соединения и композиции - модуляторы сигнального пути hedgehog
Классы МПК:
C07D233/64 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца, например гистидин C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D471/04 орто-конденсированные системы A61K31/4709 не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/4164 1,3-диазолы A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол A61P35/00 Противоопухолевые средства A61P17/06 противопсориатические средства
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где n представляет собой 0, 1 или 2; Y1 представляет собой связь или группу С(O); Y2, представляет собой связь, С(O) или S(O)2 группы; R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-2алкильную; R2 представляет собой водород, галоген, циано, С1-4алкильную, С 1-3алкоксильную, галогензамещенную-С1-3алкильную, галогензамещенную-C1-3алкоксильную, С6арил-С 0алкильную, тетразолильную, С3-6циклоалкил-С 0алкильную, С6-7гетероциклоалкил-С0-4 алкильную, где 1 или 2 атома углерода в кольце заменены группами, выбранными из -O-, -NH-, -S(O) и -SO2-; и фенокси группы; где указанные арильные и гетероциклоалкильные группы R2 могут быть замещены 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из C1-6алкил; R3 представляет собой водород, галоген, циано, C1-3алкоксильную или галогензамещенную-С1-2алкильную группы и группу -NR 6aR6b, где R6a и R6b независимо выбраны из водорода и С1-4алкила; R 4 представляет собой водород, галоген, циано, С1-3 алкоксильную или галогензамещенную-С1-2алкильную группы; R5 представляет собой водород или С1-3алкильную группу; L представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ; где звездочки указывают места присоединения между Y 2 и R2; где любой двухвалентной радикал L может быть замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкил, C1-4алкилкарбониламино, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонил, галогензамещенных-С 1-4алкил, С1-3алкилсульфонил, C1-3 алкилсульфонил-амино, цианозамещенных-С1-4алкил и галогензамещенных-С1-4алкокси радикалов. А также изобретение относится к способу ингибирования Hedgehog пути в клетке и к способу ингибирования нежелательной пролиферации клетки, которые заключаются во взаимодействии соединения формулы I с клеткой. Технический результат: получены новые замещенные производные имидазола, которые могут быть полезны при лечении некоторых видов рака. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунки к патенту РФ 2423354
Текст описания приведен в факсимильном виде.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I в котором n представляет собой 0, 1 или 2; Y1 представляет собой связь или группу С(O); Y2 представляет собой связь, С(O) или S(O) 2 группы; R1 представляет собой водород, галоген, циано, С1-2алкильную; R2 представляет собой водород, галоген, циано, С1-4алкильную, C1-3алкоксильную, галогензамещенную-С1-3 алкильную, галогензамещенную-С1-3алкоксильную, С 6арил-С0алкильную, тетразолильную, С3-6 циклоалкил-С0алкильную, С6-7гетероциклоалкил-С 0-4алкильную, где 1 или 2 атома углерода в кольце заменены группами, выбранными из -O-, -NH-, -S(O) и -SO2- и фенокси группы; где указанные арильные и гетероциклоалкильные группы R2 могут быть замещены 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из C1-6алкил; R 3 представляет собой водород, галоген, циано, C1-3 алкоксильную или галогензамещенную-С1-2алкильную группы и группу -NR6aR6b, где R6a и R6b независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила; R4 представляет собой водород, галоген, циано, C1-3алкоксильную или галогензамещенную-С 1-2алкильную группы; R5 представляет собой водород или C1-3алкильную группу; L представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ; где звездочки указывают места присоединения между Y2 и R2; где любой двухвалентной радикал L может быть замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкил, C1-4 алкилкарбониламино, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонил, галогензамещенных-С1-4алкил, С1-3алкилсульфонил, С1-3алкилсульфонил-амино, цианозамещенных-C1-4 алкил и галогензамещенных-С1-4алкокси радикалов, и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором: n представляет собой 0 и 1; Y1 представляет собой связь или группу С(O); Y2, представляет собой связь, С(O) или S(O)2 группы; R1 представляет собой водород, галоген, или С1-2алкильную группу; R2 представляет собой водород, галоген, циано, C1-3алкильную, С 1-3алкоксильную, галогензамещенную-С1-3алкильную, галогензамещенную-С1-3алкоксильную, С6арил-С 0алкильную, тетразолильную, С3-6циклоалкил-С 0алкильную, С6-7гетероциклоалкил-С0 алкильную и фенокси группы; где указанные арильные и гетероциклоалкильные группы R2 могут быть замещены 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из C1-6алкил; R3 представляет собой водород, галоген, циано, С1-3алкоксильную, галогензамещенную-С1-2 алкильную и -NR6aR6b группы; где R 6a и R6b независимо выбраны из водорода и С 1-4алкила; R4 представляет собой водород, галоген, циано или галогензамещенную-С1-2алкильную группы; R5 представляет собой водород или C1-3алкильную группу; L представляет собой двухвалентной радикал, выбранный из: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ; где звездочки указывают места присоединения между Y2 и R2; где любой двухвалентной радикал L может быть замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкил, C1-3 алкилсульфонил, C1-3алкилсульфониламино, C1-3 алкилкарбониламино, C1-3алкокси, С1-3алкоксикарбонил, цианозамещенных-С1-3алкил и галогензамещенных-С 1-3алкокси групп.
3. Соединение по п.2, в котором: n представляет собой 0 и 1; Y1 представляет собой связь или группу С(O); Y2 представляет собой связь, С(O) или S(O)2 группы; R1 представляет собой водород, хлор или метил.
4. Соединение по п.3, в котором R1 представляет собой водород, галоген, метил, этил, циано, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, фенокси, морфолино, циклогексил, тиоморфолино, 1Н-тетразол-1-ил, пиперидинил и азепан-1-ил радикалы; где указанные фенокси, морфолино, циклогексил, тиоморфолино радикалы из R2 могут быть замещены 1 или 2 метальными радикалами; где указанный атом серы тиоморфолина может быть связан с 1 или 2 атомами кислорода.
5. Соединение по п.4, в котором: R3 представляет собой водород, хлор, фтор, циано, трифторметил, метокси и диэтиламино группы; R4 представляет собой водород и хлор; R5 представляет собой водород и метил; и L представляет собой двухвалентной радикал, выбранный из: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ; где звездочки указывают места присоединения между Y2 и R2; где любой двухвалентной радикал L может быть замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из гидрокси, бром, хлор, фтор, метил, этил, циано, метилкарбониламино, бутил, метокси, трифторметил, трифторэтокси, 2-цианопропан-2-ил, трифторметокси, метоксикарбонил, пропокси, метилсульфонил, метилсульфониламино, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, изопропокси и этокси радикалов.
7. Способ ингибирования Hedgehog пути в клетке, включающий взаимодействие соединения по п.1 с клеткой.
8. Способ по п.7, в котором клетка имеет фенотип потери функции Ptc, повышенной активности Hedgehog, повышенной активности smoothened, повышенной активности Gli или гиперэкспрессии Hedgehog лигандов.
9. Способ по п.8, в котором клетка взаимодействует с антагонистом Hedgehog in vivo или in vitro.
10. Способ по п.9, в котором соединение вводится животным как часть терапии.
11. Способ по п.10, в котором терапия осуществляется для немеланомного рака кожи, миеломы, лимфомы, псориаза, рака поджелудочной железы, рака простаты, медуллобластомы, базально-клеточной карциномы и мелкоклеточного рака легких.
12. Способ ингибирования нежелательной пролиферации клетки, включающий взаимодействие клетки с соединением по п.1.
13. Способ по п.12, в котором клетка относится к немеланомному раку кожи, миеломе, лимфоме, псориазу, раку поджелудочной железы, раку простаты, медуллобластоме, базально-клеточной карциноме и мелкоклеточному раку легких.
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; и 
; где звездочки указывают места присоединения между Y 2 и R2; где любой двухвалентной радикал L может быть замещен 1 или 2 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкил, C1-4алкилкарбониламино, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонил, галогензамещенных-С 1-4алкил, С1-3алкилсульфонил, C1-3 алкилсульфонил-амино, цианозамещенных-С1-4алкил и галогензамещенных-С1-4алкокси радикалов. А также изобретение относится к способу ингибирования Hedgehog пути в клетке и к способу ингибирования нежелательной пролиферации клетки, которые заключаются во взаимодействии соединения формулы I с клеткой. Технический результат: получены новые замещенные производные имидазола, которые могут быть полезны при лечении некоторых видов рака. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; и 
;