ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия

Классы МПК:A61K31/568  замещенные в положениях 10 и 13 цепью, содержащей по крайней мере один атом углерода, например андростан, тестостерон
A61L15/44 лекарства
A61L15/58 клеящие вещества
A61M35/00 Приспособления для нанесения сред, например лекарств, на кожный покров
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ПЬЕР ФАБР МЕДИКАМАН (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-12-26
публикация патента:

Предложено применение сиккатива для ограничения разложения тестостерона, присутствующего в самоклеющемся устройстве чрескожного действия, находящемся в по существу герметичной упаковке, причем указанное разложение включает образование примесей вследствие окисления и/или гидроксилирования тестостерона. Показано снижение содержание андростендиона в два раза и других примесей в 4 раза после 30-месячного хранения устройства благодаря сиккативной этикетке DESIMAX®, помещенной внутрь упаковки. Применение сиккатива обеспечивает хранение указанного устройства в течение сроков до 36 месяцев. 10 з.п. ф-лы, 6 табл.

Настоящее изобретение относится к области самоклеющихся устройств чрескожного действия (DTA) для введения тестостерона и/или по меньшей мере одного производного и, в частности, стабилизации тестостерона, содержащегося в таких устройствах, в частности, если тестостерон присутствует в высоких концентрациях.

Такие DTA представляют собой лекарственные формы, обеспечивающие чрескожное введение действующих начал при хронических патологиях, даже в качестве профилактики. Так, для введения мужских гормонов существуют DTA, способствующие введению таких гормонов, в частности тестостерона.

Тестостерон, известный в системной номенклатуре как 17-гидроксиандрост-7-ен-3-он, является основным циркулирующим гормоном андрогенного типа. Под действием 5-альфа-редуктазы он превращается в дигидротестостерон, гормон, ответственный за половую дифференциацию.

Среди DTA различают устройства с резервуаром и матричные устройства. В первых действующее начало содержится в геле, находящемся между подложкой и мембраной. Во втором случае действующее начало содержится внутри матричного слоя, который обычно является самоклеющимся.

Одной из проблем, связанных с DTA, является медленное проникновение действующего начала через кожу. В случае заместительной терапии тестостерном можно использовать промоторы абсорбции и/или создавать условия перенасыщения тестостероном, чтобы вызвать принудительную пассивную диффузию.

В последнем случае, когда матрица перенасыщена тестостероном, могут возникать проблемы стабильности тестостерона в указанной матрице. Действительно, перенасыщение тестостероном может вызвать явления кристаллизации последнего, следствием которой является снижение чрескожного проникновения. Кроме того, если DTA с избыточным содержанием тестостерона хранятся в течение длительного срока от нескольких месяцев до нескольких лет, можно наблюдать присутствие продуктов гидроксилирования этого тестостерона, таких как андростендион, а также различных продуктов окисления. Действительно, после производства DTA их обычно хранят на складе до их использования пациентом. Всегда желательно, чтобы срок хранения продукта был как можно более длительным как в производственном, так и в коммерческом отношении, а также с точки зрения пациента или фармацевта, продающего этот продукт. Максимально допустимое количество андростендиона, составляющее 3% мас. по отношению к количеству тестостерона, и количество других примесей, составляющее 3% мас. по отношению к количеству тестостерона в конце срока хранения, являются необходимыми условиями для удовлетворения требованиям регистрации пригодного в коммерческом отношении продукта.

В некоторых случаях и более конкретно в случае, описанном в WO 9915156, стабильность тестостерона в DTA достигается за счет совместного присутствия в самоклеющемся матричном слое очень малого количества другого стероидного гормона, эстрона. Присутствие эстрона является нежелательным в контексте применения гормонотерапии.

В других случаях и более конкретно в WO0074933 DTA состоит из нескольких слоев, один из которых предназначен для поглощения атмосферной влажности, т.к. состоит из полимеров типа PVA, PVP, поливинилацетата. Производство такого устройства является более сложным.

Из вышесказанного следует, что существует необходимость в простом и недорогостоящем средстве защиты тестостерона, присутствующего в DTA, в частности в DTA матричного типа, с тем, чтобы ограничить его разложение под действием гидроксилирования или окисления в течение длительного срока от нескольких месяцев до нескольких лет. Известными средствами защиты тестостерона являются добавки антиоксидантов; однако хотя они и ограничивают количество андростендиона, несмотря на то это было отмечено появление других неидентифицированных примесей. Кроме того, введение антиоксидантов в адгезивную матрицу вызывает проблемы, связанные с физиологической совместимостью, учитывая риски чрескожного проникновения. Предлагалась упаковка в инертной атмосфере с использованием материала, не пропускающего кислород. Однако такое решение является удовлетворительным лишь частично в связи с возникающими затратами, а также с тем, что при длительном хранении до 36 месяцев даже не пропускающий кислород материал в конце концов всегда начинает его пропускать. Из опыта известно, что, кроме того, трудно обеспечить степень замещения по кислороду, близкую к 100%.

Таким образом настоящее изобретение предлагает решение проблемы устойчивости тестостерона в DTA и более конкретно в DTA матричного типа. Действительно, было совершенно неожиданно обнаружено, что использование сиккатива позволяет ограничивать образование примесей в результате окисления и гидроксилирования.

Таким образом настоящее изобретение относится к применению сиккатива для ограничения разложения тестостерона, присутствующего в самоклеющемся устройстве чрескожного действия, находящемся по существу в герметичной упаковке.

Под сиккативом понимают любой продукт, обладающий высокой степенью сродства к воде и способный фиксировать воду, содержащуюся в инертной атмосфере упаковки, или воду, способную проникать в указанную упаковку.

Под разложением тестостерона понимают образование примесей при окислении и/или гидроксилировании указанного тестостерона.

Так было замечено, что применение сиккатива, способного дегидрировать адгезивную матрицу, неожиданным образом позволяет существенно ограничивать образование производных окисления или гидроксилирования при длительном хранении DTA.

Применение по настоящему изобретению подразумевает присутствие сиккатива внутри упаковки типа саше, предпочтительно непроницаемой для водяного пара и кислорода, в которой находится DTA, содержащее тестостерон.

Термин стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 упаковкастабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 подразумевает, что речь идет о конструкции, выполненной из материалов любой природы, предназначенной для размещения и защиты DTA при его хранении и транспортировке.

Под выражением стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 по существу герметичнаястабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 понимают, что указанная упаковка по существу не пропускает кислород и водяной пар из атмосферы внутрь указанной упаковки в течение всего срока хранения упакованного DTA.

Предпочтительно сиккатив физически отделен от DTA.

Сиккативом может быть сиккатив любого типа, известный и применяемый в фармацевтической промышленности, такой как используемые в тубусе с таблетками. Например, может использоваться силикагель или молекулярное сито.

Предпочтительно использует молекулярное сито, наиболее часто состоящее из натриевых или калиевых солей силиката алюминия, оксида кремния, магния, натрия или алюминия, например. Эти продукты имеют форму тонкоизмельченного порошка с размером частиц от 1 до 10 Å.

Предпочтительно сиккатив не предназначен для того, чтобы составлять одно целое с DTA, а должен быть скорее физически независимым. Этот сиккатив может как соединяться и образовывать одно целое с упаковкой, так и быть физически независимым от нее. Сиккатив может находиться внутри упаковки, содержащей DTA, например, в виде пористого саше, находящегося отдельно или приклеенного, содержащего указанный сиккатив. Речь также может идти, например, о сиккативной этикетке, неклейкой или клейкой, находящейся между адгезивным суппортом и листом пористой оболочки, например, из нетканного материала. Такая этикетка может также быть приклеена внутри герметичной упаковки, содержащей DTA. Эта этикетка может быть физически независимой от DTA, как указано выше, однако ее можно также, например, приклеить на внешнюю сторону суппорта DTA. В качестве наиболее пригодного сиккатива можно назвать продукт DESIMAX®, выпускаемый фирмой MULTISORB Technologies. Речь идет об адгезивной этикетке, поглощающей влажность, очень тонкой, которую можно легко разместить внутри герметичной упаковки, содержащей DTA с тестостероном. Другим наиболее пригодным типом сиккатива является этикетка, состоящая из полимеров, в которых как можно более однородно распределен сиккатив как таковой.

DTA, содержащие тестостерон, можно также упаковывать в упаковку с очень слабой проницаемостью, такую как блистер, имеющую дно из термоформованного пластика и верхнюю отделяемую часть в виде листа из алюмопластика или предпочтительно только из алюминия, упругую и термически присоединенную. В таких упаковках сиккатив можно разместить в виде приклеенной этикетки предпочтительно на внутренней поверхности блистера или на дне, или на верхней отделяемой части. В случае упаковки типа блистера предпочтительно использовать алюминий как для дна, так и для верхней части для обеспечения как можно более высокой непроницаемости для водяного пара.

DTA, о которых идет речь, можно упаковывать как в герметичное саше, полученное путем соединения многослойных пленок, запаянных по периферии. Пригодными многослойными пленками являются те, которые обычно используют в фармацевтической промышленности, и в качестве примера можно назвать комплексы бумага/полиэтилен/алюминий.

В таких упаковках можно размещать или пористое саше, содержащее сиккатив, или сиккативную этикетку, возможно самоклеющуюся. Присутствие сиккатива позволяет таким образом стабилизировать тестостерон, содержащийся в DTA, во время хранения, продолжающееся до 12 месяцев, даже до 24 месяцев и даже до 36 месяцев, при этом отмечается лишь очень незначительное образование продуктов разложения типа адростендиона по сравнению с контрольным образцом без сиккатива.

В варианте осуществления настоящего изобретения сиккатив может являться неотъемлемой частью упаковочного материала. В этом случае он может быть распределен в зоне шва между многослойной пленкой в случае саше или между верхней отделяемой частью и дном в случае блистера.

Системы чрескожного действия, содержащие тестостерон, к которым относится настоящее изобретение, могут представлять собой любой тип DTA. Тем не менее более конкретно настоящее изобретение касается устройств, которые называются матричными. В качестве примера матричного DTA, содержащего тестостерон в качестве действующего вещества, можно назвать устройство, описанное в заявке на патент FR2793689 того же заявителя. В этой заявке описано DTA, содержащее в матричном слое полимер акрилового типа с кислотной функцией. Кислотная функция является результатом присутствия акриловой кислоты среди базовых мономеров; поэтому следует понимать, что этот самоклеющийся полимер, используемый в матричном слое, имеет боковые группы свободной карбоновой кислоты. С учетом кислотного характера этого матричного материала, который a priori не способствует максимальной стабилизации тестостерона, введение поливинилпирролидона позволило физически стабилизировать указанный тестостерон. Однако в связи с присутствием этих кислотных групп было замечено, что долгосрочная химическая стабильность тестостерона не является оптимальной. И именно в этом заключается объект изобретения: обеспечить долгосрочную химическую стабильность тестостерона, содержащегося в матричном DTA, в частности в DTA матричного типа, в котором матричный слой содержит самоклеющийся полимер с кислотной функцией.

Таким образом целью настоящего изобретения является стабилизация тестостерона, содержащегося в DTA, с частности в DTA матричного типа, предпочтительно содержащего по меньшей мере один полимер с кислотной функцией.

В рамках настоящего изобретения под тестостероном понимают тестостерон как таковой или одно из его производных. Под производными тестостерона по настоящему изобретению понимают не только его сложные эфиры, такие, например, как ацетатную, энантатную, пропионатную, изобутиратную, ундеканоатную и ципионатную формы, но также такие производные, которые имеют заместитель по меньшей мере в положении 6-а или 7-а. В частности, можно, например, назвать 7-а-метилтестостерон, 7-а-метил-19-нортестостерон, 7-а-метил-11b-гидрокситестостерон, 7-а-17-диметилтестостерон, 7-а,17-диметил-11b-гидрокситестостерон.

Использование сиккатива в комбинации с DTA, содержащим тестостерон, по настоящему изобретению позволило, таким образом, значительно улучшить химическую стабильность тестостерона, содержащегося в таком устройстве. Так, например, при комбинации сиккатива типа DESIMAX® с устройством чрескожного действия, таким, как описано в заявке на патент FR2793689, было отмечено снижение содержания андростендиона в два раза и других примесей примерно в 4 раза по сравнению с контрольным образцом без сиккатива при хранении в течение 30 месяцев при 25°С/60% относительной влажности (HR). Следовательно, понижение содержания тестостерона в результате его разложения в присутствии сиккатива внутри упаковки во время хранения уменьшается на фактор 2 по сравнению с тем же контрольным образцом без сиккатива.

Настоящее изобретение является особенно неожиданным и удивительным, т.к. в действительности трудно объяснить ограничение окисления и гидроксилирования тестостерона присутствием сиккатива внутри упаковки, содержащей DTA с тестостероном. Можно предположить, что полная дегидратация адгезивной матрицы, содержащей тестостерон, позволяет существенно снизить активность остаточной воды в указанной матрице и тем самым понизить кинетику образования продуктов окисления и гидроксилирования.

Как указано выше, настоящее изобретение более конкретно относится к химической стабилизации тестостерона, содержащегося в самоклеющемся устройстве чрескожного действия матричного типа, содержащем по меньшей мере один полимер с кислотной функцией. Присутствие сиккатива по-видимому противодействует вредному воздействию, в частности, кислотных групп полимера.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме самоклеющегося устройства чрескожного действия, содержащего тестостерон, находящегося в герметичной упаковке, содержащей также сиккатив, причем указанная композиция отличается тем, что через 12 месяцев хранения при 25°С и 60% относительной влажности, предпочтительно через 24 месяца, более предпочтительно через 36 месяцев, количество андростендиона, содержащегося в устройстве, ниже 3% мас., даже ниже 2% мас. от количества тестостерона, также как и количество других продуктов разложения.

Более предпочтительно устройство чрескожного действия является устройством матричного типа, содержащим по меньшей мере один самоклеющийся полимер с кислотной группой. Так предпочтительно этот самоклеющийся полимер с кислотной группой является полимером мономера (мет)акриловой кислоты и по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы мономеров, содержащей (С1-С6)(мет)акрилаталкил, 2-(алкил-С1-С6)гексил(мет)акрилат, винилацетат, глицидил(мет)акрилат и 2-гидрокси(С1-С6-алкил)(мет)акрилат. Более предпочтительно речь может идти о полимере мономера (мет)акриловой кислоты и по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы мономеров, содержащей метил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, 2-этилгексил(мет)акрилат, винилацетат, глицидил(мет)акрилат и 2-гидроксиэтил(мет)акрилат. Таким акриловым полимером является, например, DUROTAK® 387-2052 или 87-2052 фирмы National Starch.

Таким образом настоящее изобретение позволяет обеспечить хранение DTA, содержащего тестостерон, в герметичной упаковке за счет присутствия сиккатива внутри указанной упаковки. Это позволяет хранить DTA, содержащие тестостерон, при температуре порядка 25°С и при RН порядка 60% в течение срока до 12, даже до 24, даже до 36 месяцев без превышения пороговой величины содержания андростендиона порядка 3% мас. от количества тестостерона.

Такое изобретение является очень полезным и простым в реализации. Нижеследующие примеры осуществления и тесты на устойчивость иллюстрируют преимущества настоящего изобретения.

Пример 1: результаты, полученные при использовании самоклеющейся сиккативной этикетки (Desimax®) 0.145 г в пилотных партиях DTA на основе тестостерона.

А (% андростендиона, % мас. по отношению к количеству тестостерона)

О (% других примесей, % мас. по отношению к количеству тестостерона)

25°С/60%RН стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 месяцы
стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 1 612 1824 30
СМ851Е01 60 см2 А0,21 0,430,54 0,711,09 1,16
(с сиккативом)О 0,15 0,170,51 0,490,63 0,73
СМ852Е02 60 см2 А0,18 0,390,63 0,751,03 1,05
(с сиккативом)О 0,13 0,170,49 0,520,59 0,69

30°С/70%RН стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 месяцы
стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия, патент № 2419436 1 612 1824 30
СМ851Е01 60 см2 А0,21 0,671,0 1,622,38 2,93
(с сиккативом)О 0,15 0,730,70 0,730,99 1,19
СМ852Е02 60 см2 А0,18 0,651,13 1,582,16 2,85
(с сиккативом)О 0,13 0,430,73 0,770,99 1,15

Композиции СМ851Е01 и СМ852Е02 представляют собой две партии DTA на основе тестостерона, имеющие следующий состав:

69% мас. самоклеющегося полимера мономеров: акриловая кислота, 2-этилгексилакрилат, винилацетат и бутилакрилат, причем этот полимер является сшитым и имеет кислотное число от 10 до 70, а также температуру стеклования от -100°С до -10°С (DUROTAK 387-2052),

15% мас. DTA составляет поливинилпирролидон с молекулярной массой от 44000 до 54000,

11% мас. DTA составляет N,N-диэтил-м-толуамид;

5% мас. DTA составляет тестостерон.

DTA упакованы в герметичное саше, состоящее из двух трехслойных листов бумага/алюминий/полиэтилен, запаянных под термическим воздействием. Сиккативная этикетка наложена на внутреннюю поверхность саше.

В примере 1 использование сиккативной этикетки DesiMax® в соответствии с настоящим изобретением позволяет существенно снизить образование примесей, например, при хранении в течение 12 месяцев при температуре 30°С и RH 65% без DesiMax® средние количества андростендиона и других примесей составляет соответственно 1,9% и 2,17% мас. от количества тестостерона. При хранении в тех же условиях и в течение того же срока количество андростендиона уменьшается в два раза, а других примесей примерно на 70% в присутствии сиккативной этикетки DesiMax®.

Пример 2: результаты, полученные при использовании самоклеющейся сиккативной этикетки типа Desimax® 0,145 г в промышленных партиях DTA на основе тестостерона.

А (% андростендиона, % мас. от количества тестостерона)

О (% других примесей, % мас. от количества тестостерона)

25°С/60%RН месяцы
03 69
7043524 45 см2 А 0,360,73 0,971,15
(без сиккатива) О 0,561,21 1,091,84
7043534 60 см2

(без сиккатива)
А0,38 0,580,74 1,35
О 0,58 1,041,12 2,05
7043554 45 см2

(с сиккативом)
А0,37 0,530,65 0,68
О 0,52 0,70,75 0,86
7043564 60 см2

(с сиккативом)
А0,4 0,490,56 0,62
О 0,67 0,720,72 0,85

30°С/65%RН месяцы
03 69
7043524 45 см2

(без сиккатива)
А0,36 0,790,97 1,15
О 0,56 1,281,15 1,89
7043534 60 см2

(без сиккатива)
А0,38 0,491,62 0,62
О 0,58 0,991,57 1,37
7043554 45 см2

(с сиккативом)
А0,37 0,600,76 0,85
О 0,52 0,770,80 0,99
7043564 60 см2

(с сиккативом)
А0,4 0,490,63 0,79
О 0,67 0,780,84 0,98

Композиции 7043524, 7043534, 7043554 и 7043564 представляют собой DTA на основе тестостерона, соответствующие композициям, описанным в примере 1 и упакованным так же, как описано в примере 1.

В примере 2 использование сиккативной этикетки DesiMax® в соответствии с изобретением позволяет также улучшить устойчивость DTA, изготовленных в промышленном масштабе. Например, в течение первых 9 месяцев стабильности при 25°С/60% RH присутствие этой сиккативной этикетки позволяет замедлить образование продуктов разложения; количества андростендиона и других примесей уменьшается в два раза; физическая устойчивость DTA является превосходной.

Пример 3: результаты, полученные при использовании сиккативной этикетки типа Desimax® 0,145 г в пилотных партиях DTA на основе тестостерона; сравнение содержания воды в мас.% в DTA.

25°С/60% RH Содержание воды 112 1824 30
СМ851Е01 60 см2 (с сиккативом) В DTA0,16 0,120,09 0,050,12
В Desimax 7,508,85 8,158,86 9,14
СМ852Е02 60 см2 (с сиккативом) В DTA0,19 0,070,06 0,100,09
В Desimax 7,308,76 6,447,42 5,85

30°С/70% RH Содержание воды 1 1218 24 30
СМ851Е01 60 см2 (с сиккативом) В DTA0,16 0,120,12 0,09 0,07
В Desimax7,50 6,79 6,256,84 8,32
СМ852Е02 60 см2 (с сиккативом) В DTA0,19 0,070,07 0,09 0,13
В Desimax7,30 8,36 7,837,80 8,82

В примере 3 использование этикетки DesiMax® в соответствии с настоящим изобретением позволяет почти полностью дегидрировать DTA: первоначальное среднее содержание воды до упаковки (0,8%) быстро падает до достижения нижнего предела 0,1%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение сиккатива для ограничения разложения тестостерона, присутствующего в самоклеящемся устройстве чрескожного действия, находящемся в, по существу, герметичной упаковке, причем указанное разложение включает образование примесей вследствие окисления и/или гидроксилирования тестостерона.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив является физически независимым от самоклеящегося устройства чрескожного действия.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив физически отделен от упаковки.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив соединен с упаковкой.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив приклеен на внутреннюю поверхность упаковки.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив выбирают из группы, содержащей молекулярные сита и силикагели.

7. Применение по п.1, отличающееся тем, что молекулярные сита выбирают из группы, содержащей натриевые и калиевые соли алюмосиликата, оксиды кремния, магния, натрия или алюминия.

8. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив содержится в пористом саше.

9. Применение по п.1, отличающееся тем, что сиккатив содержится в этикетке, возможно самоклеящейся.

10. Применение по п.9, отличающееся тем, что адгезивная этикетка содержит сиккатив между адгезивной подложкой и листом пористого покрытия.

11. Применение по п.9, отличающееся тем, что этикетка содержит по меньшей мере один полимер, в котором распределен сиккатив.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2419436

patent-2419436.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/568  замещенные в положениях 10 и 13 цепью, содержащей по крайней мере один атом углерода, например андростан, тестостерон

Патенты РФ в классе A61K31/568:
способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом -  патент 2525182 (10.08.2014)
применение 3-андростандиола, необязательно в сочетании с агонистом 5-ht1а для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2491073 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы для местного применения -  патент 2482847 (27.05.2013)
применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2463054 (10.10.2012)
химические соединения -  патент 2462472 (27.09.2012)
фармацевтические композиции и их применение в лечении женской сексуальной дисфункции -  патент 2436579 (20.12.2011)
способы терапевтического применения стероидных соединений -  патент 2427375 (27.08.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
способ лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста -  патент 2404778 (27.11.2010)
способ лечения и профилактики рецидивирования и метастазирования рака -  патент 2392983 (27.06.2010)

Класс A61L15/44 лекарства

Патенты РФ в классе A61L15/44:
многослойный нетканый материал с полиамидными нановолокнами -  патент 2529829 (27.09.2014)
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
медицинская салфетка для наружного применения -  патент 2519662 (20.06.2014)
способ лечения одонтогенного верхнечелюстного синусита с оро-антральным соустьем -  патент 2519361 (10.06.2014)
медьсодержащий целлюлозный материал -  патент 2519190 (10.06.2014)
способы получения трансдермальных терапевтических систем на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (варианты) -  патент 2508094 (27.02.2014)
технология лиофилизации обогащенной тромбоцитами плазмы с сохранением жизнеспособности факторов tgf pdgf vegf -  патент 2506946 (20.02.2014)
повязка для слизистой ткани и способы ее применения -  патент 2505320 (27.01.2014)
повязка для закрытия и лечения ран и ожогов -  патент 2500431 (10.12.2013)

Класс A61L15/58 клеящие вещества

Класс A61M35/00 Приспособления для нанесения сред, например лекарств, на кожный покров



Наверх