Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные таксола с противоопухолевой активностью

Классы МПК:C07D493/08 мостиковые системы
A61K31/357  имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ШАНХАЙ ХЕНЖУЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-01-05
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их солям:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

где R1 или R2 независимо представляет собой группу, состоящую из R1 , R2, N и/или О, выбранную из групп:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Z1 представляет собой водород или гидроксил; Z2 представляет собой водород или гидроксил; Z3 представляет собой С610 арил; Z4 представляет собой C16 алкокси. Изобретение также относится к способу получения соединений по любому из пп.1-4, а также к применение соединений. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 ил.

Рисунки к патенту РФ 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным таксола с противоопухолевой активностью.

Уровень техники

Таксол представляет собой природное соединение, имеющее следующую химическую формулу, которое может быть получено из ствола Taxus brevifolia в малом количестве.

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

В данной области известно, что таксол имеет противоопухолевую активность и его механизм действия основывается на действии ингибирования деполимеризации микротрубочек во время деления клетки, и поэтому он рассматривается как противоопухолевый агент, который отличается от общих противоопухолевых агентов при клиническом применении.

Хотя таксол может быть получен только в исключительно малых количествах из природного источника, в последнее время описывается синтез производных таксола посредством использования исходного материала 10-O-деацетилбаккатина III, имеющего следующую структуру:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Соединения, имеющие формулу III, в качестве предшественников таксола могут быть получены из листьев, и тому подобное, тисовых растений в относительно больших количествах. Среди соединений, соединение (Taxotereпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), имеющее нижеследующую структуру, привлекает внимание как соединение с противоопухолевой активностью, сходной или более высокой, чем у таксола, и находится в настоящее время в разработке в качестве противоопухолевого агента:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Таксол и Taxotereпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 также являются желаемыми противоопухолевыми соединениями. Однако, в соответствии с клиническими испытаниями, известно, что указанные соединения имеют низкую эффективность при раковых заболеваниях органов пищеварения, в частности при раковых заболеваниях толстой кишки, поэтому большие усилия направляются на разработку производных, которые имеют более сильное противоопухолевое воздействие.

В основном в положении-9 производные таксола содержат кетоновую группу, но известны также некоторые производные, у которых положение-9 является восстановленным. Соединение, имеющее гидроксильную группу в производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -конфигурации в положении-9, получают из природного источника, и сообщается о различных типах производных с производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -гидроксильной группой в положении-9, полученных посредством химической модификации указанного соединения. Также в данной области известно, что соединение, имеющее гидроксильную группу в производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -конфигурации в положении-9, может быть синтезировано путем химического восстановления 10-O-деацетилбаккатина III восстанавливающим агентом, и сообщается о различных типах производных с производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -гидроксильной группой в положении-9, полученных посредством химической модификации указанного соединения (например, см. заявку на Международный патент WO 94/20088).

В результате широких исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что противоопухолевая активность указанных выше производных таксола, у которых производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -гидроксильная группа находится в положении-9, резко возрастает, если гидроксильная группа в положении-9 и гидроксильная группа в положении-10 преобразуются в циклический ацеталь. Таким образом, настоящее изобретение осуществляется в соответствии с изложенным выше.

Сущность изобретения

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую общую формулу, или их солям:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

где

R1 или R2, каждый, независимо представляет собой водород, алкил, галоген-замещенный алкил, или образуют группу, состоящую из R1, R2, N и/или O, выбранную из групп:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Z1 представляет собой водород, гидроксил, галоген или алкил;

Z2 представляет собой водород, гидроксил, галоген или алкил;

Z 3 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где каждый из указанных алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила или гетероциклила является необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбоксила, алкила, алкоксила, арила, амино, алкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксилкарбонила, арилоксикарбонила, ацила, амидо и ацилокси;

Z 4 представляет собой алкил, арил или алкокси, где каждый из указанного алкила, арила или алкокси является необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, группы карбоновой кислоты, алкила, алкоксила, фенила, амино, алкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксилкарбонила, арилоксикарбонила, ацила, амидо и ацилокси.

Конфигурация положения-3', с которым связан заместитель Z3, может представлять собой одну из двух конфигураций, но предпочтительно такую же конфигурацию, как у природного таксола. Также конфигурация в положении-7 представляет либо производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -, либо производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -конфигурацию.

Производные таксола по настоящему изобретению могут находиться в свободной форме как таковые и в форме кислотно-аддитивной соли или соли карбоновой кислоты. Примеры кислотно-аддитивной соли включают соли неорганических кислот, которые включают, но не ограничиваясь этим, сульфат, нитрат, гидробромат, гидройодат и фосфат, и соли органических кислот, которые включают в себя, но не ограничиваясь этим, ацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, цитрат, малеат, фумарат и лактат.

Примеры солей карбоксильной группы могут представлять собой либо неорганические соли, либо органические соли, которые включают соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния, соль кальция, и тому подобное, а также соль аммония, соль триэтиламина, соль N-метилглюкамина, соль трис-(гидроксиметил)аминометана, и тому подобное.

Способ получения соединений по настоящему изобретению описывается следующим образом. Во время реакции заместители могут быть защищены защитными группами, если это желательно, и последовательность преобразования каждой группы заместителя не ограничивается.

Способы синтеза:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

В приведенной выше схеме реакции

R1 или R2, каждый, независимо представляет собой водород, алкил, галоген-замещенный алкил, или образуют группу, состоящую из R1, R2 , N и/или O, выбранную из групп:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении различных раковых заболеваний, таких как раковые заболевания легких, раковые заболевания органов пищеварения, раковые заболевания яичников, раковые заболевания матки, раковые заболевания груди, раковые заболевания печени, раковые заболевания головы и шеи, раковые заболевания крови, раковые заболевания почек, тестикулярные опухоли и тому подобное.

Соответствующие способы введения соединений по настоящему изобретению могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, различные инъекции, такие как внутривенная, внутримышечная, подкожная и тому подобное, или другие различные способы введения, такие как пероральное введение, трансдермальное поглощение и тому подобное. Предпочтительные способы введения представляют собой внутривенную инъекцию с помощью растворов и пероральное введение. Растворы могут быть приготовлены посредством образования солей щелочного металла, такого как натрий, и тому подобное, фармакологически приемлемой кислоты. В случае перорального введения соединения могут находиться в свободной форме или в форме соли.

Соответствующие фармацевтические составы по настоящему изобретению выбираются в зависимости от различных способов введения и приготавливаются обычным способом. Примерами лекарственных форм противоопухолевого агента по настоящему изобретению, предназначенных для перорального введения, являются таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные или водные суспензии и тому подобное. Составы, предназначенные для введения путем инъекций, могут содержать стабилизирующие агенты, антисептики, солюбилизирующие агенты и тому подобное. Составы для инъекций, содержащие вспомогательные агенты, могут быть помещены в контейнеры и быть приготовлены из твердых составов, полученных посредством сушки вымораживанием, и тому подобное, которые могут быть вновь растворены перед использованием.

Жидкие составы включают растворы, суспензии, эмульсии и тому подобное. Суспендирующие агенты, эмульгаторы и тому подобное могут быть использованы в качестве добавок при приготовлении указанные составов.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения раковых заболеваний у млекопитающих, в частности у людей. В случае если они предназначены для людей, их предпочтительно вводить один раз в день, многократно, при соответствующих интервалах.

Дозировка при введении составляет примерно от 0,5 примерно до 50 мг/м2 поверхности тела, предпочтительно примерно от 1 примерно до 20 мг/м2 поверхности тела.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает действие соединений SHR-110008 и Taxotere на вес опухолей у голых мышей.

Фиг.2 показывает действие соединения Shr1021-47 на вес опухолей у голых мышей, где *P<0,01.

Подробное описание изобретения

Следующие далее примеры и примеры исследований предусматриваются для специалистов в данной области, для более четкого понимания и осуществления настоящего изобретения, они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, но только как иллюстративные и репрезентативные.

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Стадия 1

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидробаккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

10-Деацетилбаккатин III A (1,4 г, 2,57 ммоль, 1,0 экв.), 40 мл безводного дихлорметана и 40 мл безводного 1,4-диоксана добавляют в 250 мл сухую трехгорлую колбу с получением раствора, в то же время, поддерживая температуру 25~30°C в атмосфере аргона. И затем при перемешивании в раствор добавляют боргидрид трет-бутиламмония (2,65 г, 0,3 ммоль, 4,0 экв.), с образованием смеси. По завершении добавления, смесь перемешивают при 25~30°C в течение 19 часов. Показано, что исходные материалы полностью прореагировали во время реакции в соответствии с тонкослойной хроматографией (этилацетат:метанол = 40:1). Смесь охлаждают на бане лед/соль и доводят до pH 6 с помощью 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. И затем в смесь быстро добавляют воду, и ледяную баню удаляют. Смесь перемешивают в течение 0,5-1 часа. Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 4), с получением органических экстрактов. Объединенные органические экстракты промывают водой (25 мл × 1) и насыщенным раствором соли (25 мл × 1), сушат над безводным сульфатом натрия в течение ночи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью гексана:этилацетата:метанола=15:25:1) в качестве элюента, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидробаккатина III B (1,2 г беловатого твердого продукта) с выходом 85%.

Rf=0,42 (этилацетат:метанол=40:1 (об./об.)).

MW=546, ESI-MS: [M+H]+=547.

1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,11-7,4 (м, 5H, Ar-H), 6,1 (д, J=5,3 Гц, 1H, C2 -H), 5,1 (д, J=5,7 Гц, 1H, C10-H), 5,0 (д, J=8,9 Гц, 1H, C5-H), 4,8 (ушир., 1H, C13-H), 4,6-4,5 (д, J=5,7 Гц, 1H, C9-H), 4,3-4,2 (д, J=7,7 Гц, 1H, C20-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 4,2-4,1 (д, J=7,7 Гц, 1H, C20-H производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 3,9 (дд, J=7,3 Гц, J'=9,7 Гц, 1H, C7 -H), 3,3-3,2 (д, J=4,9 Гц, 1H, C3-H), 2,6-2,4 (м, 1H, C6-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 2,4-2,3 (м, 1H, C14-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 2,3-2,2 (м, 1H, C14-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 2,2 (с, 3H, Ac-CH3), 1,9 (с, 3H, C 18-H), 1,9-1,8 (м, 1H, C6-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 1,7 (с, 3H, C16-H), 1,6 (с, 3H, C 19-H), 1,2 (с, 3H, C17-H).

Стадия 2

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученные соединения со стадии 1, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидробаккатин III B (1,2 г, 2,20 ммоль, 1,0 экв.) суспендируют в 60 мл безводного дихлорметана с образованием раствора. И затем в раствор добавляют акролеиндиэтилацеталь (1,68 мл, 11,0 ммоль, 5,0 экв.) и дихлорид бис(циклопентадиенил)титана (IV) (0,05 г, 0,22 ммоль, 0,2 экв.) с перемешиванием в атмосфере аргона с образованием смеси. По завершении добавления, смесь перемешивают в течение 18 часов, в то же время поддерживая температуру при 24~28°C. Показано, что исходные материалы полностью прореагировали во время реакции в соответствии с тонкослойной хроматографией (этилацетат:метанол = 40:1). Реакцию гасят с помощью триэтиламина (доводят до pH 7), и удаляют раствор с помощью роторного испарителя при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном:этилацетатом = 1:1 в качестве элюента, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)баккатин III C (0,979 г беловатого твердого продукта) с выходом 75,9%.

Rf=0,44 (элюенты: гексан:этилацетат=1:1 (об./об.)).

MW=584, ESI-MS: [M+H]+=585.

1H-ЯМР (CD3Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,2-7,4 (м, 5H, Ar-H), 6,2-5,9 (м, 1H, CH2=CH-H), 6,1-6,0 (д, J=5,7 Гц, 1H, C2-H), 5,6-5,5 (д, J=17,4 Гц, 1H, транс-CH2=CH-), 5,5-5,4 (д, J=10,9 Гц, 1H, цис-CH2=CH-), 5,3 (д, J=7,3 Гц, 1H, C10 -H), 5,2 (д, J=6,1 Гц, 1H, C5-H), 5,1 (с, 1H, OH), 4,8 (ушир., 1H, C13-H), 4,6 (д, J=8,1 Гц, 1H, CH 2=CH-), 4,4 (д, J=8,5 Гц, 1H, C20-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 4,3 (д, J=8,5 Гц, 1H, C20-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 4,1 (м, 1H, C7-H), 3,9 (д, J=6,9 Гц, 1H, C9-H), 3,1-3,0 (д, J=5,3 Гц, C3-H), 2,4-2,3 (м, 1H, C6-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 2,4-2,3 (с, 3H, Ac-CH3), 2,3-2,1 (м, 2H, C14-H), 2,0-1,9 (м, 1H, C6-Hпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 ), 1,9 (с, 3H, C18-H), 1,8 (с, OH), 1,7-1,6 (с, 3H, C16-H), 1,6 (с, 3H, C19-H), 1,3-1,2 (с, OH), 1,2 (с, 3H, C17-H).

Стадия 3

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)-7-O-триэтилсилилбаккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученное соединение со стадии 2, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)баккатин III C (2,298 г, 3,93 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в безводном дихлорметане (378 мл) в 500-мл сухой трехгорлой колбе в атмосфере аргона с получением раствора. После охлаждения на бане сухой лед/ацетон в раствор добавляют 2,6-ди-трет-бутилпиридин (1,27 г, 5,62 ммоль, 1,56 экв.), поддерживая температуру при -78°C, затем к раствору по каплям медленно добавляют триэтилсилилтрифторметансульфонат (1,38 мл, 6,13 ммоль, 1,56 экв.) с получением смеси. По завершении добавления смесь перемешивают при -78°C в течение 40 минут. Показано, что исходные материалы полностью прореагировали во время реакции в соответствии с тонкослойной хроматографией (гексан:этилацетат = 2:1). Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл). Баню сухой лед/ацетон удаляют, и температуру смеси поднимают до комнатной температуры. Смесь разделяют на органическую фазу и водную фазу. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (100 мл × 4), с получением органических экстрактов. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (25 мл × 1), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью гексана:этилацетата = 3:1 в качестве элюента, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)-7-O-триэтилсилилбаккатина III D (2,208 г пены или воскообразного твердого продукта) с выходом 80,8%.

Rf=0,49 (элюенты: гексан:этилацетат=1:1 (об./об.)).

MW=698, ESI-MS: [M+H]+=699.

1H-ЯМР (CD3Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,2-7,4 (м, 5H, Ar-H), 6,3-6,1 (м, 1H, CH2=CH-H), 5,9 (д, J=5,3 Гц, 1H, C2-H), 5,6-5,5 (д, J=17,8 Гц, 1H, транс-CH2=CH-), 5,5-5,4 (д, J=10,7 Гц, 1H, цис-CH2=CH-), 5,4-5,3 (д, J=8,5 Гц, 1H, C10-H), 5,1 (д, J=6,1 Гц, 1H, C5-H), 4,9-4,7 (м, 1H, C9-H), 4,8-4,7 (ушир., 1H, C13-H), 4,6 (ушир., 1H, OH), 4,4-4,3 (д, AB-тип, J=8,5 Гц, 2H, C 20-H), 4,0-3,9 (м, 1H, C7-H), 3,2 (д, J=5,3 Гц, 1H, C3-H), 2,3 (с, 3H, Ac-CH3), 2,5-2,0 (м, 4H, C6-H, C14-H), 2,0-1,9 (с, 1H, C 18-H), 1,8-1,7 (с, 1H, OH), 1,6 (с, 3H, C16-H), 1,6-1,5 (с, 3H, C19-H), 1,1 (с, 3H, C17 -H), 1,1-0,9 (т, J=7,7 Гц, 9H, SiCH2CH 3), 0,7-0,6 (кв, J=7,7 Гц, 6H, SiCH2CH 3).

Стадия 4

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-(триэтилметилсилокси)-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)-7-O-триэтилсилилбаккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученные соединения со стадии 3, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)-7-O-триэтилсилилбаккатин III D (1,85 г, 2,65 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 68,5 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона и охлаждают до -55°C с получением первого раствора. При медленном перемешивании к первому раствору добавляют по каплям раствор литий гексаметилдисилазида в безводном тетрагидрофуране (4 мл, 1M/л, 1,5 экв.) с получением второго раствора, перемешивая его при температуре -55°C в течение 0,5 часа. Ко второму раствору добавляют по каплям раствор (3R,4R)-1-(трет-бутилкарбоксил)-3-(триэтилметилсилокси)-4-фенилнитрогетеробутил-2-она (3,02 г, 8,0 ммоль, 3,0 экв.) в безводном тетрагидрофуране (21,5 мл) с образованием смеси. По завершении добавления баню сухой лед/ацетон удаляют. Смесь перемешивают в течение 0,5-1 часа на бане лед/вода и добавляют 180 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. По завершении добавления смесь экстрагируют этилацетатом (180 мл × 4) с образованием органических экстрактов. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл × 1), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью гексана:этилацетата = 8:1 в качестве элюента, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-(триэтилметилсилокси)-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)-7-O-триэтилсилилбаккатина III E (2,432 г беловатого твердого продукта) с выходом 85,6%.

Rf=0,34 (гексан:этилацетат = 8:1 (об./об.)).

MW-1075, ESI-MS: [M+H]+=1076.

1H-ЯМР (CD3Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,2-7,2 (м, 10H, Ar-H), 6,3-6,0 (м, 2H), 5,9 (д, J=5,3 Гц, 1H, C2-H), 5,6-5,5 (д, J=17,5 Гц, 1H, транс- CH2=CH-), 5,5-5,4 (д, J=10,4 Гц, 1H, цис-CH 2=CH-), 5,6-5,4 (м, 1H, C9-H), 5,3-5,2 (д, J=9,1 Гц, 1H, С10-H), 5,1-5,0 (д, J=5,9 Гц, 1H, C5-H), 4,9-4,8 (м, 1H), 4,6 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,6-4,5 (ушир., 1H, OH), 4,5-4,3 (д, AB-тип, J=8,5 Гц, 2H, C20 -H), 4,0-3,9 (дд, 1H, J=5,1 Гц, J'=10,5 Гц), 3,2 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,5 (с, 3H, Ac-CH3), 2,5-2,0 (м, 5H), 1,8 (с, 3H), 1,6-1,5 (с, 12H, трет-Bu, CH3), 1,4-1,3 (с, 3H), 1,3-1,2 (с, 3H), 1,1-0,9 (т, J=7,8 Гц, 9H), 0,8-0,7 (т, J=8,0 Гц, 9H), 0,7-0,6 (м, 6H), 0,5-0,3 (м, 6H).

Стадия 5

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученное соединение со стадии 4, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-(триэтилметилсилокси)-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)-7-O-триэтилсилилбаккатин III E (0,819 г, 0,761 ммоль, 1,0 экв.) добавляют в 10 мл безводного тетрагидрофурана в 100-мл сухой трехгорлой колбе с образованием раствора в атмосфере аргона. Раствор тетрабутиламмоний фторида тригидрата (0,96 г, 3,04 ммоль, 4,0 экв.) в 10 мл безводного тетрагидрофурана по каплям добавляют к раствору на бане лед/соль в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляют 40 мл насыщенного раствора соли и 40 мл этилацетата, экстрагируют этилацетатом (100 мл × 4) с образованием органических экстрактов. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с образованием остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью гексана:этилацетата:метанола=25:15:1 в качестве элюента, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)баккатина III F (0,596 г беловатого твердого продукта) с выходом 92,4%.

Rf=0,38 (гексан:этилацетат:метанол=25:15:1(об./об.)).

MW=847, ES1-MS: [M+H]+=848,

1H-ЯМР (CD3Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,2-7,2 (м, 10H, Ar-H), 6,2-5,9 (м, 3H), 5,7-5,6 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,6-5,5 (д, J=16,9 Гц, 1H, транс-CH2 =CH-), 5,5-5,4 (д, J=10,5 Гц, 1H, цис-CH2=CH-), 5,4-5,2 (м, 1H), 5,3 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,2 (д, J=6,4 Гц, 1H, CH2=CH-), 5,1 (ушир., 1H, OH), 4,7-4,6 (ушир., 1H), 4,6-4,5 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=8,6 Гц, 2H, C20-H), 4,2 (ушир., 1H), 4,1 (м, 1H), 3,9-3,8 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,9 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,4-2,3 (дд, J=9,8 Гц, J'=15,2 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, Ac-CH3), 2,3-2,0 (м, 3H), 1,9 (с, 1H), 1,7 (с, 3H, CH3), 1,6 (с, 3H, CH3), 1,6-1,5 (с, 3H, CH3), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH3).

Стадия 6

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2,3-дигидроксилпропилиден)баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученное соединение со стадии 5, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-аллилиден)баккатин III F (0,596 г, 0,703 ммоль, 1,0 экв.) далее добавляют в N-оксид N-метилморфолина (0,412 г, 3,51 ммоль, 5,0 экв.) в 100-мл трехгорлую колбу в атмосфере аргона, получая первый раствор, а затем первый раствор растворяют в смешанном растворе 15 мл тетрагидрофурана, 15 мл ацетона и 15 мл воды с образованием второго раствора. При перемешивании раствор тетроксида осмия (0,725 мл, 35,7 мг, 0,2 экв.) в трет-бутиловом спирте добавляют во второй раствор с образованием смеси, поддерживая температуру при 28°C в течение ночи. По завершении добавления смесь гасят с помощью 90 мл 10% водного раствора тиосульфата натрия, перемешивают 10 минут и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3) с получением органических экстрактов. Объединенные органические экстракты промывают 25 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного раствора соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с образованием остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана:метанола = 20:1 в качестве элюента, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2,3-дигидроксилпропилиден)баккатина III G (0,61 г беловатого твердого продукта) с выходом 98%.

Rf-0,24 (дихлорметан:метанол = 20:1 (об./об.)).

MW=881, ESI-MS: [M+H]+=882.

1H-ЯМР (CD3Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,2-7,2 (м, 10H, Ar-H), 6,2-6,1 (м, H), 6,1-6,0 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,7-5,6 (м, 1H), 5,4-5,2 (м, 2H), 5,1 (с, 1H), 4,9 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,9-4,7 (м, 1H), 4,6 (с, 1H), 4,5-4,2 (дд, AB-тип, J=8,5 Гц, 2H), 4,2-4,0 (м, 2H), 4,0-3,7 (м, 5H), 2,9 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,5-2,3 (дд, J=9,8 Гц, J'=15,2 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,3-2,2 (м, 2H), 2,2-2,0 (м, 2H), 1,9 (ушир., 1H), 1,7 (с, 3H, CH3), 1,65 (с, 3H, CH3), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,4-1,3 (с, 3H, CH3, два изомера).

Стадия 7

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученное соединение со стадии 6, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2,3-дигидроксилпропилиден)баккатин III G (0,556 г, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в смешанном растворе 7 мл тетрагидрофурана, 7 мл метанола и 7 мл воды с образованием раствора при комнатной температуре. И затем, при перемешивании, добавляют в раствор периодата натрия (0,887 г, 4,16 ммоль, 6,6 экв.) с образованием смеси. По завершении добавления, смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Показано, что исходные материалы полностью прореагировали во время реакции в соответствии с тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 20:1). В полученную смесь добавляют 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли, экстрагируют этилацетатом (80 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывают 25 мл воды и 25 мл насыщенного раствора соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H (0,582 г беловатого твердого продукта), который используется следующим образом.

Пример 1

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(2S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2,2,1]гепт-5-илметил]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Полученное соединение со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатин III H (0,545 г, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 30 мл безводного метанола в 100-мл трехгорлой колбе с образованием раствора, в атмосфере аргона. И затем малое количество молекулярного сита для сушки (4Е) и гидрохлорида (S,S)-2-окса-5-аза-бицикло[2,2,1]гептана (0,568 г, 4,16 ммоль, 6,6 экв.) добавляют в раствор во время перемешивания при комнатной температуре с образованием смеси. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. В смесь добавляют цианоборгидрид натрия (0,261 г, 4,16 ммоль, 6,6 экв.). По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Показано, что исходные материалы полностью прореагировали во время реакции в соответствии с тонкослойной хроматографией (дихлорметан:этилацетат:метанол = 10:10:1). Полученную смесь гасят 70 мл раствора насыщенного бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (100 мл × 4) с образованием органических экстрактов. Объединенные органические экстракты промывают 25 мл воды и 25 мл насыщенного раствора соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с образованием остатка. Остаток сначала очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью гексана:дихлорметана:этилацетата:метанола=20:10:10:2 в качестве элюента, затем с помощью дихлорметана:этилацетата:метанола=30:10:2, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(2S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2,2,1]гепт-5-илметил]баккатина III I (0,412 г беловатого твердого продукта) с выходом 70%.

Rf=0,29 (дихлорметан:этилацетат:метанол=10:10:1 (об./об.))

MW=933, ESI-MS: [M+H]+=933,9.

1H-ЯМР (CD3Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,5 Гц, 2H, Ar-H), 7,7-7,5 (т, J=7,0 Гц, 1H, Ar-H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,7-5,6 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,3 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,2 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,1 (с, 1H), 5,0-4,9 (ушир., 1H), 4,7-4,6 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,6 (ушир., 1H), 4,4 (ушир., 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=8,4 Гц, 2H), 4,2-4,0 (м, 2H), 4,0 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,8 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,7-3,6 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,6 (ушир., 1H), 3,1-3,0 (м, 2H), 3,0-2,9 (м, 1H), 2,9 (д, J=4,7 Гц, 1H), 2,7 (м, J=10,2 Гц, 1H), 2,4 (дд, J=9,7 Гц, J'=14,6 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3), 2,3-2,2 (м, 1H), 2,2-2,0 (м, 2H), 1,9 (ушир., 1H), 1,9-1,8 (м, 1H), 1,8-1,7 (м, 1H), 1,65 (с, 3H, CH3), 1,60 (с, 3H, CH3 ), 1,55 (с, 3H, CH3), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH3).

Пример 2

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(2R,4R)-2-окса-5-аза-бицикло[2,2,1]гепт-5-илметил]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с гидрохлоридом (R,R)-2-окса-5-аза-бицикло[2,2,1]гептана, в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(2R,4R)-2-окса-5-аза-бицикло[2,2,1]гепт-5-илметил]баккатина III J (0,4 г беловатого твердого продукта) с выходом 68%.

Rf=0,32 (дихлорметан:этилацетат:метанол=10:10:1 (об./об.)).

MW=933, ESI-MS: [M+H]+ =933,9.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,11 (д, J=7,3 Гц, 2H, Ar-H), 7,59 (т, J=7,3 Гц, 1H, Ar-H), 7,19-7,53 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,6 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,3 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,2 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,1 (с, 1H), 5,0 (ушир., 1H), 4,7-4,6 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,6 (с, 1H), 4,5-4,4 (с, 1H), 4,4-4,3 (дд, AB-тип, J=8,2 Гц, 2H), 4,2-4,0 (м, 3H), 3,8 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,7 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,6 (ушир., 1H), 3,1 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 2H), 2,9 (д, J=4,7 Гц, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4 (дд, J=9,8 Гц, J'=14,9 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3 ), 2,3-2,2 (м, 1H), 2,2-2,0 (м, 2H), 1,9 (ушир., 1H), 1,8 (м, 1H), 1,7-1,6 (м, 1H), 1,7 (с, 3H, CH3), 1,65 (с, 3H, CH3), 1,6 (с, 3H, CH3), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH3).

Пример 3

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-метоксилметиламиноэтилиден)баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с гидрохлоридом O,N-диметилгидроксиламина в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-метоксиметиламиноэтилиден)баккатина III K (0,48 г беловатого твердого продукта) с выходом 85%.

Rf=0,39 (гексан:этилацетат:метанол=20:20:1 (об./об.)).

MW=895, ESI-MS: [M+H]+=895,7, [M+Na] +=917,6.

1H-ЯМР (CD3 Cl3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,4 Гц, 2H, Ar-H), 7,6 (т, J=7,1 Гц, 1H, Ar-H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,2-6,0 (м, 2H), 5,7-5,6 (м, 1H), 5,3 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,2 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,1 (ушир., 1H), 5,1-5,0 (ушир., 1H), 4,7-4,4 (м, 1H), 4,6 (ушир., 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=8,6 Гц, 2H), 4,2 (м, 1H), 4,1 (м, 1H), 3,8 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,6-3,5 (с, 3H, OCH3), 3,1-3,0 (м, 2H), 2,95 (ушир., 1H), 2,9 (м, 1H), 2,85 (ушир., 1H), 2,7-2,6 (с, 3H, NCH3 ), 2,4-2,3 (дд, J=10,8 Гц, J'=14,1 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH 3), 2,3-2,0 (м, 1Н), 1,9 (ушир., 1Н), 1,7 (с, 3H, CH 3), 1,60 (с, 3H, CH3), 1,55 (с, 3Н, CH3 ), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH3).

Пример 4

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(4-пирролидин)пиперидинэтилиден]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с 4-пирролидин-1-ил-пиперидином в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(4-пирролидин)пиперидинэтилиден]баккатина III L (0,402 г беловатого твердого продукта) с выходом 64,5%.

Rf=0,29 (дихлорметан:метанол:триэтиламин=40:4:0,25 (об./об.)).

MW=988, ESI-MS: [M+H]+ =988,9.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,6 Гц, 2H, Ar-H), 7,6 (т, J=7,4 Гц, 1H, Ar-H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1 (ушир., 2H), 6,0 (д, J=4,7 Гц, 1H), 5,7 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,2 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,1 (ушир., 1H), 5,0 (т, J=4,4 Гц, 1H), 4,7 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,6 (ушир., 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=8,6 Гц, 2H), 4,1-4,0 (м, 1H), 3,8 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,2-3,0 (м, 6H), 2,9 (ушир., 1H), 2,8-2,7 (м, 2H), 2,3 (с, 3H, CH3), 2,3-1,9 (м, 12H), 1,9 (с, 1H), 1,9-1,8 (м, 1H), 1,65 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,5 (с, 3H), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H), 1,4-1,3 (м, 2H), 1,3-1,2 (м,2H).

Пример 5

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(S)-(2-пирролидин-1-метил)пиперидинэтилиден]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с (S)-(+)-1-(2-пирролидинметил)пирролидином в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(S)-(2-пирролидин-1-метил)пиперидинэтилиден]баккатина III M (0,457 г беловатого твердого продукта) с выходом 73,3%.

Rf=0,2 (дихлорметан:метанол:триэтиламин=40:2:0,25 (об./об.)).

MW=988, ESI-MS: [M+H]+ =988,8.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,6 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1 (ушир., 1H), 6,0 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,7-5,6 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,2 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,1 (ушир., 1H), 5,0 (т, J=4,5 Гц, 1H), 4,6 (ушир., 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=8,6 Гц, 2H), 4,1-4,0 (ушир., 1H), 3,8 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,3-3,2 (м, 2H), 3,0-2,8 (м, 6H), 2,8-2,6 (м, 2H), 2,6-2,4 (м, 1H), 2,4-2,3 (дд, J=9,8 Гц, J'=15,3 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3 ), 2,3-2,0 (м, 4H), 1,9 (ушир., 5H), 1,9-1,7 (м, 4H), 1,7 (с, 3H, CH3), 1,6 (м, 5H), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,4-1,3 (т, 2H), 1,3 (с, 3H, CH3).

Пример 6

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-(2- фторэтил)метиламиноэтилиден]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с (2-фторэтил)метиламинацетатом в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-(2-фторэтил)метиламиноэтилиден]баккатина III N (0,322 г беловатого твердого продукта) с выходом 56%.

Rf=0,17 (дихлорметан:метанол:триэтиламин=10:10:1 (об./об.)).

MW=911, ESI-MS: [M+H]+ =911,8.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,6 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,7 (д, J=9 Гц, 1H), 5,3 (д, J=8 Гц, 1H), 5,1 (ушир., 1H), 5,0 (ушир., 1H), 4,6 (ушир., 2H), 4,5 (т, J=5 Гц, 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=8 Гц, 1H), 4,1 (ушир., 1H), 3,8 (д, J=7 Гц, 1H), 3,0-2,8 (м, 6H), 2,5 (с, 3H, CH3 ), 2,4 (дд, J=9 Гц, J'=15 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3 ), 2,3-2,0 (м, 4H), 1,9 (ушир., 1H), 1,7 (с, 3H, CH3 ), 1,6 (с, 3H, CH3), 1,55 (с, 3H, CH3), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH3).

Пример 7

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(R)-(2-пирролидин-1-метил)пиперидинэтилиден]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с (R)-(+)-1-(2-пирролидинметил)пирролидином в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(R)-(2-пирролидин-1-метил)пиперидинэтилиден]баккатина III O (0,362 г беловатого твердого продукта) с выходом 58%.

Rf=0,28 (гексан:этилацетат:метанол:триэтиламин=20:20:1:1 (об./об.)).

MW=988, ES1-MS: [M+H]+ =988,9.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,6 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,7-5,6 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,3 (д, J=10,3 Гц, 1H), 5,2 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,1 (с, 1H), 5,0 (дд, AB-тип, J=3,4 Гц, J'=6,4 Гц, 1H), 4,7 (ушир., 1H), 4,6 (с, 1H), 4,4-4,3 (дд, AB-тип, J=8,6 Гц, 1H), 4,2 (ушир., 1H), 4,1 (м, 1H), 3,8 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,3-3,2 (м, 2H), 2,9 (м, 1H), 2,8-2,4 (м, 1H), 2,4-2,3 (м, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3), 2,3-1,9 (м, 4H), 1,9 (с, 1H), 1,9-1,7 (м, 1H), 1,7 (с, 3H, CH 3), 1,6 (м, 5H), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH 3).

Пример 8

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(4-морфолин)пиперидинэтилиден]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с 4-пиперидин-4-ил-морфолином в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(4-морфолин)пиперидинэтилиден]баккатина III P (0,47 г беловатого твердого продукта) с выходом 74,4%.

Rf=0,18 (гексан:этилацетат:метанол:триэтиламин=30:10:3:2 (об./об.)).

MW=1004, ESI-MS: [M+H]+ =1004,9.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,6 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,6 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,3 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,2 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,1 (ушир., 2H), 5,0 (ушир., 1H), 4,7 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,6 (ушир., 1H), 4,4-4,3 (дд, AB-тип, J=8,5 Гц, 2H), 4,0 (м, 1H), 3,8 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,8-3,7 (м, 4H), 3,2-3,0 (м, 2H), 2,9-2,8 (м, 1H), 2,8-2,7 (м, 2H), 2,6-2,5 (м, 4H), 2,4-2,3 (дд, J=9,8 Гц, J'=15,3 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3), 2,3-2,0 (м, 6H), 1,9 (ушир., 1H), 1,9-1,7 (м, 2H), 1,7 (с, 3H, CH3), 1,65 (с, 3H, CH3 ), 1,55 (с, 3H, CH3), 1,4 (с, 3H), 1,3 (с, 9H, трет-Bu).

Пример 9

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(циклопропиламино)пиперидинэтилиден]баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с циклопропилпиперидин-4-ил-амином в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-[2-N-(циклопропиламино)пиперидинэтилиден]баккатина III Q (0,29 г беловатого твердого продукта) с выходом 47%.

Rf=0,20 (гексан:дихлорметан:этилацетат:метанол=30:10:2:3 (об./об.)).

MW=974, ESI-MS: [M+H]+ =974,9.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,6 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,6 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,3 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,2 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,1 (ушир., 1H), 5,0 (т, J=3,9 Гц, 1H), 4,7 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,6 (ушир., 1H), 4,4-4,2 (дд, AB-тип, J=18,5 Гц, J'=9,8 Гц, 2H), 4,2-4,1 (м, 1H), 4,1-4,0 (м, 1H), 3,8 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,1-2,7 (м, 5H), 2,6-2,5 (м, 3H), 2,4-2,3 (дд, J=9,8 Гц, J'=15,3 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H, CH3), 2,3-1,9 (м, 9H), 1,9-1,8 (м, 3H), 1,6 (с, 3H, CH3), 1,55 (с, 3H, CH3), 1,5 (с, 3H, CH 3), 1,4 (с, 9H, трет-Bu), 1,3 (с, 3H, CH3).

Пример 10

9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2- морфолинэтилиден)баккатин III

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как описывается в Примере 1, посредством взаимодействия полученного соединения H со стадии 7, 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-ацетальдегидбаккатина III H, с морфолином в качестве исходных материалов, с получением 9производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 -13-O-[(2R,3S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-гидроксил-3-фенилпропионил]-10-деацетил-9-дигидро-9,10-O-(2-морфолинэтилиден)баккатина III R (0,517 г беловатого твердого продукта) с выходом 89%.

Rf=0,22 (гексан:этилацетат:метил:триэтиламин=20:20:1:1 (об./об.)).

MW=921, ESI-MS: [M+H]+ =921,7.

1H-ЯМР (CD3Cl 3, 400 МГц): производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 8,1 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,59 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,5-7,2 (м, 7H), 6,1-6,0 (м, 2H), 5,6 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,3 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,2 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,1 (с, 1H), 5,0 (т, J=3,9 Гц, 1H), 4,7 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,6 (с, 1H), 4,4 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,3 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,2-4,0 (м, 2H), 3,9-3,6 (м, 5H), 2,9 (д, J=4,9, 1H), 2,8-2,7 (дд, AB-тип, J=18,4 Гц, J'=4,4 Гц, 2H), 2,7-2,5 (м, 4H), 2,3 (с, 3H), 2,5-1,9 (м, 4H), 1,9 (с, 1H), 1,65 (с, 3H), 1,6 (с, 3H), 1,4 (с, 9H), 1,3 (с, 6H).

ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ 1

Терапевтические воздействия SHR-110008 и Taxotere в отношении привитых опухолей немелкоклеточного рака легких (NSCLC) A549 человека у голых мышей

Исследуемые животные:

Виды животных: голые мыши BALB/cA.

Количество животных: 9 мышей в контрольной группе, 5 мышей в группе, которой вводят лекарственное средство.

Окружающая среда: уровень SPF.

Протокол исследований.

Животных адаптируют в домиках для животных в течение 1 недели, и инокулируют им гиподермически опухоли NSCLC A549 человека. После того как опухоли вырастут до 100-300 мм 3, мышей случайным образом разделяют на группы с введением SHR-110008 и Taxotere(d0). Дозы SHR-110008 составляют 10 и 16 мг/кг, а дозы Taxotere составляют 12 и 19 мг/кг, раздельно. Способ введения представляет собой внутривенную инъекцию. SHR-110008 (10 мг/кг) и Taxotere (12 мг/кг) вводят в d0, d4, d8, в целом три раза. SHR-110008 (16 мг/кг) и Taxotere (19 мг/кг) вводят в d0, d7, в целом два раза. Объем опухоли и массу мышей измеряют 2-3 раза в неделю. Формула вычисления объема опухоли (V) представляет собой: V = 1/2 × a × b2, a: длина опухоли, b: ширина опухоли.

Результат:

Таблица 1

Внутривенная инъекция (i.v.); терапевтическое воздействие SHR110008, Taxotere в отношении привитых опухолей NSCLC A549 человека у голых мышей
ГруппаДоза Введение Количество животных Масса тела (г) TV (X±SD, мм3) RTVT/C
производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 (мг/кг) производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 d0/dn d0 dnd0 dnX±SD (%)
Контрольпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 9/9 17,516,2 140±153056±11161 22,13±9,5 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622
SHR-11000810 d0,4,8 5/518,4 16,9129±20 1383±243 10,81±1,79 48,8*
SHR-110008 16 d0,75/5 18,016,6 143±38612±340 4,41±2,43 19,9*
Taxotere 12 d0,4,85/5 17,614,1 140±241149±627 8,65±5,83 39,1*
Taxotere 19 d0,75/5 17,713,0 134±19902±736 7,13±6,00 32,2*
d0: время первого дозирования; dn: 14-й день после первого дозирования; *P<0,01 по сравнению с контролем.

Таблица 2

Внутривенная инъекция (i.v.); терапевтическое воздействие SHR110008, Taxotere в отношении привитых опухолей NSCLC A549 человека у голых мышей (способ взвешивания)
Группа Доза Количество животных d0/dn Масса тела (г)Масса опухоли (г)(T/C)
производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 (мг/кг) d0 dnd0 dnx±SD (%)
Контрольпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 9 917,5 16,22,59+1,01 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622
SHR-11000810 5 518,4 16,91,59 + 0,57 38,6*
SHR-11000816 5 518,0 16,60,67 + 0,23 74,1*
Taxotere12 5 517,6 14,11,25 + 0,71 51,7*
Taxotere19 5 517,7 13,01,09 + 0,73 57,9*
d0: время первого дозирования; dn: 14-й день после первого дозирования; *P<0,01 по сравнению с контролем.

Вывод:

Согласно таблице 1, таблице 2 и фиг.1, при соответствующем временном графике дозирования, терапевтическое воздействие и токсичность SHR110008 лучше, чем для Taxotere.

ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ 2

Терапевтические воздействия Shr1021-47 против ксенотрансплантатов немелкоклеточного рака легких (NSCLC) A549 человека у голых мышей

Исследуемые животные:

Виды животных: голые мыши BALB/cA.

Количество животных: 12 мышей в контрольной группе, 6 мышей в группе, которой вводят лекарственное средство.

Протокол исследования.

Культура клеток: клетки опухоли NSCLC A549 человека культивируют in vitro, оставаясь в фазе логарифмического роста.

Трансплантация: Отбирают полученные клетки для подкожной инокуляции голых мышей.

Инокуляция: Берут кусочек опухоли для инокуляции на внутренней стороне передней лапы в асептических условиях.

Группировка и конструирование дозы: Измерение диаметра трансплантируемой опухоли посредством штангенциркуля. После того как опухоли вырастут до 100-250 мм3, мышей случайным образом делят на группы Shr1021-47 (8 мг/кг, 12 мг/кг, 16 мг/кг) и Taxotere (12 мг/кг).

Способ и время введения: i.v введение. Shr1021-47 и Taxotere вводят в d0, d7, всего 2 раза. Измеряют объем опухоли и взвешивают мышей 2-3 раза в неделю.

Критерий оценки:

Вычисление формулы объема опухоли (V) представляет собой: V=1/2 × a × b2, a: длина опухоли, b: ширина опухоли. Вычисляют относительный объем опухоли (RTV) в соответствии с измерениями. Формула представляет собой: RTV=Vt/V0. V0 относится к объему опухоли в d0; Vt относится к объему опухоли при каждом измерении. Индекс противоопухолевой активности представляет собой T/C (%). Формула представляет собой: T/C(%) = TRTV /CRTV × 100, TRTV: RTV для леченной группы, CRTV: RTV контрольной группы.

Результат:

Таблица 3

Внутривенная инъекция (i.v); терапевтическое воздействие Shr1021-47 против ксенотрансплантатов NSCLC A549 опухолей человека у голых мышей
ГруппаДоза Количество животных Масса тела (г) TV (X±SD, мм3) RTVT/C
производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 (мг/кг) d0 dnd0 dnd0 dnX±SD (%)
Контрольпроизводные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 12 1218,7 16,9181±29 2513±855 14,3±5,2производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622
Shr1021-478 6 618,7 16,6168±21 2047±279 12,3±1,686,0
Shr1021-47 12 66 18,516,3 198±471293±458 6,6±2,6 46,2*
Shr1021-47 16 66 20,717,1 178±45705±360 4,3±2,8 30,1*
Taxotere 12 66 20,715,6 156±201679±749 11,2±6,0 78,3
d0: время первого дозирования; dn: день, в который терапевтическое воздействие проявляется наиболее полно. В этом исследовании dn относится к 14 дню после первого дозирования.

Выводы.

Согласно фиг.2 и таблице 3, показано, что Shr1021-47 ингибирует рост опухолей NSCLC A549 человека у голых мышей. Хотя токсичность Shr1021-47 несколько выше, но она может хорошо переноситься мышами. Эффективность Shr1021-47 лучше, чем у Taxotere.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его соли:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

где R1 или R2 независимо представляет собой группу, состоящую из R1, R 2, N и/или О, выбранную из групп:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Z1 представляет собой водород или гидроксил;

Z2 представляет собой водород или гидроксил;

Z3 представляет собой С610 арил;

Z4 представляет собой C1 6алкокси.

2. Соединение или его соли по п.1, где Z1 представляет собой гидроксил, Z2 представляет собой водород.

3. Соединение или его соли по п.1, где Z 4 представляет собой трет-бутокси.

4. Соединение или его соли по п.1, где Z3 представляет собой фенил.

5. Способ получения соединения по любому из пп.1-4, включающий стадии:

восстановление соединения А

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

с помощью Bu4NBH4 с получением соединения В

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

взаимодействие соединения В с ацеталями с получением соединения С

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

взаимодействие соединения С с триэтилсилил трифторметансульфонатом с получением соединения D

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

взаимодействие соединения D с (3R,4R)-1-(трет-бутилкарбоксилик)-3-(триэтилметилсилоокси)-4-фенилнитрогетеробутил-2-оном с получением соединения Е

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

взаимодействие соединения Е с тетрабутиламмонийфторидом тригидратом с получением соединения F

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

соединение F окисляют тетраоксидом осмия в присутствии N-метил-морфолин N-оксида с получением соединения G

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

соединение G окисляют периодатом натрия с получением соединения Н

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

взаимодействие соединения Н с NHR1 R2 с получением соединения I-R

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

из R1, R2, N и/или О, выбранную из групп:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622 производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

Z1 представляет собой водород или гидроксил;

Z2 представляет собой водород или гидроксил;

Z3 представляет собой С610 арил;

Z4 представляет собой C1 6алкокси.

6. Способ по п.5, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с получением соединения формулы (II) на стадии 2:

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

где Z представляет собой водород или группу следующей формулы (III):

производные таксола с противоопухолевой активностью, патент № 2419622

где определения Z1, Z2, Z3 и Z4 в формуле (III) являются такими же, как определено в п.5;

где кислотные катализаторы выбраны из группы, состоящей из хлорида дициклопентадиенилтитана; хлорид меди; ацетат меди; нитрат висмута и трифторацетат меди;

где температура реакции равна от -78°С до 200°С; и

где растворители выбирают из ацетонитрила, тетрагидрофурана, дихлорметана, толуола, этилацетата, простого эфира, петролейного эфира и простого изопропилового эфира.

7. Способ по п.6, где кислотный катализатор представляет собой хлорид дициклопентадиенилтитана.

8. Способ по п.6, где растворитель представляет собой ацетонитрил и дихлорметан.

9. Способ по п.6, где температура реакции составляет 0-50°С.

10. Способ по п.6, где температура реакции составляет 25°С.

11. Применение соединений или его солей по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения опухоли.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2419622

patent-2419622.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D493/08 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D493/08:
способ получения кетоозонидов -  патент 2523014 (20.07.2014)
композиция терефталевой кислоты и способ ее получения -  патент 2519254 (10.06.2014)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)
способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов -  патент 2494102 (27.09.2013)
промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в -  патент 2489437 (10.08.2013)
способ получения ((1r,4s)-2,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-1ил) метантиола -  патент 2478102 (27.03.2013)
4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2h-4,8-эпоксихромен, обладающий анальгезирующей активностью -  патент 2477283 (10.03.2013)
способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов -  патент 2472799 (20.01.2013)
кетали глицериллевулината и их применение -  патент 2472790 (20.01.2013)
способ получения производного таксана -  патент 2434014 (20.11.2011)

Класс A61K31/357  имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел

Патенты РФ в классе A61K31/357:
способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность -  патент 2523284 (20.07.2014)
применение производных 1,3-бензодиоксола в качестве регуляторов коллективного поведения (чувства кворума) у бактерий -  патент 2514001 (27.04.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
твердые формы ортатаксела -  патент 2488586 (27.07.2013)
силибининовый компонент для лечения гепатита -  патент 2482844 (27.05.2013)
лечение ротоглоточной дисфагии -  патент 2481829 (20.05.2013)
липосомальная композиция -  патент 2476216 (27.02.2013)
офтальмические эмульсии масло-в-воде, содержащие простагландины -  патент 2460516 (10.09.2012)
модуляторы ppar -  патент 2449999 (10.05.2012)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Наверх