терапевтическое средство против роговично-конъюнктивального нарушения

Формула изобретения

1. Терапевтическое средство для лечения роговично-конъюнктивальных

нарушений, содержащее эпросартан или его соль в качестве активного ингредиента.

2. Терапевтическое средство по п.1, где роговично-конъюнктивальное нарушение представляет собой синдром сухого глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит или филаментозный кератит.

3. Терапевтическое средство по п.1 или 2, где дозированной формой средства являются глазные капли или офтальмическая мазь.

4. Способ лечения роговично-конъюнктивальных нарушений, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества эпросартана или его соли.

5. Способ по п.4, где роговично-конъюнктивальное нарушение представляет собой синдром сухого глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит или филаментозный кератит.

6. Способ по п.4 или 5, где формой введения эпросартана или его соли являются глазные капли или офтальмические мази.

7. Применение эпросартана или его соли для производства терапевтического средства для лечения роговично-конъюнктивального нарушения.

8. Применение по п.7, где роговично-конъюнктивальное нарушение представляет собой синдром сухого глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит или филаментозный кератит.

9. Применение по п.7 или 8, где дозированной формой средства являются глазные капли или офтальмическая мазь.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к терапевтическому средству против роговично-конъюнктивального нарушения, такого как синдром сухого глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит или филаментозный кератит, содержащему эпросартан ((Е)- -[[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен]-2-тиофенпропионовая кислота) или его соль в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Роговица является прозрачной аваскулярной тканью, имеющей диаметр около 1 см и толщину около 1 мм, в то время как конъюнктива является слизистой мембраной, выстилающей поверхность глазного яблока, заднюю по отношению к краю роговицы, и внутреннюю поверхность века. Известно, что роговица и конъюнктива значимо влияют на зрительную функцию. Роговично-конъюнктивальные нарушения, вызванные множеством болезней, таких как язва роговицы, кератит, конъюнктивит, синдром сухого глаза и т.п., могут неблагоприятно влиять на нормальное структуру роговичного эпителия и, более того, могут нарушать архитектуру и функции собственного вещества роговицы и роговичной стромы, когда восстановление этих нарушений замедляется, или, альтернативно, когда эти нарушения пролонгируются по некоторым причинам без осуществления восстановления. Это происходит потому, что роговица и конъюнктива являются соединительными тканями. К настоящему времени с развитием клеточной биологии были изучены факторы, задействованные при клеточной пролиферации, миграции, адгезии, расширении, дифференциации и т.п., и сообщалось, что эти факторы играют важную роль в восстановлении роговично-конъюнктивальных нарушений (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992), и Ophtalmic Surgery, 5,719-727 (1992)).

С другой стороны, патент JP-B-7-68223 раскрывает, что эпросартан ингибирует действие ангиотензина II и является полезным в качестве терапевтического средства при повышенном давлении, сердечной недостаточности и т.п.

Однако не было работ, в которых бы изучали фармакологическое действие эпросартана на роговично-конъюнктивальное нарушение.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является очень интересным объектом обнаружение нового медицинского применения эпросартана или его соли.

Авторы изобретения провели интенсивные исследования с целью обнаружения нового медицинского применения эпросартана и обнаружили, что мезилат эпросартана благоприятно влияет на роговичное нарушение при анализе терапевтического действия с использованием моделей роговичного нарушения.

Настоящее изобретение направлено на терапевтическое средство для роговично-конъюнктивальных нарушений, таких как синдром сухого глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит или филаментозный кератит, содержащее эпросартан (здесь далее описываемый как "данное соединение") или его соль в качестве активного ингредиента.

Соль данного соединения не ограничена конкретно при условии, что она является фармацевтически приемлемой солью, и ее примеры включают соли натрия, соли калия, соли лития, соли кальция, соли магния, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота или серная кислота, соли органических кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота или паратолуолсульфокислота, и т.п. Четвертичные аммониевые соли также включают в соли по данному изобретению. Более предпочтительными солями являются соли метансульфокислоты, соли натрия и соли калия. Когда данное соединение и его соль присутствуют в форме кристаллов, их кристаллические полиморфизмы также включают в объем данного изобретения. Когда имеются геометрические изомеры данного соединения, эти изомеры также включают в объем данного изобретения. Кроме того, данное соединение может быть в форме гидрата или сольвата.

Роговично-конъюнктивальное нарушение, как используется здесь, означает состояние роговицы и/или конъюнктивы, поврежденных по разным причинам, и его примеры включают синдром сухого глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит, филаментозный кератит и т.п.

Терапевтическое средство для роговично-конъюнктивальных нарушений данного изобретения можно вводить либо перорально, либо парентерально.

Примеры дозированной формы включают глазные капли, офтальмические мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п. В частности, глазные капли являются предпочтительными. Они могут быть приготовлены с использованием любой из обычно применяемых методик. Например, глазные капли могут быть приготовлены с использованием тонусного средства, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, буфера, такого как фосфат натрия или ацетат натрия, поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат, полиоксил 40 стеарат или полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло, стабилизатор, такой как цитрат натрия или натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, консерванта, такого как хлорид бензалкония или парабен, по необходимости. Значение рН глазных капель разрешено такое, каковое находится в рамках, приемлемых для офтальмического препарата, но предпочтительно находится в пределах от 4 до 8.

Офтальмические мази могут быть приготовлены на обычно используемой основе, такой как белый полутвердый парафин или жидкий парафин. Также препараты для перорального приема, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, могут быть приготовлены добавлением разбавителя, такого как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал или растительное масло, скользящего вещества, такого как стеарат магния или тальк, связующего вещества, такого как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, дезинтегрирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза кальция или низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза, вещества оболочки, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол или силиконовая смола, пленкообразующего средства, такого как желатиновая пленка, и т.п., по необходимости.

Данное изобретение также предлагает способ лечения роговично-конъюнктивальных нарушений, содержащий введение пациенту терапевтически эффективного количества эпросартана или его соли.

Доза данного соединения может быть правильно выбрана в зависимости от симптомов, возраста, дозированной формы и т.п. В случае глазных капель их можно вводить от одного до нескольких раз в день в концентрации от 0,00001 до 10% (масса/объем), предпочтительно от 0,001 до 3% (масса/объем). В случае препарата для перорального приема его можно вводить один раз или разделить на несколько приемов при дозе обычно от 0,1 до 5000 мг в день, предпочтительно - от 1 до 1000 мг в день.

Преимущество изобретения

Как будет описано ниже, когда было проведено испытание терапевтического действия на роговичное нарушение, было обнаружено, что мезилат эпросартана (монометансульфонат (Е)- -[[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен]-2-тиофенпропионовой кислоты) оказывает великолепное исправляющее действие на моделях роговичного нарушения. Поэтому эпросартан или его соль полезен в качестве терапевтического средства против роговично-конъюнктивальных нарушений, таких как синдром сухого глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит, филаментозный кератит и т.п.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее результаты фармакологического испытания и примеры препарата будут показаны, однако эти примеры приведены с целью хорошего понимания данного изобретения и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Фармакологическое испытание

Испытание терапевтического действия на роговичное нарушение

При использовании самцов SD-крыс, готовили модели роговичного нарушения в соответствии со способом Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(1):96-100 (2001)). После приготовления моделей роговичного нарушения оценивали степень роговичного нарушения в соответствии со способом Murakami et al. (Journal of the eye 21(1):87-90 (2004)), и получали показатель исправления роговичного нарушения после закапывания мезилата эпросартана (здесь далее описываемого как "Соединение А"),

Способ испытания

В качестве подопытных животных использовали самцов SD-крыс, и крыс подвергали общей анестезии путем введения нембутала. После этого удаляли экзоорбитальную (exorbital) слезную железу, и в течение 2 месяцев вызывали роговичное нарушение.

Затем Соединение А вводили, как описано ниже.

Группа, которой закапывали Соединение А:

Забуференный фосфатом солевой раствор (раствор ЗФР) содержащий Соединение А (0,1%) закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 дней (вводимое количество: 5 µл/доза) (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

В контрольной группе раствор ЗФР закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 дней (вводимое количество: 5 µл/доза) (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

Через 14 дней после начала закапывания поврежденные части роговицы окрашивали флуоресцеином. Для каждой из частей роговицы - верхней, средней и нижней - степень окрашивания флуоресцеином оценивали путем количественной оценки в соответствии с критериями, показанными ниже, и степень исправления роговичного нарушения рассчитывали как среднее значение всех показателей для каждой из вышеупомянутых частей.

Для нормальных глаз также получали среднее значение всех показателей для каждой из вышеупомянутых частей.

Критерии оценки

0: Нет точечного окрашивания

1: Разрозненное окрашивание (точечное, разделенные пятна)

2: Умеренное окрашивание (часть точечных пятен находятся рядом)

3: Глубокое окрашивание (точечное, едва разделенные пятна)

Результаты

Принимая среднее значение всех показателей для контрольной группы (ЗФР раствор) за эталон (степень исправления 0%) и в соответствии с расчетной формулой, показанной ниже, рассчитывали степень исправления в группе, которой закапывали Соединение А, что показано в таблице. Кстати, среднее значение показателей является средним по 8 случаям, соответственно.

Степень исправления (%) = {(контроль)-(Соединение А)}/×100

Степень нарушения = (контроль)-(нормальный глаз)

	Среднее значение показателей	Степень исправления (%)
Нормальный глаз	2.8
Контрольная группа	6,1
Группа, которой закапывали Соединение А (0,1%)	3,3	84.8

Обсуждение

Как видно из результатов вышеприведенного фармакологического испытания с использованием крыс (таблица), Соединение А значимо исправило роговичное нарушение.

Примеры препарата

Здесь далее будут показаны характерные примеры препарата с использованием Соединения А.

Готовая форма, пример 1

В 100 мл:

Соединение А	10 мг
Хлорид натрия	900 мг
Стерильная очищенная вода	достаточное количество (q.s.)

Путем изменения количества Соединения А, подлежащего прибавлению, могут быть приготовлены глазные капли с концентрацией 0,001% (масса/объем), 0,03% (масса/объем), 0,1% (масса/объем), 0,3% (масса/объем), 1,0% (масса/объем), или 3,0% (масса/объем).

Готовая форма, пример 2

В 100 г:

Соединение А	0,3 г
Жидкий парафин	10,0 г
Белый полутвердый парафин	достаточное количество (q.s.)

Путем изменения количества Соединения А, подлежащего прибавлению, могут быть приготовлены офтальмические мази с концентрацией 1% (масса/масса) или 3% (масса/масса).

Промышленная применимость

Эпросартан или его соль полезны в качестве терапевтического средства против роговично-конъюнктивальных нарушений, таких как синдром сухого глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, точечный поверхностный кератит, нарушения роговичного эпителия, нарушения конъюнктивального эпителия, сухой кератоконъюнктивит, верхний лимбический кератоконъюнктивит и филаментозный кератит.