способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола

Классы МПК:C07C35/14 с несколькими оксигруппами, связанными с кольцом 
C07C35/18 с ненасыщенными связями по меньшей мере в цикле
C07C29/56 изомеризацией
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-12-17
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, обладающего высокой противосудорожной активностью, изомеризацией эпоксида вербенола в присутствии кобальтсодержащих монтмориллонитовых глин. Технический результат - повышение содержания целевого соединения в реакционной смеси в 1.5 раза. 1 табл.

Формула изобретения

Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола изомеризацией эпоксида вербенола на монтмориллонитовых глинах, отличающийся тем, что монтмориллонитовые глины содержат Со 2+.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химии лекарственных средств, а именно к новому способу получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, обладающего высокой противосудорожной активностью [1].

способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2420507

Кислородсодержащие вещества с пара-ментановым остовом являются важным типом природных соединений с точки зрения физиологической активности. Например, (+)-периллиловый спирт 2 продемонстрировал значительную противораковую активность на ряде опухолей [2], а карвеол 3 обладает антимикробной и инсектицидной активностями [3, 4]. 3-Метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1 является одним из наиболее интересных веществ с пара-ментановым остовом.

способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2420507 способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2420507

Известен лишь один способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, принятый нами за прототип [1]. Суть способа состоит в выдерживании эпоксида вербенола 4 на кислотной монтмориллонитовой глине (асканит-бентонит или К 10), служащей катализатором, при комнатной температуре в присутствии CH2Cl2 в течение 40-60 мин, в результате чего образуются 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1 с выходом 44-47% и другие вещества, в основном соединения 5 и 6 с циклопентановым остовом (схема 1) [1, 5, 6]. Дальнейшее выделение индивидуального соединения 1 осуществлялось с использованием колоночной хроматографии.

способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2420507

Существенным недостатком известного способа получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 является недостаточно высокий его выход, составляющий менее 50%.

Необходимо отметить, что использование вместо монтмориллонитовых глин иных кислотных катализаторов не приводит к получению соединения 1 с приемлемой селективностью. Например, в присутствие ZnBr2 было выделено только соединение 5, образования диола 1 не наблюдалось [7].

Задачей изобретения является создание эффективного способа получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1.

Задача создания эффективного способа синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 решается в реакциях изомеризации эпоксида вербенола при использовании в качестве катализаторов катионзамещенных монтмориллонитовых глин, содержащих Со+2.

Приготовление новых катализаторов проводилось заменой противоиона в коммерчески доступной кислотной монтмориллонитовой глине К 10 (Н+ -К10) и природной кислотно-активированной монтмориллонитовой глине асканит-бентонит (Н+-АБ) по описанной ранее методике [8]. На основе указанных монтмориллонитовых глин синтезированы катализаторы, содержащие в качестве противоиона катион Со 2+ (Пример 1).

Полученные по Примеру 1 катализаторы использовались для получения целевого продукта следующим образом: к суспензии катализатора в CH2Cl2 при комнатной температуре добавлялся раствор эпоксида вербенола 4 в CH 2Cl2, после выдерживания в течение 40 мин катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали, к остатку добавляли раствор внутреннего стандарта в этилацетате и анализировали методом ГЖХ/МС (Пример 2).

Анализ продуктов реакций получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 осуществляли методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора с введением внутреннего стандарта (дициклопентадиена). Применяли 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µм. Об изменении содержания 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакционной смеси судили по изменению соотношения в хроматограмме площадей пиков, соответствующих соединению 1 и внутреннему стандарту.

Проведенные исследования показали (Пример 2, таблица), что использование Со2+-содержащих монтмориллонитовых глин (Со2+-К10 и Со2+-АБ) позволяет существенно, до полутора раз, повысить содержание 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакционной смеси по сравнению с ранее использовавшимися в прототипе кислотными монтмориллонитовыми глинами.

Выделение индивидуального соединения 1 может осуществляться, например, с использованием колоночной хроматографии в соответствии с известными методиками [1, 5, 6].

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление ионообменных модификаций монтмориллонитовых глин Со2+-К10 и Со2+-АБ.

К 5.0 г кислотной монтмориллонитовой глины К 10 (Fluka) или природной кислотной монтмориллонитовой глины асканит-бентонит (АБ, получена кислотной активацией бентонитовых глин Асканской группы месторождений, Грузия; соответствует ОСТ 113-12-86-82) добавили 25 мл 0.1 N раствора Со(NO3)2 в дистиллированной воде, перемешивали 2 ч, выдержали при комнатной температуре 22 ч, водный слой декантировали. К осадку опять добавили 25 мл 0.1 N раствора Со(NO3)2, перемешивали 2 ч, выдержали при комнатной температуре 22 ч, водный слой декантировали; затем повторили указанную операцию еще 3 раза. Осадок отфильтровали, промыли дистиллированной водой (3×50 мл), высушили в течение 3 ч при 105°С. Приготовили катализаторы Со2+-К10 и Со2+-АБ.

Пример 2. Получение 3-метил -6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в присутствии ионообменных глин, общая методика.

К суспензии 0.100 г соответствующей глины, предварительно высушенной в течение 3 ч при 100°С, в 1 мл CH2Cl2 добавили при 20°С раствор 0.050 г эпоксида (-)-цис-вербенола 4 в 1 мл CH2Cl2 и перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Добавили 3 мл диэтилового эфира, перемешивали 10 мин, катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. К остатку добавили 2.0 мл этилацетата и 0.5 мл 40%-ного раствора дициклопентадиена (внутренний стандарт) в этилацетате.

Реакционную смесь анализировали методом хроматомасс-спектрометрии. Качественный анализ продуктов реакции проводили путем сравнения индексов удерживания (индексов Ковача) компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными для чистых соединений. Об изменении содержания продуктов в реакционной смеси судили по изменению отношения площадей хроматографических пиков, соответствующих этим соединениям, к площади пика внутреннего стандарта.

Результаты реакций представлены в таблице.

способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2420507

Приведенные результаты демонстрируют, что проведение изомеризации эпоксида вербенола 4 с целью синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в присутствии Со2+-содержащей монтмориллонитовой глины Со2+ -К10 обеспечивает повышение содержания соединения 1 в реакционной смеси в 1.5 раза по сравнению с ранее применявшимся катализатором Н+-К10.

Источники информации

1. Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Патент RU 2355390, 20.05.2009.

2. Wang G., Tang W., Bidigare R.R. Terpenoids as therapeutic drugs and pharmaceutical / Natural products. Drug discovery and therapeutic medicine. Eds. Zhang L., Demain A.L., Totowa: Humana Press, 2005, p.201.

3. Sivropoulou A., Kokkini S., Lanaras Т., Arsenakis M. Antimicrobial activity of mint essential oils. J. Agric. Food Chem., 43 (1995) 2384-2388.

4. Jang Y.-S., Yang Y.-C., Choi D.-S., Ahn Y.-J. Vapor Phase Toxicity of Marjoram Oil Compounds and Their Related Monoterpenoids to Blattella germanica (Orthoptera: Blattellidae). J. Agric. Food Chem., 53 (2005) 7892-7898.

5. Il'ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Reactions of Allyl Alcohols of the Pinane Series and of Their Epoxides in the Presence of Montmorillonite Clay. Helvetica Chimica Acta, 90 (2007) 353-368.

6. Ardashov O.V, Il'ina I.V., Korchagina D.V., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F. Unusual способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2420507 -hydroxyaldehyde with a cyclopentane framework from verbenol epoxide. Mendeleev Communications, 17 (2007) 303-305.

7. Amri H., El Gaied M.M., M'Hirsi M. Reaction of trimethylamine dihydrofluoride with simple epoxides and a-functional derivatives of a bicyclo[3.1.1]heptane monoterpene. J. Soc. Chim. Tunis, (1983) 25-32.

8. Toma S., Elecko P., Gazova J., Solcaniova E. Diels-Alder reactions on acryloylferrocene with 1-phenyl-1,3-butadien catalysed by homoionic forms of montmorillonite. Collect. Czech Chem. Commun. 52 (1987) 391-394.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2420507

patent-2420507.pdf

Класс C07C35/14 с несколькими оксигруппами, связанными с кольцом 

Класс C07C35/18 с ненасыщенными связями по меньшей мере в цикле

способ получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола -  патент 2357949 (10.06.2009)
способ получения производных резорцина (варианты), производные резорцина -  патент 2213087 (27.09.2003)

Класс C07C29/56 изомеризацией

Наверх