ингибиторы с-мет и их применение
| Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы C07D513/04 орто-конденсированные системы C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам 453/00 или 455/00 A61K31/433 тиадиазолы A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | ЛАУФФЕР Дэвид (US), АРОНОВ Александр (US), ЛИ Пань (US), ДЕЙНИНДЖЕР Дэвид (US), МАКГИНТИ Кира (US), СТАМОС Дин (US), КАМ Джон (US), СТЮАРТ Мишелль (US) |
| Патентообладатель(и): | ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2006-11-30 публикация патента:
27.05.2011 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Iа), применяемым в качестве ингибиторов тирозинкиназы c-Met,
где
LA выбирают из 
, 
или 
;
RA выбран из:
или 
;
каждый RA2 и RA6 представляет собой водород; RA3 представляет собой RAr; или RA3, RA4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членный арил, необязательно замещенный, в количестве до 4, независимыми группами RAr , или 5-6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом О, N или S; RA4 представляет собой -ОН; RA5 представляет собой водород или RAr; LB представляет собой ковалентную связь или -N(R*)-; RB представляет собой галоген, NH2 или C1-8 алифатическую группу, необязательно замещенную R; 6-10-членное арильное кольцо; 3-7-членное карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где каждое указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены, в количестве до пяти, независимыми группами RAr; R представляет собой галоген, -R°, -SR°, Ph, необязательно замещенный R° или -C(O)OR°; каждый RAr независимо выбран из галогена, -R°, -OR°, -SR°, Ph, необязательно замещенного, в количестве до пяти, независимыми группами -R°, -CN, -N(R°)2 или -C(O)OR°; или две соседние группы RAr, взятые вместе, представляют собой 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси; каждый R* представляет собой водород; и каждый R° представляет собой, независимо, водород, необязательно замещенный C1-6 алифатический радикал или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения композиций в лечении различных пролиферативных расстройств. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 ил.
Формула изобретения
1. Соединение, имеющее формулу:
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
LA выбирают из 
, 
или 
;
RA выбран из:
или 
;
каждый RA2 и RA6 представляет собой водород;
RA3 представляет собой R Ar; или RA3, RA4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членный арил, необязательно замещенный, в количестве до 4 независимыми группами RAr , или 5-6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом О, N или S;
R A4 представляет собой -ОН;
RA5 представляет собой водород или RAr;
LB представляет собой ковалентную связь или -N(R*)-;
RB представляет собой галоген, NH2 или C1-8 алифатическую группу, необязательно замещенную R; 6-10-членное арильное кольцо; 3-7-членное карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где каждое указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены в количестве до пяти независимыми группами RAr;
R представляет собой галоген, -R°, -SR°, Ph, необязательно замещенный R° или -C(O)OR°;
каждый RAr независимо выбран из галогена, -R°, -OR°, -SR°, Ph, необязательно замещенного в количестве до пяти независимыми группами -R°, -CN, -N(R°)2 или -C(O)OR°; или две соседние группы RAr, взятые вместе, представляют собой 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
каждый R* представляет собой водород; и
каждый R° представляет собой независимо водород, необязательно замещенный C1-6 алифатический радикал или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
2. Соединение по п.1, где R A представляет собой
и RA4 представляет собой ОН.
3. Соединение по п.1, где RA3, RA4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют гетероциклильное или гетероарильное кольцо, выбранное из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, или 
, где каждый RA7 представляет собой независимо водород или -R°;
каждый RA8 представляет собой независимо водород, галоген или С1-4 алифатическую группу;
каждый RA9 представляет собой каждый в отдельности водород, F, Cl, С1-4 алифатический радикал или галоген(C1-4алифатический радикал); и каждое гетероциклильное или гетероарильное кольцо связано с RA в указанном 4-положении.
4. Соединение по п.1, где RA выбран из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
или 
5. Соединение по п.1, где RB выбран из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
и 
,
где каждый RB1 и RB2 представляет собой независимо водород или RAr.
6. Соединение по п.1, где LBRB выбран из:
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или
.
7. Соединение по п.1, выбранное из
, 
,
, 
,
, 
, 
,
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
,
, 
, 
,
,
, или 
8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность c-Met, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7, или композиции по п.8 для лечения или ослабления тяжести метастатического рака у пациента.
10. Способ ингибирования активности c-Met киназы в биологическом образце, включающий взаимодействие указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-7 или композиции по п.8.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D513/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам 453/00 или 455/00
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
