3-метокси-2-фтор-18-этил-8 -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью

Классы МПК:C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-11-26
публикация патента:

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. Изобретение позволяет синтезировать 3-метокси-2-фтор-18-этил-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью. Изобретение - 3-метокси-2-фтор-18-этил-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, - может быть применено в медицине для заместительной гормональной терапии. 1 табл., 2 ил. 3-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2418000/2418000-2-s2.gif" BORDER="0">

Формула изобретения

3-Метокси-2-фтор-18-этил-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гона-1,3,5(10)-триены общей формулы

3-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2418000/2418000.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="60">

а) R1=H, R2=OAc;

б) R1=H, R2=OEt;

в) R1 +R2:=O,

обладающие остеопротекторным и гипохолестеринемическим действием при пониженной утеротропной активности.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. Модифицированные стероидные эстрогены находят широкое применение в медицине в качестве средств заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1], хотя и имеют серьезные побочные эффекты. Так, длительное использование эстрогенов приводит к увеличению риска возникновения ряда опухолевых заболеваний [2, 3]. Более того, при применении эстрогенов для ЗГТ увеличивается риск инсультов [4]. Сказанное выше свидетельствует о необходимости поиска новых аналогов эстрогенов с улучшенными биологическими свойствами.

Известно, что 2-фторэстрадиол в условиях эксперимента не проявляет канцерогенного действия [5, 6], хотя и обладает утеротропной активностью. Однако воспроизвести получение этого производного в широком масштабе по методу, предложенному ранее [7], не удалось [8].

Известно также, что имеется корреляция между утеротропной активностью модифицированных эстрогенов и их потенциальной канцерогенностью [9]. Поэтому для ЗГТ перспективны соединения с остеопротекторными свойствами и пониженной утеротропной активностью.

Согласно работе [10] таким спектром биологических свойств обладает 3,173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -дигидрокси-2-фторгона-1,3,5(10)-триен, наиболее близкое к заявляемому изобретению соединения, выбранное в качестве прототипа. Однако конкретные данные о биологической активности этого стероида в работе не приводятся, а схема его синтеза сложна (выход целевого продукта из метилового эфира 2-фторэстрона составляет 5.3%).

Поэтому в настоящее время остается очень актуальной проблема синтеза аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 и имеющих остеопротекторное действие при пониженной утеротропной активности. Технический результат заявляемого изобретения состоит в получении 3-метокси-2-фтор-18-этил-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гона-1,3,5(10)-триенов общей формулы представленной на фиг.1.

Схема их синтеза представлена на фиг.2.

Пример 1.

а) 18-Метил-3-метокси-2-фтор-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион (V).

К раствору 4.8 г изотиурониевой соли (IV) [11] в 100 мл смеси этанол-вода (1:1) добавляют при перемешивании 2.6 г 2-этил-1,3-циклопентандиона. Через 7 суток выпавший осадок отфильтровывают, промывают 30 мл раствора этанол-вода (1:1), сушат на воздухе. Фильтраты объединяют, растворители удаляют на роторном испарителе, остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля, элюируют смесью гексан-этилацетат (10:1). После отгонки растворителей полученное вещество объединяют с выпавшим осадком, смесь кристаллизуют из метанола. Получают 3.95 г (85%), секостероида (V), т.пл. 103-104°С. Найдено, %; С 72.99; Н 7.18. C20H23FO3. Вычислено, %: С 72.71; Н 7.02. Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3 , 3-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417851/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.): 0.80 т (3Н, H18a J=7.6 Гц), 1.67 с (2Н, Н18), 1.75 м (4Н), 2.42 т (2Н, Н8 J=5.7 Гц), 2.55 д (2Н, Н12, J=8.6 Гц), 2.62-2.72 м (4Н), 3.86 с (3Н, СН3О), 5.56 т (1Н, Н11 , J=7.6 Гц), 6.63 д (1Н, Н4, 4JHF =8.6 Гц), 7.15 д (1H, H1, 3JHF =12.4 Гц).

б) 18-Метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он (VI).

К кипящему раствору 2 г секосоединения (V) в 150 мл толуола добавляют 0.15 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Через 25 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 5% раствором соды, водой, насыщенным раствором NaCl. Толуол отгоняют на роторном испарителе, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1.7 г (90%) эстрапентаена (VI), т.пл. 108-109°С. Найдено, %: С 76.94; Н 6.88. C20H21FO 2. Вычислено, %: С 76.90; Н 6.78. Спектр ЯМР 1 Н (CDCl3, 3-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417851/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.: 0.82 т (3Н, С18-СН3, J=7.5 Гц), 3.90 с (1Н, СН3О), 5.97 т (1Н, С15 Н, J=2.9 Гц), 6.77 д (1Н, C4H, 4JHF =8.4 Гц), 7.02 д (1Н, C1H, 3JHF =12.9 Гц).

в) Ацетат 18-метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ола (VII).

К раствору 7.0 г эстрапентаена (VI) в 120 мл абсолютного этанола добавляют 1.2 г борогидрида натрия при -5°С, реакционную смесь перемешивают 1 ч при -5°С, а затем 12 ч при комнатной температуре. Избыток восстановителя разлагают уксусной кислотой, затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, продукты реакции экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 мл. Экстракт промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ удаляют на роторном испарителе. Полученное масло растворяют в 25 мл пиридина, добавляют 20 мл уксусного ангидрида, реакционную смесь оставляют на 72 ч. После обычной обработки [11] продукт ацетилирования кристаллизуют из смеси гексан-хлороформ. Выход целевого соединения 6.8 г (85%), т.пл. 138-139.5°С. Найдено, %: С 74.09; Н 7.18. C22H25FO3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07. Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 3-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417851/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.): 0.94 т (3Н, H18a, J=7.3 Гц), 1.39-1.47 м (1Н), 1.27-1.67 м (2Н, Н12), 2.13 с (3Н, СН 3СОО-), 2.16-2.36 м (2Н), 2.40-2.60 м (4Н), 2.68-2.88 м (3Н), 3.91 с (3Н, СН3О-), 5.12 т (1Н, Н17 J=8.7 Гц), 5.63 уш.с. (1Н, Н15), 6.76 д (1Н, Н 4, JHF=8.01 Гц), 7.02 д (1Н, Н1, JHF=13.1 Гц).

г) Каталитическое гидрирование 173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ацетокси-18-метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаена (VII).

К раствору 560 мг ацетата (VII) в 20 мл ТГФ добавляли 200 мг 10%-ного Pd/C, гидрирование проводят 72 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, растворители объединяют и удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля 100/160 µ, элюируют смесью гексан-этилацетат (20:1). После кристаллизации из метанола получают 285 мг (50%) стероида (I), т.пл. 153-154°С. Найдено, %: С 73.11; Н 8.11. C22H29FO 3. Вычислено, %: С 73.31; Н 8.11. Спектр 13С-ЯМР: 116.3 (С1), 150.8 (C2), 145.3 (С3), 113.4 (С4), 132.4 (С5), 31.4 (С6), 21.8 (С7), 39.1 (С8), 41.5 (С9), 132.4 (С10), 28.8 (С11), 34.0 (С12), 43.8 (С13), 48.6 (С14), 22.4 (С15), 27.8 (С16), 84.2 (С17), 19.8 (С18), 9.8 (С18а), 56.3 (CH3CO), 21.4 (СН3СО), 171.2 (СН3СО). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 360 (100, М+), 300 (4), 271 (20), 259 (68), 244 (11), 229 (10), 217 (10), 204 (27), 192 (54), 191 (37), 190 (68), 189 (53), 179 (19), 178 (90), 177 (35), 176 (25), 165 (32).

Оставшуюся смесь веществ хроматографируют на колонке Zorbax ODS, элюируют в градиенте ацетонитрил - вода 80-95% в течение 7.5 мин. После кристаллизации преобладающего вещества из смеси хлороформ-метанол (1:5) получают 170 мг (30%) стероида (VIII), т.пл. 185-187°С. Найдено, %: С 73.92; Н 7.01. C22H25FO3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07. Спектр 1Н-ЯМР: 7.54 (H1), 7.16 (Н4), 7.54 (Н6), 7.12 (Н7), 3.14 (H113-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 2.98 (H113-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 1.65 (H123-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 2.47 (H123-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 2.90 (H143-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 2.15 (H153-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 1.81 (Н153-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 1.78 (H163-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 2.45 (H163-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 4.95 (H173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 1.09 и 1.42 (Н18), 0.99 (Н18а), 3.98 (CH3 CO), 2.11 (СН3СО). Масс-спектр, m/z (Iотн , %): 356 (51, М+), 294 (10), 281 (6), 267 (100), 256 (7), 241 (41), 227 (16), 207 (10), 189 (20), 183 (18).

Пример 2.

Метиловый эфир 18-метил-2-фтор-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эстрона.

К раствору 0.2 г ацетата (I) в 10 мл бензола добавляют раствор 0.6 г едкого натра в 10 мл метанола, реакционную смесь кипятят 2 ч, а затем выливают в 200 мл воды. Продукты реакции экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 мл. Объединенные экстракты промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат сульфатом натрия. После удаления растворителей на роторном испарителе остаток растворяют в 3 мл пиридина и добавляют реактив Саретта, приготовленный из 0.2 г трехокиси хрома и 3 мл пиридина. Через 12 ч реакционную смесь обрабатывают в обычных условиях [11], целевое соединение (III) получают кристаллизацией из смеси хлороформ-метанол (1:7). Выход 110 мг (63%), т.пл. 146-148.5°С. Найдено, %: С 75.89; Н 7.96. C20H25FO 2. Вычислено, %: С 75.92; Н 7.96. Спектр 13С-ЯМР: 9.15, 20.24, 21.19, 22.71, 28.47, 28.65, 31.32, 36.10, 39.00, 41.63, 49.67, 51.17, 56.60, 113.80, 116.48, 132.39, 133.92, 145.80, 151.10, 219.02. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 316 (100, М+), 269 (20), 259 (22), 244 (14), 231 (7), 217 (28), 204 (29), 192 (25), 191 (24), 190 (37), 189 (32), 179 (12), 178 (64), 177 (25), 176 (12), 165 (18).

Пример 3.

18-Метил-3-метокси-2-фтор-173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417843/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -этокси-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эстра-1,3,5(10)-триен.

К раствору 60 мг борогидрида натрия в 4 мл свежеперегнанного диглима прикапывают в течение 2 ч при -20°С раствор 200 мг ацетата (I) в 4 мл ТГФ и 0.3 мл эфирата трехфтористого бора. После обычной обработки [12] целевое соединение получают кристаллизацией из смеси хлороформ-метанол (1:5). Выход 150 мг (78%), т.пл. 170-173°С. Найдено, %: С 76.16; Н 9.09. C22H31FO2. Вычислено, %: С 76.26; Н 9.02. Масс-спектр, m/z (Iотн , %): 346 (21, М+), 259 (100), 244 (7), 231 (6), 218 (6), 203 (9), 192 (15), 191 (19), 190 (29), 189 (20), 179 (6), 178 (31), 177 (14), 176 (11), 165 (14).

Остеопротекторное, гипохолестеринемическое и утеротропное действие стероидов (I), (II) и (III) исследовали в опытах на овариэктомированных крысах линии Wistar по модифицированному методу Kalu [13] в условиях, предложенных в работах [11, 14]. В качестве эталонного соединения использовали 173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -этинилэстрадиол, применяемый в медицинской практике. В таблице в качестве примера представлены результаты исследования стероида (I), статистически обработанные по методу Стьюдента.

Результаты изучения утеротропной, остеопротекторной и гипохолестеринемической активностей стероидов на овариэктомированных крысах линии Wistar
Группа подопытных крысИзменение веса тела, гВесматки, мг/ 100 г веса тела Вес золы от бедренной кости / «влажный» вес бедренной костиПлотность минеральных компонентов в зоне L-4 бедренной кости, г/см 2Содержание холестерина в сыворотке крови, мг/дл
Ложнооперированные 36.0±4.2 * 190±13**0.425±0.007* 0.247±0.004* 46.0±2.8*
Овариэктомированные 43.4±3.4 34.2±1.10.391±0.004 0.220±0.003 63.2±1.1
Овариэктомированные, получавшие ЕЕ, 0,1 мг/кг 8.0±3.1**207±8** 0.422±0.008* 0.241±0.008* 31.2±2.4**
Овариэктомированные, получавшие препарат (I), 2 мг/кг 12.5±2.7** 156±12**0.430±0.004* 0.252±0.007* 28.5±3.9**
Примечание: ЕЕ - 17 3-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -этинилэстрадиол («положительный контроль»);
* - Ровариэкт.<0.5; ** - Ровариэкт. <0,1.

Представленные данные свидетельствуют о наличии у стероида (I) остеопротекторной и гипохолестеринемической активности при пониженном утеротропном действии, что является преимуществом по сравнению с эталонным соединением - 173-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -этинилэстрадиолом.

Заявленное изобретение, как показывают результаты проведенных в Санкт-Петербургском государственном университете исследований, достигает указанный технический результат и позволяет синтезировать 3-метокси-2-фтор-18-этил-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью. Изобретение - 3-метокси-2-фтор-18-этил-83-метокси-2-фтор-18-этил-8<img src= -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, патент № 2418000" SRC="/images/patents/43/2417829/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, - может быть применено в медицине для заместительной гормональной терапии.

Источники информации

1. Gadducci A., Biglia N., Sismondi P., Generazzini A.R. // Gynecological Endocrinology. 2005. V.20. P.343-360.

2. Beral V. & Million Women Study Collaborators. II Lancet. 2003. V.362. P.419-427.

3. Beral V., Bull D., Reeves G. & Million Women Study Collaborators. // Lancet. 2005. V.365. P.1543-1551.

4. Bushnell C.D. // Lancet Neurology. 2005. V.4. P.743-752.

5. LiehrJ. G. II Mol. Pharm. 1983. V.23. P.278-281.

6. Pat. USA N4522758 (1985) - Chem. Abstr. 1985. V.103. 123790k.

7. Utne Т., Jobson R.B., Babson R.D. // J. Org. Chem., 1968, 33 (6), 2469-2473.

8. Diorazio L.J., Clough J.M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1992. P.421-425.

9. Schafer J.I.M., Liu H., Tonetti D.A., Jordan V.C. II Cancer Research. 1999. V.59. P.4308-4313.

10. PCT Int. Appl. WO 01 32680 - Chem. Abstr. 2001. V.134. 326662h.

11. Белов В.Н., Дудкин В.Ю., Урусова Е.А., Старова Г.Л., Селиванов С.И, Николаев С.В., Ещенко Н.Д., Морозкина С.Н., Шавва А.Г. // Биоорг. химия. 2007. Т.33. № 3. С.315-323.

12. Егоров М.С., Селиванов С.К, Шавва А.Г. // ЖОрХ. 2003. Т.39. Вып.2. С.217-223.

13. Kalu D.N. // Bone Miner. 1991. V.15. P.175-192.

14. Морозкина С.Н., Егоров М.С., Елисеев И.И., Селиванов С.И., Ещенко Н.Д., Путилина Ф.Е., Вилкова В.А., Захарова Л.И., Шавва А.Г. // Вестник Санкт-Петербургского ун-та. 2009. Серия 4. Вып.2. С.126-134.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2418000

patent-2418000.pdf

Класс C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

способ получения андроста-4,9(11)-диен-3,17-диона из фитостерина -  патент 2512076 (10.04.2014)
стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов -  патент 2487134 (10.07.2013)
способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов -  патент 2466137 (10.11.2012)
новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления -  патент 2458065 (10.08.2012)
диацетат 13-этилгона-1,3,5( 10), 8( 9)-тетраен-3,17бета-диола, обладающий антиимплантационной и антиоксидантной активностью -  патент 2454424 (27.06.2012)
микробиологический способ получения 1,2-дегидрированных производных 4-3-кетостероидов ряда андростана в водно-органических средах -  патент 2447154 (10.04.2012)
способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона -  патент 2425052 (27.07.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
средство, стимулирующее клеточный иммунитет млекопитающих -  патент 2415863 (10.04.2011)
способ 11 бета-гидроксилирования дельта4-3-кетостероидов -  патент 2399674 (20.09.2010)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)
Наверх