (4H, м), 4,22 (2H, т), 4,12 (2H, т), 3,84 (3H, с), 3,27 (2H, т), 1,67 (2H, м), 0,80 (3H, т); МС (ES): 405 (MH+);

3-пиперонилоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; 1Н-ЯМР (CDCl3): производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 10,55 (1Н, уш.с), 8,09 (1H, с), 7,52 (1H, д), 7,38 (1H, д), 7,23 (1H, м), 7,09-7,14 (3H, м), 6,86 (1H, д), 6,05 (2H, с), 4,22 (2H, т), 4,17 (2H, т), 3,26 (2H, т), 1,62 (2H, м), 0,85 (3H, т); МС (ES): 419 (МН+);

пропиловый эфир 3-(4-хлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 409 (МН+);

н-пропиловый эфир 3-фенилацетил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; (MS (ES): 389 (МН+);

пропиловый эфир 3-(2,4-дихлорбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 443 (МН+);

пропиловый эфир 3-(2-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 405 (МН+);

пропиловый эфир 3-(4-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 405 (МН+);

3-фенил-5-пропиловый эфир 1,6-дигидро-2H-азепино[4,5-b]индол-3,5-дикарбоновой кислоты; МС (ES): 491 (МН+);

пропиловый эфир 3-(2,4-дихлорфенилкарбамоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 448 (МН+);

пропиловый эфир 3-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 448 (МН+);

пропиловый эфир 3-(4-хлорбензолсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты; МС (ES): 448 (МН+) и

3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ES): 411 (МН+).

ПРИМЕР 6

ПОЛУЧЕНИЕ 3-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ)-8-ФТОР-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-5-Н-ПРОПИЛКАРБОКСИЛАТА)

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. По аналогичной методике примера 1A, при использовании 6-фтортриптамин-HCl и 3-бром-н-пропилпирувата, получали следующее соединение:

н-пропиловый эфир 8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты МС (ESI): 289 (МН+).

B. По аналогичной методике примера 2A, но с заменой 1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-этилкарбоксилата н-пропиловым эфиром 8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты (соединение Стадии A) и использовании подходящего ацилхлорида, получали следующие соединения:

3-(4-фторбензоил)-8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ES): 411 (МН+);

3-(4-метоксибензоил)-8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ESI): 423 (МН+) и

3-(4-хлорбензоил)-8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ESI): 427 (МН+).

ПРИМЕР 7

ПОЛУЧЕНИЕ 3-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ)-2-МЕТИЛ-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-5-Н-ПРОПИЛКАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. н-Пропиловый эфир 2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты получали по аналогичной методике примера 1A, с использованием производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363 -метилтриптамина и 3-бром-н-пропилпирувата; МС (ESI): 285 (МН+).

B. Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике примера 2А, при использовании н-пропилового эфира 2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-карбоновой кислоты (соединение в параграфе A) и 4-фторбензоилхлорида; МС (ES): 407 (МН+). Рацемический образец подвергали хиральному разделению с использованием колонки 10 мм×250 мм Chiralcel OD и 10% изократической мобильной фазы iPrOH/гексан, с получением двух изомеров.

C. По аналогичной методике, как описано выше, но с заменой 4-фторбензоилхлорида соответствующим образом замещенным бензоилхлоридом получали следующие соединения:

3-(3,4-дифторбензоил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ES): 425 (МН+);

3-(4-хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ES): 423 (МН+);

3-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ESI): 419 (МН+);

2-метил-3-(2-толуоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ESI): 403 (МН+) и

3-[2,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-н-пропилкарбоксилат; МС (ESI): 525 (МН+).

ПРИМЕР 8

ПОЛУЧЕНИЕ 3-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ)-2-МЕТИЛ-8-ФТОР-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОАЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-5-н-ПРОПИЛКАРБОКСИЛАТА

производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств, патент № 2423363

A. 6-фтор-3-(2-нитропропенил)-1Н-1-индол получали, объединяя 6-фториндол-3-карбоксальдегид (485 мг, 2,97