составы с контролируемым высвобождением альфузозина

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция в составе таблетки, основанной на матрице, содержащей гидрохлорид альфузозина, поливинилпирролидон, лактозу и смесь НРМС К100, НРМС К100М и НРМС К15М (гидроксипропилметилцеллюлоза).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где таблетка покрыта нерастворимым пленкообразующим полимером.

3. Композиция по п.2, в которой нерастворимый пленкообразующий полимер присутствует в количестве от 0,5 до 10% от массы таблетки.

4. Композиция по п.1, в которой упомянутая смесь состоит из 5-10% НРМС К100, 15-25% НРМС К100М и 20-35% НРМС К15М.

5. Композиция по п.4, в которой упомянутая смесь содержит 7,87% НРМС К100, 19,68% НРМС К100М и 27,56% НРМС К15М.

6. Композиция по п.1, содержащая 1-4% поливинилпирролидона.

7. Композиция по п.1, содержащая 15-25% лактозы.

8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая вспомогательный ингредиент, выбранный из разбавителей, смазывающих веществ и пленкообразующих средств.

9. Способ изготовления твердой композиции по пп.1-8, включающий следующие стадии:

(а) приготовление смеси, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, альфузозин и поливинилпирролидон;

(b) влажное гранулирование смеси согласно подпункту (а) через экструдер с проволочными ячейками размером 14 меш;

(c) добавление лактозы и других вспомогательных ингредиентов, в частности разбавителей, смазывающих веществ, к гранулированной смеси согласно подпункту (b);

(d) прессование продукта согласно подпункту (с)

и, необязательно,

(e) нанесение на полученные таблетки пленочного покрытия из водонерастворимого водопроницаемого полимера.

10. Применение твердого состава по пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для лечения гипертрофии простаты.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к твердым составам в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащим альфузозин, способу их изготовления и их применению в лечении гипертрофии простаты.

Альфузозин (гидрохлорид) представляет собой молекулу, способную противодействовать -адренергическим сокращениям. В частности, известно, что альфузозин и его соли являются мощными блокаторами -адренергических рецепторов и селективно действуют на мочевыводящие пути. Поскольку альфузозин имеет короткий период действия, было бы желательно получить пероральные фармацевтические формы, позволяющие вводить их один раз в день, обеспечивающие эффективную концентрацию активного ингредиента в плазме в течение 24 часов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Для решения этой проблемы предлагались различные решения, одно из которых представляет собой технологию Geomatrix®, реализованную в трехслойной таблетке, в которой альфузозин распределен в двух слоях. Готовый к высвобождению слой содержит часть общего количества альфузозина, второй слой содержит остаточные количества лекарства, обеспечивающие продление высвобождения, тогда как третий слой действует в качестве барьера, предупреждающего высвобождение альфузозина (EP 938318). Однако, эта технология, которая позволяет гибко модулировать кинетику высвобождения, имеет недостатки, такие как высокая стоимость производства и трудности воспроизведения кинетики высвобождения и, следовательно, уровня лекарства в плазме, который является результатом различных механизмов, определяемых отдельными вспомогательными компонентами состава.

В WO 02/06231 сообщается о том, что состав альфузозина с продолжительным высвобождением демонстрирует «флюктурирующие» свойства, упомянутые свойства должны обеспечить более длительное нахождение в желудке и, следовательно, возможность получения in vivo абсорбции высвобожденного лекарства в течение более длительного времени.

Этот подход был известен в течение некоторого времени, но он не обеспечивал воспроизводимости уровней в плазме, нанося ущерб эффективности и безопасности лекарства. Это происходит вследствие того факта, что опорожнение желудка в высокой степени изменчиво и зависит от физиолого-патологических условий, которые могут варьировать даже у одного и того же пациента.

WO 2004/037228 относится к составам с продолжительным высвобождением альфузозина, в которых присутствует один или более слоев и лишь один из них содержит альфузозин.

Другие патентные заявки связаны с твердыми составами с контролируемым высвобождением альфузозина, которые, в большинстве случаев, включают в себя множественные слои с различным высвобождением и различным пространственным распределением (см., например, EP 673650 и HU 9903428).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что постоянное высвобождение альфузозина в фармакологически активных количествах в течение дня может быть получено с помощью таблетки, содержащей активный ингредиент вместе со смесью гидрофильных полимеров, поливинилпирролидона и лактозы.

Гидрофильные полимеры в соответствии с данным изобретением представляют собой смеси гидроксипропилметилцеллюлоз. Упомянутые соединения образуют в присутствии воды гель, скорость растворения/эрозии которого снижается с повышением вязкости. Смеси этих полимеров, обладающих различной степенью вязкости, делают возможным модулирование скорости высвобождения лекарства, которая определяется механизмами диффузии через гидратированную матрицу, и прогрессивного растворения/эрозии матрицы.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения, смеси гидроксипропилметилцеллюлоз (HPMC), имеющие различную степень вязкости, содержат 5-10% (мас./мас.) HPMC K100 (определение Фармакопеи США (USP): гипромеллоза тип 2208; номинальная вязкость: 100000 сантипуаз (cP)), 20-35% HPMC K15M (определение USP: гипромеллоза тип 2208; номинальная вязкость: 15000 cP) и 15-25% HPMC K100M (гипромеллоза тип 2910; номинальная вязкость: 100 cP) в расчете на окончательную массу таблетки. Состав, содержащий 7,87% HPMC K100, 19,68% HPMC K100M и 27,56% HPMC K15M, является особенно предпочтительным.

В дополнение к смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и альфузозина, таблетка по данному изобретению может содержать ингредиенты, которые вносят вклад в модулирование высвобождения активного ингредиента, предпочтительно поливинилпирролидон в количествах от 1 до 4% и лактозу в количествах от 15 до 25% на общую массу таблетки.

Поливинилпирролидон позволяет поддерживать высокий градиент концентрации лекарства в растворе внутри гидратированной матрицы. Лактоза благодаря ее высокой водорастворимости запускает быстрый вход воды или пищеварительных жидкостей внутрь таблетки, обеспечивая быстрое гидратирование ядра и, следовательно, образование градиента концентрации лекарства в негидратированной матрице, гидратированной матрице и окружающей среде.

В ходе стадий окончательного изготовления в состав могут быть добавлены другие ингредиенты, такие как растворители, смазывающие вещества и пленкообразующие средства.

В другом варианте осуществления данного изобретения, таблетки покрыты водонерастворимым пленкообразующим полимером, предпочтительно этилцеллюлозой (например, N10 и N100) и полиметилакрилатами (например, Eudragit RS) в количестве от 0,5% до 10% от массы таблетки.

Твердый состав в соответствии с данным изобретением предпочтительно изготавливают способом, который включает в себя следующие стадии:

(a) смешивание гидрофильных полимеров, альфузозина и поливинилпирролидона;

(b) влажное гранулирование смеси согласно подпункту (a) через экструдер с проволочными ячейками размером 14 меш;

(c) добавление лактозы и каких-либо других вспомогательных ингредиентов, в частности разбавителей и смазывающих веществ, к гранулированной смеси согласно подпункту (b);

(d) прессование продукта согласно подпункту (c); и, необязательно,

(e) нанесение на полученные таблетки пленочного покрытия из водонерастворимого полимера в количестве от 0,5% до 10% от массы таблетки.

Применение гранул калиброванного размера делает возможным создание градиента концентрации альфузозина в матрице, посредством чего создается разница осмотического давления в течение всего процесса растворения.

Хотя растворимость гидрохлорида альфузозина является pH-зависимой, таблетки по данному изобретению демонстрируют профиль растворимости, независимый от pH среды растворения.

Далее, таблетка по данному изобретению легка в производстве с помощью легкодоступного и недорогого оборудования.

Еще один аспект данного изобретения относится к применению упомянутой таблетки в лечении доброкачественной гипертрофии простаты.

ПРИМЕР

100 г гидрохлорида альфузозина смешивали с 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы K100, 700 г гидроксипропилметилцеллюлозы K15M и 500 г гидроксипропилметилцеллюлозы K100M.

Образовавшуюся смесь смешивали с раствором повидона, гранулировали через калиброванный сетчатый экструдер и высушивали.

Образовавшийся гранулят смешивали с 500 г моногидрата лактозы, 500 г микрокристаллической целлюлозы, 4 г коллоидной окиси кремния и 6 г стеарата магния.

Образовавшуюся смесь прессовали круглым пуансоном диаметром 10 мм в таблетки, содержащие 10 мг гидрохлорида альфузозина каждая.

Таблетки могут, необязательно, быть покрыты пленкообразующими средствами различных типов для улучшения распадаемости и текучести.

Таблетки могут, необязательно, быть покрыты нерастворимым полимером в количествах от 0,5% до 10% от массы таблетки для дальнейшего модулирования профиля растворения in vitro.