ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения

Классы МПК:C07C211/63 с четвертичными атомами азота, связанными с ациклическими атомами углерода
C07C215/40 с четвертичными атомами азота, связанными с атомами углерода углеродного скелета
C07C233/07 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
A61K31/14  четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин
A61K31/167  имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):КАШ Хельмут (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-07-20
публикация патента:

Изобретение относится к устойчивым и стабильным при хранении новым солевым кластерам соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот общей формулы (I), которые могут найти применение для обезболивания при воспалении нервных волокон. В формуле (I)

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

R1, R2, R3 и R4 вместе с атомом азота в кластере являются производными от оснований, как компонентов активного вещества, причем основания активного вещества представляют собой прокаин, замещенные прокаины, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин, эукаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламиноэтанол, N,N-диметиламиноэтанол, N-этил-N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными или защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерифицированы в сложные эфиры или переведены в простые эфиры, Y обозначает СО3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 2-, соответствующие HY-=НСО3 устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -, и х=0,5-30 обозначает число молекул минеральной соли для образования кластера. Изобретение относится также к способу получения указанных кластеров, продукту для медико-фармацевтических целей и способу обезболивания. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Область техники

Заявка относится к солям аммония и стабильным, устойчивым при хранении клатратам (кластеры, соединения включения) аммонийной и минеральной солей, имеющими в составе кислые двухосновные анионы кислот, такие как бикарбонат, к способу их производства, фармацевтическо-медицинекого применения и использования указанных соединений в химическом синтезе.

Уровень техники

Применение аммонийных солей в форме их кислых солей и устойчивых кластерных солей в виде так называемых пролекарств в сочетании с интегрированными молекулами активного компонента, является передним краем фармацевтическо-медицинского применения, тогда как в химическом синтезе внимание фокусируется на использовании аммонийных солей в качестве катализатора фазового переноса для энантио- и диастереоселективного синтеза активных компонентов и ценных продуктов, например циклических карбонатов через галогенгидрины.

В фармацевтическо-медицинских применениях действие многих активных компонентов осложнено тем, что, несмотря на эффективность in vitro, они не попадают в необходимый орган в большинстве методов введения, потому что они метаболизируются во время транспорта к этим органам и становятся неэффективными. Для устранения указанных изменений активного компонента их обычно преобразуют в такие устойчивые продукты, что, если возможно, они выделяют активный компонент только в клетке или под влиянием различных энзимов, как это имеет место в печени. Для этой цели необходимо освободить активный компонент контролируемым образом для обеспечения высокой биодоступности. Многие активные компоненты, например, при систематическом применении, водятся парентерально и таким образом переносятся к необходимому органу через кровеносные сосуды. Активный компонент должен быть адаптирован к среде, в которую он вводится. При инъекциях, особенно подкожных, и оральном приеме эффективность может снизится вплоть до полной потери компонента. Указанное снижение эффективности компонента часто наблюдается при попадании в желудок при оральном приеме активного компонента. Для основных эфиров типа прокаина, известного как местное анестезирующее средство, установлено, что они разрушаются особенно эстеразами такими как холинэстераза. До сих пор пролекарств прокаина и сравнимых продуктов, которые дают эффект и биодоступность, адекватные тем, что наблюдаются при инъекциях, например, с гидрохлоридом прокаина и бикарбоната натрия (Weber, Oettmeier, Reuter: PCT/EP 98/1742; Dhaliwal, Masih US5149320; US 5209724) Шумаков, Онищенко и др. SU 878297; Thut, Turner US 5505922), в литературе не описано. Этим критериям не соответствуют известные лекарства, как, например, Новокаин, для которого был доказан гемолитический эффект (E.R.Hammerland and K.Pederson-Bjergard; J. pharm. Sci.1961, 50, 24), ни как щелочной и умеренно растворимый карбонат дипрокаиния, известный также под названием Jenacain (женакаин), ни как активный компонент конъюгат (Kasch, Goldschmidtt: РСТ (ЕР 00/13036). Использование так называемых модификаторов (PCT/US 93/05631) до сих пор не привело к положительному результату. Прокаин и его аналоги вызывают различные биологические эффекты, что не позволяет их использовать в полной мере, если они вводятся парентерально, поскольку указанные фармакологические продукты плохо резорбируются и, следовательно, они обладают низкой биодоступностью. Среди других причин этот недостаток вызван их низкой растворимостью и их склонностью к осаждению. В дополнение к сказанному, свежеприготовленные растворы для инъекций, например, в смеси с основаниями, стабильны ограниченное время и метаболизируются уже за 30 минут при температурах >30°С, с превращением в р-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол. Для предотвращения разложения продуктов, аналогичных прокаину, в особенности гидрохлорида прокаина, добавляют стабилизаторы, такие как бензиловый спирт, но они могут приводить к непредусмотренным побочным эффектам, например аллергиям. Во многих случаях встречается несбалансированная и нарушенная изотония и/или изогидрия.

В химическом синтезе, например в производстве циклических карбонатов необходимых для, например, PET (позитронно-эмиссионная томография), используют трудоемкие, опасные и малоэффективные методы (реакция с фосгеном, получение уретанов, реакции перегруппировки). Энантиоселективые и диастереоселективные синтезы не были реализованы до настоящего времени. Соли для фазового переноса, при помощи которых циклические карбонаты получают из вицинальных галогенгидринов, непригодны для производства из-за низкого выхода. Таким образом, можно наблюдать только очень слабое взаимодействие или его отсутствие, если были использованы галогениды тетрабутиламмония (галогенид =Cl-, Br- или I-) и NaHCO 3.

Целью изобретения является описание соединений и методов их получения, а также фармацевтическо-медицинское применение и использование в химическом синтезе, что позволяет лучше использовать потенциал активных азотистых оснований, таких как прокаин, лидокаин или диэтиламиноэтанол, и тем самым преодолеть проблемы, существующие на современном уровне техники.

Раскрытие изобретения

В соответствии с изобретением цель достигается при помощи соединений для фармацевтическо-медицинского применения и использования в химическом синтезе, включающих соли аммония и клатраты аммонийной и минеральной солей (кластеры, соединения включения) с кислыми анионами двухосновных кислот общей формулы I.

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

где R1, R2, R3 и R4 = алкил и замещенные нормальный и разветвленный алкил, не обязательно имеющие дополнительные функциональные группы - спиртовую, эфирную, силиэфирную, сложноэфирную, амино или амидную, Н или арил-алкил с арилом, причем арил - ароматический или гетероароматический цикл, не обязательно имеющий дополнительные заместители, такие как алкил, имеющий 1-4 атома С, ОН, NR *устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 2, где R*устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 2=O-алкил, где алкил имеет от 1 до 4 атомов С или Н, СООН, COOR, CN, NO2 и катионный N+ не обязательно входит в состав активного компонента.

Y = кислый анион дикарбоновой органической кислоты или СО 3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 --, соответственно HY-НСО3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -,

и х=0.5-30 показывает число молекул минеральной соли, входящих в клатрат, или 0.

Кроме и/или вместо минеральных солей, которые используют для образования клатратных соединений, в специальных случаях осуществления настоящего изобретения соединения могут содержать декстраны, эфиры целлюлозы или крахмал, например кукурузный крахмал, в качестве стабилизирующих веществ, способствующих образованию клатратных соединений.

Заявляемые вещества могут содержать соли одно-, двух- и трехвалентных металлов таких, как Na +, К+, Li+, Mg++, Ca ++, Zn++, Fe+++, Fe+++ , Mn++ и анионов Cl-, Br-, J -, F-, SO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 --, SO3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 --, HSO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -, НСО3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -, PO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 3-, HPO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 --, H2PO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -, SiO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 4-, AlO2устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -, SiO3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 - и/или [(AlO2)12(SiO 2)2]2-, в качестве минеральных солей, способствующих образованию клатратных соединений.

Аммонийные соли и кластеры аммонийная соль/минеральная соль используют в качестве заявленных соединений для фармацевтическо-медицинского применения и указанные соединения являются производными от оснований как компонентов активного вещества, причем в качестве оснований активных веществ следует рассматривать прокаин, производные прокаина, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин эйкаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламинэтанол, N,N-диметиламинэтанол, N-этил, N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными и защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерефицированы или переведены в простые эфиры или силилированы, и аммонийные соли и кластеры аммонийной и минеральной солей, содержащие бикарбонат тетраалкиламмония, используют в химическом синтезе. Предпочтительно соединениями для фармацевтическо-медицинского применения и в химическом синтезе из вышеуказанных заявленных соединений являются:

прокаиний-[RrocH]+ (фторид, хлорид, бромид или йодид прокаиний-)бикарбонат

N-алкил-прокаиний [Alkyl-Proc]+ бикарбонат

лидокаиний [Lidocain H]+ бикарбонат

N-алкил-лидокаиний[alkyl-lidocain]+ бикарбонат

Другой целью изобретения является создание способа получения заявленных соединений. В соответствии с настоящим изобретением в указанном способе аммонийные соли минеральных кислот, такие как NR4HSO4, NR4HSO3 , (NR4)2HPO4, NR4 H2PO4, NR4 галоген где галоген = Cl, Br, I и/или аммонийные соли органической кислоты, такие как NR4Тозилат, NR4OCO-(Алкил)-СООН, где R4, в указанных выше значениях для R1, R2, R3, и R4 взаимодействием с алкилом с от 0 до 12 атомов С, с NaHCO 3, NH4HCO3, Са(НСО3) 2, Mg(HCO3)2, КНСО3 в подходящем растворителе, необязательно с добавлением СО2 также в виде сухого льда под давлением, а также необходимых для стабилизации солей, переводят в соответствующие бикарбонаты моно-, ди-, трехзамещенного аммония или четвертичного аммония.

Заявляемые бикарбонаты тетраалкиламмония, такие как бикарбонат тетрабутиламмония или бикарбонаты N-алкилпрокаиния, предпочтительно получают взаимодействием NR4HSO 4 с NaHCO3 или NH4HCO3 , причем бикарбонаты тетраалкиламмония, предпочтительно используемые в химическом синтезе, получают in situ в апротонном растворителе, например, ацетонитриле, и указанные заявленные бикарбонаты тетраалкиламмония непосредственно используют в качестве реагентов для носителей, таких как рацемические и оптически активные транс-1,2- или тран-1,3-галогенгидрин, где галоген = Cl, Br или I, для стереоспецифического получения циклических карбонатов.

Заявленные клатраты бикарбоната аммония и минеральных солей (соединения включения, кластеры) в соответствии с вышеуказанной формулой I, NR4HCO 3 x минеральная соль, первоначально получают при охлаждении превращением аммонийных солей минеральных кислот или двухосновных органических кислот в присутствии бикарбонатов металл+ и/или металл++, предпочтительно бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, и/или бикарбонатов аммония при добавлении диоксида углерода (Н2О/CO2), который вводят под давлением, и возможно других минеральных солей и/или декстранов, эфиров целлюлозы или крахмала, и затем указанные заявленные соединения дегидратируют связыванием воды средствами, например минеральными солями, или лиофильной сушкой. Благодаря стабилизирующему эффекту минеральных солей в форме клатратных соединений (соединения включения, кластеры), а также декстранов, эфиров целлюлозы или крахмала, указанные соединения получают как стабильные, устойчивые при хранении твердые соединения для фармацевтическо-медицинского применения и использования в химическом синтезе.

В соответствии с настоящим изобретением бикарбонаты моно-, ди-, триалкиламмония могут быть получены in situ при охлаждении взаимодействием основных аминов, например прокаина, лидокаина или диэтиламиноэтанола, с бикарбонатом аммония (NH4HCO3) и/или угольной кислотой, также при добавлении сухого льда/воды, но для превращения в стабильные, устойчивые при хранении соли необходимо добавлять минеральную соль или декстраны, эфиры целлюлозы или крахмал, например кукурузный крахмал в качестве стабилизирующей среды, способствующей образованию клатратных соединений.

В соответствии с настоящим изобретением клатратные соединения минеральных солей (кластеры), содержащие бикарбонат прокаиния, лидокаиния или N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)аммония могут быть получены взаимодействием прокаина, лидокаина или диэтиламиноэтанола с бикарбонатом аммония и стабилизирующими минеральными солями при охлаждении после дегидратации получают твердые устойчивые солевые кластеры.

Заявленные соединения могут быть использованы в фармацевтическо-медицинских целях для лечения боли или воспалительных процессов, ацидоза, онкологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных заболеваний вызванных снижением иммунитета в период выздоровления и для улучшения самочувствия, для профилактики стресса и в качестве средства против старения в гериатрии.

Соединения, получаемые в соответствии с изобретением для фармацевтическо-медицинского применения, могут быть использованы в твердой форме для орального, дермального, назального, анального или лингвального применения или в растворенной форме, в том числе в виде суспензий, для парентерального и перитонального введения или для ингаляций. Для этих целей дополнительные носители, стабилизаторы, разбавители и другие вспомогательные средства, обычно используемые в производстве медикаментов, могут быть включены в состав, и, если возможно, соединения должны быть получены с исключением протонных растворителей, чрезмерного нагрева и увлажнения за исключением случаев кратковременных применений, таких как инфузии, инъекции или ингаляции.

Соединения, получаемые в соответствии с изобретением для фармацевтическо-медицинского применения, могут использовать эндогенные вещества дыхательного тракта, такие как CO2 и НСО3, также как избыток бикарбоната в солевом кластере для транспорта активного агента, биодоступность которого улучшается с дополнительным введением ингибиторов карбоангидразы.

Твердые соединения, солевые кластеры, которые могут быть получены в соответствии с заявляемым способом и также пригодны для получения растворов для инфузии и инъекций, таблеток или порошков и имплантантов, представляют собой активные кластеры, которые вносят вклад в адресную доставку активного компонента и улучшение биодоступности благодаря контролируемому выделению активного компонента.

Твердые соединения, получаемые в соответствии с изобретением для фармацевтическо-медицинского применения, используются в дозах активного компонента между 0,01 мг и 2000 мг и они обладают улучшенной переносимостью и терапевтическим спектром действия.

Далее приведены некоторые объяснения важных шагов, при помощи которых вышеуказанные проблемы известного уровня техники были неожиданно преодолены.

Было неожиданного обнаружено, что замещенные амины, первичные, вторичные, третичные и четвертичные амины, которые могут также быть компонентами биологически активных агентов, а также их соли, могут быть превращены в аммонийные соли (NR4HCO3) с бикарбонатом в качестве аниона и в этой форме или в виде стабильных кластеров они приобретают новое качество. Благодаря их специфическим свойствам они могут быть использованы в новых медицинских и химических применениях. Эти соли (солевые кластеры) могут быть получены по следующим общим уравнениям:

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

Сформулированные здесь превращения в водной или безводной среде не были бы неожиданными, если бы не было известно на современном уровне технике, что бикарбонат аммония и также соответствующие N-замещенные соединения рассматриваются как очень неустойчивые и до настоящего времени имеются сомнения в получении их в твердом виде. Сейчас установлено, что бикарбонаты N-замещенного аммония получают в соответствии с указанными уравнениями. Этот факт может быть доказан аналитическими физико-химическими данными, полученными, например, измерением проводимости и понижением температуры замерзания, масс-спектрометрическими измерениями, ультрафиолетовыми и инфракрасными измерениями, а также ЯМР измерениями в D2O, которые были использованы для уточнения структуры. Но приведенные выше уравнения также показывают - и это может быть доказано идентификацией соответствующих веществ - что получение твердых устойчивых и сухих веществ со свойствами, требуемыми для фармацевтическо-медицинского и химического применения невозможно без осложнений поскольку они могут снова разложиться на компоненты. В общем, разложение наблюдают, если специфические условия реакции для получения целевых продуктов не соблюдают тщательно.

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

Если доля прокаина не может быть поддержана на низком или нулевом уровне и/или вода не может быть удалена одновременно из бикарбоната прокаиния, карбонат дипрокаиния, который выпадает в осадок в водных растворах, образуется легко. Из-за повышенной основности карбоната дипрокаиния также начинается омыление прокаина. Для устранения этого процесса во время синтеза кластеров аммонийных солей или для того, чтобы инвертировать его, добавляют угольную кислоту или СО3, также в виде сухого льда, и воду. Заявляемое решение является интеграцией действительно нестабильных соединений, таких как прокаиний или лидокаиний гидрокарбонат, в минеральные соли и/или декстраны, крахмал или целлюлозу в так называемые клатратные соединения или кластеры. Неожиданно эта задача была успешно решена с помощью простой минеральной соли, такой как хлорид натрия. В этих солях, кластерах, аммонийные соли или входят координационным образом в решетку соли или они покрыты и капсулированы. По сравнению с растворами для инфузий, используемых до сих пор, и приготавливаемых смешиванием водных растворов гидрохлорида прокаина и карбоната натрия при комнатной температуре, доля сильноосновных веществ, таких как прокаин и карбонаты, например карбонат дипрокаиния, может быть снижена существенно из-за физико-химических изменений. Даже небольшие количества карбоната катализируют разложение бикарбоната прокаиния в прокаин или карбонат дипрокаиния. Способ получения, уменьшение рН добавлением CO2, создает условия для увеличения содержания NR4HCO3 до величины более или менее 100% и включением в соли или другие соединения, способные образовывать кластеры, сохраняет их неординарным, оригинальным методом, применимым к биологическим системам.

Бикарбонаты аммония, существующие в солевых кластерах содержат в скрытом виде угольную кислоту, которая не удаляется в нормальных условиях при комнатной температуре, но в водных растворах и тем более в водно-органических растворах они разлагаются быстро.

С одной стороны, активный компонент может быть выделен контролируемым образом из клатратных соединений и использован для фармацевтическо-медицинского применения, и с другой стороны, CO2 или бикарбонат могут быть использованы в химическом синтезе, например, в качестве реагента для стереоселективного получения циклических карбонатов.

Кинетические исследования метаболизма кластеров активного компонента показывают, что устойчивость растворенных соединений достаточна в физиологических условиях для выбора системного или локального введения активного агента, например прокаина, и обеспечения оптимального транспорта к целевым органам. Если активный компонент, фиксированный в кластере, включающем угольную кислоту, растворяют в воде, он дает типичную кислотно-основную пару, которая демонстрирует высокую буферную емкость даже в присутствии избытка бикарбоната. Кислотно-основная пара может быть использована для поддержания или корректировки рН физиологической среды, например, в случае ацидоза, и, более того, она обладает замечательными свойствами, такими как высокая растворимость, что является основным условием для хорошей биодоступности. На хорошо сбалансированную физиологическую систему венозной крови, включая CO2/НСО3 равновесие, солевые кластеры не воздействуют. Система в действительности способствует стабилизации кислотно-основной пары.

Холинэстеразы, которые можно целенаправленно контролировать ингибиторами эстераз, а также ингибиторами карбоангидразы, подвержены воздействию избытка бикарбоната. Такое влияние вызывает пониженную эффективность энзимов и косвенно повышает разделение и, соответственно время жизни или доступность, например, солей прокаиния.

Существование устойчивых и водорастворимых N-замещенных бикарбонатов аммония типа солевого кластера бикарбоната прокаиния в сочетании с дополнительным бикарбонатом, например бикарбонатом натрия, позволяет пациенту использовать активные компоненты и не ограничиваться инъекциями и инфузиями. Также было достигнуто улучшение известного до настоящего времени уровня техники благодаря определенному, аналитически точному составу растворов, которые могут быть получены из солевых кластеров. Физиологическая переносимость и безвредность солевых кластеров, используемых в указанных дозах, были продемонстрированы при измерениях рН и токсикологических исследованиях. В зависимости от добавленного бикарбоната значение рН раствора для инфузии может быть получено и сохранено за счет кислотно-основной пары солевого кластера в интервале рН между 7,3 и 8,3. Кроме уже указанных применений это дает возможность для терапевтического применения при ацидозе.

Помимо прочего, отсутствие гемолиза по сравнению с гидрохлоридом прокаина, из-за низкой токсичности в связи с высокой буферной емкости солевого кластера с бикарбонатом прокаиния, обуславливает его использование в качестве активного компонента.

Исследования, проведенные с помощью темнопольного микроскопа, показывают, что эритроциты остаются интактными даже в случае большого избытка соли и не разрушаются.

Токсикологические исследования на эмбрионе цыпленка показывают с одной стороны сердечную эффективность, что становится заметным при увеличении сердечной частоты на короткий период времени и ее быстром уменьшении благодаря замедляющему эффекту солевого кластера бикарбоната прокаиния, но с другой стороны, они демонстрируют переносимость. Так дефект кровеносного сосуда, который был вызван, например, добавлением суспензии солевого кластера в масле, был устранен влиянием активного компонента.

В прикладных исследованиях эффективность солевых кластеров проверяли после определения того, что переносимость гарантированно даже лучше, чем при использовании гидрохлорида прокаина. При использовании солевых кластеров в форме порошка, в капсулах или таблетках порог переносимости еще более снижается. Нет необходимости в покрытии таблеток оболочкой для устранения возможного разложения при прохождении желудочно-кишечного тракта, поскольку в процессе прессования образуется защитный слой, который преимущественно разлагается в кишечнике. Для назального применения порошок может быть назначен в качестве спрея для носа, ингаляции порошка, растворенного в хлориде натрия (содержание активного компонента 65 мг прокаина/ингаляция) или соответствующая таблетки, которые являются подходящим способом для локального (косвенно также системного) применения для носа и придаточных пазух носа. Таким путем можно лечить боли и воспаления придаточных пазух носа, а также может быть устранено распространение болей на соседние области (головная боль, зубная боль). До сих пор для такого применения были использованы инъекции прокаин/основание, но использование солевого кластера в качестве альтернативы является хорошим для пациента и оптимальным методом. Кортикоиды со всеми их побочными эффектами используют для системного лечения воспалений, таких как артриты, рассеянный склероз (PC), хронические воспалительные болезни кишечника, воспаления нервного тракта или воспаления спинного мозга. Даже при длительном системном или локальном применении прокаиновые кластеры могут давать сравнимый антивоспалительный эффект. Нежелательные побочные эффекты кортикоидов не возникают при использовании настоящего способа.

Профилактическое применение прокаиновых кластеров снижает последствия распространения или появления болезней, вызываемых стрессом, например звон в ушах. Наряду с другими причинами эффект прокаиновых кластеров вызван нейрогенным и антиокислительным эффектом оснований активного компонента. Избыток бикарбоната натрия стимулирует этот процесс, факт, который был доказан исследованиями макрофага (хемилюминесценция PMNL клеток).

Стабилизация N-замещенных бикарбонатов аммония путем образования кластеров позволяет не только получать в твердом виде эти соединения, которые до сих пор считались неустойчивыми, но благодаря разнообразным свойствам также демонстрирует заметно лучшую биодоступность, например, как физиологически адаптированный носитель и транспортная форма. Водные растворы могут быть приготовлены из кластеров или клатратных соединений для инъекций и инфузий без использования вредных добавок. Другим преимуществом указанных соединений является их использованием в качестве реагента для стереоселективного синтеза 1.3-и 1.2-цис (Z) циклических карбонатов для PET (позитрон-эмиссионня томография).

Осуществление изобретения

Далее изобретение объяснено более детально при помощи следующих примеров выполнения, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.

I Бикарбонаты тетраалкиламмония для химического синтеза.

Пример 1. 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -карбонилдиокси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен

11 г 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 бром, 17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -гидрокси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен (30,11 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила и перемешивают после добавления 10 г Bu4NHSO4 и 20 г NaHCO3 при комнатной температуре в течение 16 часов. Bu4NHCO 3 полученный in situ реагирует диастереоселективно с цис (г)-циклическим карбонатом, причем одновременно получаемый Na 2SO4 связывает следовые количества воды. После успешного завершения реакции суспензию отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом и фильтрат смешивают с ~100 мл мелко раздробленного льда. Для полноты кристаллизации продукт выдерживают в холодильнике около 16 часов. Было получено 8 г 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -циклического карбоната, который может быть перекристаллизован из смеси метанол/дихлорметан.

Температура плавления 145-150°С

ИК [см-1]: 1496, 1604 (ароматический), 1788 (циклический карбонат)

масс-спектрометрия (МС) [m/z]: ES- 341,5 (N-Н; рассчитано для М=342,48)

Пример 2. 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -карбонилдиокси-3-метоксиметилокси-эстра-1,3,5(10)-триен

3 г 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 бром, 17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -гидрокси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен (7,6 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила и перемешивают после добавления 3 г Bu 4NHSO4 и 6 г NaHCO3 при комнатной температуре в течение 16 часов. После успешного завершения реакции суспензию отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом и фильтрат смешивают с ~50 мл мелко раздробленного льда. Для полноты кристаллизации продукт выдерживают в холодильнике около 16 часов. Было получено 2 г 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 циклического карбоната, который может быть перекристаллизован из этилацетата. Циклический карбонат используют для производства предшественников для PET (позитрон-эмиссионная томография).

Температура плавления 111-115°С

ИК [см-1]: 1496, 1604 (ароматический), 1790 (циклический карбонат)

МС [m/z]: ES- 357,5 (N-Н; рассчитано для N-358,44)

Пример 3. 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -карбонилдиокси-3-метоксиметилокси-эстра-1,3,5(10)-триен

3 г 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -бром, 17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -гидрокси-3-метоксиметилокси-эстра-1,3,5(10)-триен (7,6 ммоля) обрабатывают по аналогии с примером 2. После осаждения маслообразного продукта 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -циклический карбонат отфильтровывают на стеклянном фильтре и перекристаллизовывают из этилацетата.

ИК [см -1]: 1496, 1604 (ароматический), 1789 (циклический карбонат)

МС [m/z]: ES- 357,5 (N-Н; рассчитано для М=358,44)

Пример 4. 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -карбонилдиокси-3-метоксиметилокси-5-андростен

3 г 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 бром, 17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -гидрокси-3-метоксиметилокси-5-андростен (7,25 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила и перемешивают после добавления 3 г бикарбоната N-этил прокаиния [который можно получить также in situ из бисульфата N-этил прокаиния и NaHCO3 или йодида N-этил прокаиния, NaHSO4, NaHCO3] при комнатной температуре 30 часов. После успешного завершения реакции суспензию отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом и фильтраты объединяют. Для выделения стероида, для экстракции добавляют эфир и воду, и после разделения и выпаривания органического растворителя полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Для элюирования используют смесь толуол/этилацетат (30:1). В результате получили 900 мг 16устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 ,17устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -циклического карбоната кристаллизованного из (смеси) этилацетат/гексан.

Температура плавления 144-147°С

ИК [см-1]: 1789 (циклический карбонат)

МС [m/z]: ES- 375,6 (N-Н; рассчитано для N-376,5)

II Для фармацевтическо-медицинского применения

Пример 5. Солевой кластер бикарбоната прокаиния

a) Proc*HCl (NaHCO3 H2CO3 под давлением)

100 мл охлажденного водного раствора насыщенного под давлением СО2 добавляют к 5,456 г гидрохлорида прокаина (20 ммолей) при температуре между 0°С и -4°С и затем добавляют 6,721 г NaHCO3. Далее гомогенный прозрачный раствор замораживают и подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е., когда уменьшение веса далее не наблюдают. Получено 11,9 г (97,7% от теоретического) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния, он может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения и химического синтеза. При фармацевтическо-медицинском использовании солевой кластер пригоден для таблеток, причем таблетки в процессе прессования покрываются своим собственным слоем, что позволяет проходить через желудок. С другой стороны, солевой кластер также пригоден для приготовления инъекций и инфузий. В этих случаях возможно выбрать гипотонический раствор добавлением воды и изотонический раствор добавлением бикарбоната натрия или изотонического солевого раствора.

Термический анализ (0,609 г = 1/20 препарата): 22,2 мл СО2=0,99 ммоля, следовательно, 0,99 ммоля бикарбоната прокаиния для 1/20 полученного количества выделено.

1H-ЯМР (D20) [ppm]: 7,89, 7,86 (д); 6,86, 6,83 (д); 4,59 (тр); 3.48 (тр); 3,21 (кв); 1,295 (тр)

13С-ЯМР (D2O) [ppm]: 9,093 (2*СН3), 48,83 (2*СН2), 50,817 (1*CH 2), 60,14 (1*CH2), 115, 143 (2* аром. СН), 132,258 (2* аром. СН), 160,781; 153,336 (2* чет.аром. С), 168,655 (ОС=O)

МС [m/z]: ES+ 237,7 (263+Н); 259,7 (236+Na)

b) Прокаин/угольная кислота (NaHCO3)

236 мг прокаина (1 ммоль) суспендируют в 30 мл воды и охлаждают до 0°С во время его введения в раствор до полного растворения прокаина. Окончание реакции, т.е. образование бикарбоната прокаиния, определяют по измерению проводимости и по определению понижения температуры замерзания (увеличение проводимости за счет образования соли, заметное уменьшение температуры замерзания). Как и при сублимационной сушке раствора бикарбоната прокаиния/угольная кислота бикарбонат прокаиния разлагается на компоненты - прокаин, СО2 и воду, добавляют гомогенный раствор, содержащий 4 ммоля NaHCO 3 при пониженной температуре. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают сублимационной сушке, причем избыток СО 2 удаляют в вакууме. В результате получено 0,65 г (95,6% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния.

с) Прокаин/H2SO4 /NaHCO3/СО2

236 мг прокаина (1 ммоль) суспендируют в 5 мл воды и 2 мл IN H2SO4 добавляют при охлаждении до 0°С. При температуре между 0°С и -4°С 5 мл охлажденный гомогенный раствор, насыщенный CO2 под давлением и содержащий 0,336 г NaHCO3 (4 ммоля), добавляют к прозрачному раствору. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до тех пор, пока дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 0,57 г (94,2% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния.

(d) Прокаин/NaHSO4 /NaHCO3/СО2

7 мл водного раствора, содержащего 120,05 мг NaHSO4 , добавляют к 236 мг прокаина (1 ммоль). При температуре между 0°С и -4°С 5 мл охлажденный гомогенный раствор, насыщенный CO2 под давлением и содержащий 0,336 г NaHCO3 (4 ммоля), добавляют к прозрачному раствору. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до тех пор, пока дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 0,54 г (91% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния.

е) Прокаин/CO2/H2O/NaHCO 3/NaCl

4,72 г прокаина (20 ммоль) суспендируют при ~5°С в 100 мл воды при одновременном охлаждении, затем также при охлаждении добавляют 5,04 г NaHCO3 (60 ммоль) и 1,168 г NaCl. С интервалом в 10 минут сухой лед порциями по 0,25 см3 добавляют к суспензии при интенсивном перемешивании. Операции повторяют до полного растворения прокаина. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 12 г (98,3% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения и химического синтеза.

f) 49,102 г гидрохлорида прокаина растворяют в 2000 мл водного раствора угольной кислоты, насыщенной CO2 , и при охлаждении вводят 60,49 г NaHCO3 и 172,6 г NaCl. Затем прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 281,24 г (99,63% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения, особенно для приготовления изотонического инфузионного раствора, (115 г прокаинового кластера в 100 мл воды).

Пример 6. Солевой кластер бикарбоната лидокаиния

2,705 г гидрохлорида лидокаина (10 ммоль) растворяют в ~5 мл и при температуре между 0°С и -4°С добавляют охлажденный гомогенный раствор, насыщенный СО2 под давлением и содержащий 3,361 г NaHCO3 (40 ммолей). Затем прозрачный раствор постепенно замораживают и избыток СО2 удаляют в вакууме. Реакционную смесь подвергают лиофильной сушке до тех пор, пока дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 5,65 г (93% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат лидокаиния.

Термический анализ (0,607 г = 1/10 препарата): 21,2 мл СО2=0,95 ммоля, следовательно, 0,95 ммоля бикарбоната лидокаиния содержится в 1/10 препарата.

МС [m/z]: Е+ 236 (М+Н); 258 (M+Na)

Пример 7. Солевой кластер бикарбоната N,N-Диэтил, Н-(1-гидроксиэтил)аммония

а) 1,76 г (15,04 ммоля) N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)амин (диэтиламиноэтанола) нейтрализуют эквивалентным количеством разбавленной соляной кислоты и при температуре между 0°С и 4°С добавляют 100 мл раствора угольной кислоты, насыщенной CO2. Затем добавляют 6,721 г (80 ммолей) NaHCO3 и раствор перемешивают до полного растворения. Затем прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 8,7 г (96,34% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)аммония, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения и химического синтеза. В фармацевтическо-медицинском применении солевой кластер пригоден для таблеток. Таблетки должны храниться при охлаждении для предотвращения их разложения.

Выделение СО2: 1,85 мл CO2 выделилось из 0,0501 г солевого кластера, это соответствует 100% содержания солевого кластера.

b) 100 мл раствора угольной кислоты, насыщенного СО2, добавляют к 1,76 г (15,04 ммоля) N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)амин (диэтиламиноэтанола) при температуре между 0°С и 4°С. Затем с интервалом в 10 минут сухой лед порциями по 0,25 см3 добавляют к суспензии при интенсивном перемешивании. Эту операцию повторяют приблизительно восемь раз и затем добавляют 5,055 г NaHCO 3 (60 ммолей) и 0,879 г NaCl (15,04 ммолей) и перемешивают реакционную смесь при ~5°С до полного растворения солей. Затем прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 8,3 г (96,39% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)аммония, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения. В фармацевтическо-медицинском применении солевой кластер пригоден для таблеток. Таблетки должны храниться при охлаждении для предотвращения их разложения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Устойчивые и стабильные при хранении соединения, представляющие собой солевой кластер соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот, имеющие общую формулу (I)

устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217

где R1, R2, R3 и R4 вместе с атомом азота в кластере являются производными от оснований как компонентов активного вещества, причем основания активного вещества представляют собой прокаин, замещенные прокаины, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин, эукаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламиноэтанол, N,N-диметиламиноэтанол, N-этил-N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными или защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерифицированы в сложные эфиры или переведены в простые эфиры,

Y обозначает СО3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 2-, соответствующие HY-=НСО3 устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -

и х=0,5-30 обозначает число молекул минеральной соли для образования кластера.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что способствующие образованию кластера минеральные соли содержат одно- и двухвалентные катионы солей металлов, например, Na+, K+, Li+ , Mg++, Ca++, Zn++, и в качестве анионов Cl-, Br-, I-, F -, SO4устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 2-, SO3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 2-, HSO3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -, НСО3устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония   и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их   получения, патент № 2417217 -.

3. Способ получения соединений по п.1, в котором солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот, имеющие общую формулу (I) NR 4HCO3 х минеральная соль, получают путем превращения при низкой температуре аммонийных солей одноосновных или двухосновных минеральных кислот в присутствии бикарбонатов одновалентного и/или двухвалентного металла с добавлением диоксида углерода, введенного под давлением в воду, с последующей дегидратацией средствами, связывающими воду, или лиофильной сушкой.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что бикарбонаты моно-, ди- и триалкиламмония получают реакцией соответствующих моно-, ди- и триалкиламинов при низкой температуре in situ с сухим льдом/водой и после дегидратации добавляют минеральную соль для образования кластеров.

5. Продукт для медико-фармацевтических целей, содержащий соединение по п.1.

6. Способ обезболивания при воспалении нервных волокон, включающий введение медико-фармацевтического продукта, содержащего соединение по п.1.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что медико-фармацевтический продукт используют в твердой форме и вводят орально, дермально, назально, анально или лингвально или используют в виде раствора или в виде суспензии для парентерального, перитонеального введения или для ингаляции.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2417217

patent-2417217.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C211/63 с четвертичными атомами азота, связанными с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C211/63:
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита -  патент 2416596 (20.04.2011)
1-дезокси-1-n-метиламмония-d-глюцитола сукцинат -  патент 2345060 (27.01.2009)
n-[алкилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]морфолиний хлориды, обладающие свойствами ингибиторов асфальтосмолопарафиновых отложений, и способ их получения -  патент 2322435 (20.04.2008)
способ получения водного раствора n,n-диметилдиаллиламмонийхлорида -  патент 2321578 (10.04.2008)
способ получения дидецилдиметиламмония бромида -  патент 2313516 (27.12.2007)
способ получения полиморфной формы гидрохлорида сертралина -  патент 2310647 (20.11.2007)
способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана -  патент 2307827 (10.10.2007)
антистатик для стекловолокон и способ его получения -  патент 2301223 (20.06.2007)
способ получения бикарбонатов четвертичного аммония и карбонатов четвертичного аммония (варианты) -  патент 2299193 (20.05.2007)

Класс C07C215/40 с четвертичными атомами азота, связанными с атомами углерода углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C215/40:
способ получения сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора -  патент 2489030 (10.08.2013)
способ получения сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора -  патент 2486773 (10.07.2013)
способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов) -  патент 2427568 (27.08.2011)
способ получения трехкомпонентных комплексов о-крезоксиуксусной и п-хлор-о-крезоксиуксусной кислот с триэтаноламином и биогенными металлами -  патент 2394018 (10.07.2010)
способ получения триэтаноламина -  патент 2385315 (27.03.2010)
фармацевтические соли и лекарственное средство -  патент 2309942 (10.11.2007)
способ получения сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора -  патент 2276867 (27.05.2006)
способ получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата -  патент 2268879 (27.01.2006)
способ получения поверхностно-активного вещества, композиция на его основе, пестицидная композиция и способ защиты сельскохозяйственных культур -  патент 2241699 (10.12.2004)
пестицидные композиции, содержащие поверхностно-активные вещества из класса алкоксилированных аминов, нейтрализованных ароматической сульфоновой кислотой -  патент 2223944 (20.02.2004)

Класс C07C233/07 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

Патенты РФ в классе C07C233/07:
способ получения вторичных амидов путем карбонилирования соответствующих третичных аминов -  патент 2525400 (10.08.2014)
гидрирование иминов -  патент 2476422 (27.02.2013)
способ ацилирования аминов -  патент 2442770 (20.02.2012)
кристаллический ингибитор ахат -  патент 2394020 (10.07.2010)
амидные производные или их соли -  патент 2186763 (10.08.2002)
способ гидрогенизации иминов и способ получения амина -  патент 2150464 (10.06.2000)
способ получения антиоксиданта для каучуков эмульсионной полимеризации -  патент 2130013 (10.05.1999)
n-монозамещенные неоалканамиды, способ отпугивания насекомых и водная моющая репеллентная композиция -  патент 2091367 (27.09.1997)
способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения -  патент 2081105 (10.06.1997)
способ получения 3,3-дибром-4,4-диацетамидодифенилметана -  патент 2058302 (20.04.1996)

Класс A61K31/14  четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин

Патенты РФ в классе A61K31/14:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ определения подлинности и количественного содержания бензэтония хлорида в лекарственных препаратах -  патент 2529814 (27.09.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
водорастворимая бактерицидная репаративная композиция -  патент 2521209 (27.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия -  патент 2518741 (10.06.2014)
синтез мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана -  патент 2513090 (20.04.2014)
способ лечения больных с неврологическим дефицитом при нейропатиях и плексопатиях периферических нервов -  патент 2499615 (27.11.2013)
способ лечения люэтической оптической нейропатии -  патент 2494775 (10.10.2013)
новые способы -  патент 2484821 (20.06.2013)
антибактериальная композиция и способ ее получения -  патент 2480203 (27.04.2013)

Класс A61K31/167  имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

Патенты РФ в классе A61K31/167:
способ эндоваскулярной профилактики эндотоксинемии при лапароскопических вмешательствах у пациентов с острой абдоминальной патологией, осложненной перитонитом -  патент 2525670 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий -  патент 2525533 (20.08.2014)
способ медикаментозного расширения ригидного зрачка перед проведением факоэмульсификации -  патент 2525512 (20.08.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ определения уровня симпатической блокады при эпидуральной анестезии (анальгезии) -  патент 2521837 (10.07.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах -  патент 2521836 (10.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
применение антагонистов smoothened для лечения связанных с путем hedgehog нарушений -  патент 2519200 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)


Наверх