производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного средства против диабета

Классы МПК:C07H19/01 общий атом кислорода
A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин
A61K31/706  содержащие шестичленные кольца с азотом в качестве гетероатома
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-01-27
публикация патента:

Изобретение относится к группе соединений общей формулы (I) (причем заместитель Q-A расположен на кольцевом атоме, который отделен двумя атомами от кольцевого атома, непосредственно присоединенного к замещенной глюцитольной группе), где R 1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из водорода, -C(=O)Rx и алкила, которая может быть замещена одним или более Ra, где Ra - фенил, и Rx - алкил; Ar1 - бензольное кольцо, которое может быть замещено алкилом или галогеном, тиофеновое кольцо или пиразиновое кольцо; Q представляет -(CH2)m-(L)p-; m - целое число, выбранное из 0-2, n - целое число, выбранное из 1 и 2, и р - целое число, выбранное из 0 и 1; L представляет -О-, А - фенил, который может быть замещен одним или более Rb, нафтил или 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая атом азота или серы; Rb независимо выбран из алкила, который может быть замещен одним или более Rc, циклоалкила, алкенила, алкинила, галогена, гидроксила, цианогруппы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, фенила, алкилтиогруппы, алкилсульфонильной группы, -NRfRg, алкилкарбонильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкилендиоксигруппы, пиразолильной группы и тетрагидрофуранилокси группы; Rc независимо выбран из галогена, гидроксила и фенила; Rf - водород и Rg - алкилкарбонил, или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к группе конкретных соединений, подпадающих под общую формулу (I). Кроме того, изобретение относится к группе промежуточных соединений общей формулы (Ib), использующихся в синтезе соединений формулы (Ia) (частный случай формулы I). Изобретение относится также к фармацевтическим композициям на основе соединений формулы (I) для применения в качестве ингибитора котранспортера Na +-глюкозы II, а также для применения для профилактики или лечения диабета, гипергликемии, вызванных гипергликемией диабетических осложнений, или ожирения. Кроме того, изобретение относится к способу профилактики или лечения диабета, вызванных гипергликемией диабетических осложнений или ожирения с помощью введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 10 табл.

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

причем заместитель Q-A расположен на кольцевом атоме, который отделен двумя атомами от кольцевого атома, непосредственно присоединенного к замещенной глюцитольной группе,

где R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из атома водорода, -C(=O)Rx и C16 алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Ra, где Ra представляет собой фенильную группу, и Rx представляет собой С16 алкильную группу;

Ar1 представляет бензольное кольцо, которое может быть замещено С16 алкильной группой или атомом галогена, тиофеновое кольцо или пиразиновое кольцо;

Q представляет -(CH2)m-(L) p-;

m представляет целое число, выбранное из 0-2, n представляет целое число, выбранное из 1 и 2, и р представляет целое число, выбранное из 0 и 1;

L представляет -О-,

А представляет фенильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, нафтильную группу или 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из атома азота и атома серы;

Rb независимо выбран из С16 алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С3-C8 циклоалкильной группы, С26 алкенильной группы, С 26 алкинильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C1 6 алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, фенильной группы, С16 алкилтиогруппы, С16 алкилсульфонильной группы, -NRfRg, C16 алкилкарбонильной группы, С16 алкоксикарбонильной группы, C1 3 алкилендиоксигруппы, пиразолильной группы и тетрагидрофуранилокси группы;

Rc независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы и фенильной группы;

Rf представляет атом водорода и Rg представляет С16 алкилкарбонильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, нафтильную группу, пиридильную группу, бензотиенильную группу или индолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R1, R2, R3 и R 4 каждый представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Ar1 представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb, или тиофеновое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где m равно 1, и р равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где n равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-3, представленное формулой (Ia):

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп.1-3, которое представляет собой 1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозу, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение, выбранное из:

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(2-бензотиофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-метоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-изопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-циклопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-н-пропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этилфенилокси)-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этилфенил)метил-2-(2-гидроксиэтил)тиофен-3-ил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-бифенил)метил-2-гидроксиметил]фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этинилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-пиразол-1-илфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-метоксифенил)этил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-метилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(3-ацетамидофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(3,4-метилендиоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-цианофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(3,4-дихлорфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-трифторметилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-трифторметоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-метилсульфанилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-хлорфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(нафталин-2-ил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-гидроксиметилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-фторфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(2-метилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(3-метилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(3-бензилоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(2,4-дифторфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-(2-фторэтил)фенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(пиридин-3-ил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-метансульфонилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(пиридин-4-ил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(1Н-индол-2-ил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(3-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-винилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-метоксикарбонилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-карбоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-(2,2-дифторэтил)фенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-(2,2,2-трифторэтил)фенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)пиразин-3-ил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-ацетилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и

1,1-ангидро-1-С-[5-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы (Ib):

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где n представляет целое число, выбранное из 1 и 2;

Ar1 представляет бензольное кольцо;

W представляет -O-Z или атом галогена;

Z представляет атом водорода; и

Р1, Р2, Р 3 и Р4 каждый независимо выбран из атома водорода, С16-алкилкарбонильной группы или бензильной группы.

11. Фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора котранспортера Na+-глюкозы II, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция для применения для профилактики или лечения диабета, гипергликемии, вызванных гипергликемией диабетических осложнений, или ожирения, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где диабет представляет собой инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет I типа) или инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет II типа).

14. Способ профилактики или лечения диабета, вызванных гипергликемией диабетических осложнений или ожирения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ по п.14, где диабет представляет собой инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа) или инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет II типа).

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтически полезным производным спирокеталей, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям. В частности, настоящее изобретение относится к производным спирокеталей и их пролекарствам и солям, которые полезны в качестве профилактических или терапевтических агентов против заболеваний, вызванных гипергликемией таких, как диабет, включая инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет I типа) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет II типа), диабетические осложнения и ожирение, вследствие их способности ингибировать котранспортер 2 Na+-глюкозы (SGLT2).

Уровень техники

В последние годы количество пациентов с диабетом увеличилось ввиду западных диет и хронической нехватки физической нагрузки и т.д. У пациентов с диабетом хроническая гипергликемия вызывает снижение как секреции инсулина, так и чувствительности к инсулину, что в свою очередь вызывает повышение уровней глюкозы в крови и приводит к обострению симптомов. Лекарственные средства, традиционно используемые в качестве терапевтических агентов против диабета, включают бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы гликозидазы и агенты, улучшающие резистентность к инсулину. Однако были сообщения о неблагоприятных побочных эффектах данных лекарственных средств; например, молочный ацидоз для бигуанидов, гипогликемия для сульфонилмочевин и диарея для ингибиторов гликозидазы. В настоящее время существует большая потребность в разработке терапевтических агентов против диабета, которые обладают новым механизмом действия, отличающимся от традиционно предложенных.

По имеющимся сведениям, флоридзин, встречающееся в природе производное глюкозы, создает гипогликемический эффект путем ингибирования натрий-зависимого котранспортера 2 глюкозы (SGLT2), присутствующего на сайте S1 проксимальных почечных трубочек, что приводит к ингибированию избыточного повторного всасывания глюкозы в почках и к ускорению экскреции глюкозы (см. Непатентный Документ 1). К настоящему времени все большее число исследований направляется на разработку терапевтических агентов против диабета, зависящих от ингибирования SGLT2.

Например, соединения, используемые в качестве ингибиторов SGLT2, описаны в JP 2000-080041 А (Патентный Документ 1), Международной Публикации WO01/068660 (Патентный Документ 2), Международной Публикации WO04/007517 (Патентный Документ 3) и так далее. Однако, с флоридзином и соединениями, раскрытыми в данных патентных заявках, связана проблема, заключающаяся в том, что при пероральном введении они легко гидролизуются за счет действия гликозидазы и т.п., присутствующей в тонкой кишке, и, следовательно, быстро теряют свое фармакологическое действие. Кроме того, в случае флоридзина, его агликон флоретин, по имеющимся сведениям, сильно ингибирует транспортеры сахаров типа облегченной диффузии. Например, есть сообщение, демонстрирующее, что флоретин создает неблагоприятный эффект понижения внутрицеребральных уровней глюкозы при внутривенном введении крысам (см., например, Непатентный Документ 2).

По указанным причинам, были сделаны попытки преобразавания данных соединений в формы их пролекарств во избежание таких проблем при переваривании и для улучшения эффективности всасывания. Однако несмотря на то, что требуется, чтобы пролекарства при введении были точно метаболизированы в активные соединения в целевых органах или вблизи них, устойчивого эффекта часто трудно достичь из-за действия различных метаболических ферментов, присутствующих в организме, и больших различий между индивидуумами. Также были предприняты другие попытки замены гликозидных связей в данных соединениях углерод-углеродными связями (см. Патентные Документы 4-8). Однако до сих пор существует потребность в дальнейших улучшениях их фармацевтических свойств, включая активность и метаболическую стабильность.

Патентный Документ 1: Японская Патентная Публикация 2000-080041 A

Патентный Документ 2: Международная Публикация WO01/068660, описание

Патентный Документ 3: Международная Публикация WO04/007517, описание

Патентный Документ 4: Публикация Патента US 2001/041674 A

Патентный Документ 5: Публикация Патента US 2002/137903 A

Патентный Документ 6: Международная Публикация WO01/027128, описание

Патентный Документ 7: Международная Публикация WO02/083066, описание

Патентный Документ 8: Международная Публикация WO04/013118, описание

Непатентный Документ 1: J. Clin. Invest., 93, 397 (1994)

Непатентный Документ 2: Stroke, 14, 388 (1983)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые с помощью изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение производного спирокеталя, обладающего фармацевтически предпочтительными свойствами. В частности, настоящее изобретение нацелено на обеспечение производного спирокеталя, обладающего гипогликемическим действием и дополнительно обладающего фармацевтически предпочтительными свойствами, такими как пролонгированная эффективность, метаболическая стабильность или безопасность. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, используемой для профилактики или лечения заболеваний, вызванных гипергликемией таких, как диабет, включая инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет I типа) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет II типа), диабетические осложнения и ожирение.

Средства для решения задач

В результате обширных и интенсивных действий, проделанных для достижения изложенных выше целей, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное спирокеталя Формулы (I) обладает исключительной ингибирующей активностью по отношению к SGLT2. Данное открытие привело к созданию настоящего изобретения.

А именно, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечено соединение Формулы (I):

Формула 1

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R1, R2, R 3 и R4 каждый независимо выбран из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Ra, C7-C14 аралкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rb, и -C(=O)Rx;

Rx представляет C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Ra, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, C 1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более Ra, или -NReRf;

Ar1 представляет ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb, или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb;

Q представляет -(CH2)m-(L)p- или -(L)p-(CH2)m-;

m представляет целое число, выбранное от 0 до 2, n представляет целое число, выбранное из 1 и 2, и p представляет целое число, выбранное из 0 и 1;

L представляет -O-, -S- или -NR5-,

R5 выбран из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Ra, и -C(=O)Rx;

A представляет арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, где арильная группа или гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

Ra независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, C1 -C6 алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, меркаптогруппы, C1-C 6 алкилтиогруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, C1-C6 алкилсульфинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C1 -C6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, -NRfRg, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, и C1-C6 алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc;

Rb независимо выбран из C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C 3-C8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C2-C6 алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C 2-C6 алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C7-C14 аралкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, меркаптогруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, C1-C6 алкилсульфинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C 1-C6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, -NRfRg, C1-C 6 алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C 1-C3 алкилендиоксигруппы, гетероциклильной группы и гетероциклилоксигруппы;

Rc независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, аминогруппой, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-(C1-C6алкил)аминогруппы;

Rd независимо выбран из C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, C7-C14 аралкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-(C 1-C6алкил)аминогруппы;

Re представляет атом водорода, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd;

Rf представляет атом водорода или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, и

Rg представляет атом водорода, C1 -C6 алкильную группу, которая может быть замещена Rc, C1-C6 алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, карбамоильную группу, C1-C6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, или C1 -C6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, или

Re и Rf, или Rf и Rg могут формировать 4-7-членное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, обеспечено соединение Формулы (Ia):

Формула 2

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где Ar1, Q, n, R1 , R2, R3, R4 и A определены выше,

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении Ar 1 предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или тиофеновое кольцо (каждое из которых может быть замещено одним или более Rb). Аналогично, m предпочтительно равно 1 и n предпочтительно равно 1. Кроме того, R1, R2 , R3 и R4 каждый независимо выбран из атома водорода и -C(=O)Rx, и Rx предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Ra, или C1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более Ra.

В предпочтительном порядке замещения, Ar1 имеет заместитель -(CH2)m-A на кольцевом атоме, который отделен двумя атомами от кольцевого атома, непосредственно присоединенного к замещенной глюцитольной группе. Например, когда Ar1 представляет собой бензольное кольцо, предпочтительной является мета-замещенная форма; когда Ar1 представляет собой пиридиновое кольцо, предпочтительной является 2,4-замещенная, 3,5-замещенная или 2,6-замещенная форма. Альтернативно, когда Ar1 представляет собой тиофеновое кольцо, предпочтительной является 2,5-замещенная или 3,5-замещенная форма. К кольцевому атому азота могут быть присоединены замещенная глюцитольная группа и заместитель -(CH2)m-A.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, обеспечено соединение Формулы (Ib):

Формула 3

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где n представляет целое число, выбранное из 1 и 2;

Ar1 представляет ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb, или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb;

W представляет -O-Z или атом галогена;

Z представляет атом водорода, ацильную группу или бензильную группу;

P1 , P2, P3 и P4 каждый независимо выбран из атома водорода, ацильной группы или бензильной группы и Rb определен выше. Это соединение полезно, например, в качестве промежуточного продукта синтеза для соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленного Формулой (I). Используемый в настоящем описании термин "ацильная группа" является обычным названием для групп, представленных RCO-, и охватывает формильную группу, C1-C6 алкилкарбонильную группу (например, ацетильную группу, пропионильную группу), арилкарбонильную группу (например, бензоильную группу, нафтоильную группу), C 7-C14 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонильную группу) и так далее.

В соответствии c еще одним аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора котранспортера Na+-глюкозы, которая содержит соединение приведенной выше Формулы (I) или (Ia) или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии c еще одним аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для применения при профилактике или лечении диабета (например, инсулин-зависимого сахарного диабета (диабета I типа) или инсулин-независимого сахарного диабета (диабета II типа)) или гипергликемии, вызванных гипергликимией диабетических осложнений, или ожирения, которая содержит соединение приведенной выше Формулы (I) или (Ia) или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии c еще одним аспектом настоящего изобретения, представлен способ для профилактики или лечения диабета (например, инсулин-зависимого сахарного диабета (диабета I типа) или инсулин-независимого сахарного диабета (диабета II типа)), вызванных гипергликемией диабетических осложнений, или ожирения, который содержит введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения приведенной выше Формулы (I) или (Ia) или его пролекарства, или его фармацевтически приемлемой соли.

В приведенных выше Формулах (I) и (Ia), группы, определенные, как R1, R2 , R3 и R4, включают, например, атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C 6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C7-C14 аралкильную группу, C1 -C6 алкилкарбонильную группу, C7-C 14 аралкилкарбонильную группу, C1-C6 алкоксикарбонильную группу и C7-C14 аралкилоксикарбонильную группу. Эти группы могут быть замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1 -C6 алкилкарбонильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы и замещенной аминогруппы, предпочтительно, каждая независимо выбрана из C1-C6 алкилкарбонильной группы. Атом водорода является особенно предпочтительным в качестве R1, R2, R3 и R4.

В приведенных выше Формулах (I) и (Ia) Ar1 может быть замещен 1-4 одинаковыми или различными заместителями, например, каждый из которых независимо выбран из атома галогена; гидроксильной группы; C1-C6 алкильной группы, C3-C8 циклоалкильной группы, C1 -C6 алкоксигруппы и C1-C6 алкилтиогруппы (данные 4 группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и аминогруппы); метилендиоксигруппы; цианогруппы; C1-C6 алкилсульфонильной группы; C1-C6 алкилсульфониламиногруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; замещенной аминогруппы и 4-6-членной гетероциклильной группы.

Среди групп, определенных как Ar1 , ароматическое карбоциклическое кольцо предпочтительно означает ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 5-6 атомов углерода, включая бензольное кольцо. Ароматическое гетероциклическое кольцо предпочтительно означает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, включая пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, индазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, пиримидиновое кольцо, уридиновое кольцо, пиразиновое кольцо и пиридазиновое кольцо. Среди них Ar1, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или пиразольное кольцо и, более предпочтительно, бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиразольное кольцо.

В приведенных выше Формулах (I) и (Ia), A может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, например, каждый из которых независимо выбран из атома галогена; гидроксильной группы; C1-C6 алкильной группы, C3 -C8 циклоалкильной группы, C1-C6 алкилоксигруппы и C1-C6 алкилтиогруппы (данные 4 группы могут быть замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена или гидроксильной группы или аминогруппы); метилендиоксигруппы; цианогруппы; C 1-C6 алкилсульфонильной группы; C1 -C6 алкилсульфониламиногруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; замещенной аминогруппы; 5- или 6-членной гетероарильной группы и 4-6-членной гетероциклильной группы.

Группы, определенные как A, включают, например, фенильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, пирролильную группу, индолильную группу, пиридильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, тиенильную группу, бензотиенильную группу, фурильную группу, бензофуранильную группу, тиазолильную группу, бензотиазолильную группу, изотиазолильную группу, бензоизотиазолильную группу, пиразолильную группу, индазолильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, исоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, имидазолильную группу, бензоимидазолильную группу, триазолильную группу, бензотриазолильную группу, пиримидинильную группу, уридильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, имидазопиридильную группу, триазолопиридильную группу и пирролопиридильную группу. Предпочтительными являются фенильная группа, нафтильная группа, тиенильная группа, бензотиенильная группа, фурильная группа и бензофуранильная группа и более предпочтительными являются фенильная группа, тиенильная группа и бензотиенильная группа.

Используемый в настоящем описании термин "C1-C 6 алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, с-бутил, и-бутил, т-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3-этилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительными C1-C 6 алкильными группами являются, например, линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-3 атома углерода, особенно предпочтительными являются метил и этил.

Используемый в настоящем описании термин "C2-C 6 алкенильная группа" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Примеры включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), пропен-2-ил и 3-бутенил (гомоаллил).

Используемый в настоящем описании термин "C2-C6 алкинильная группа" означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Используемый в настоящем описании термин "C 3-C8 циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Используемый в настоящем описании термин "C1-C6 алкоксигруппа" означает алкилоксигруппу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, и-пропокси, н-бутокси, с-бутокси, и-бутокси, т-бутокси, н-пентокси, 3-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1-метилбутокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 1-метилпентокси и 3-этилбутокси.

Используемый в настоящем описании термин "C7-C14 аралкильная группа" означает арилалкильную группу, содержащую 7-14 атомов углерода, которая включает арильную группу. Примеры включают бензил, 1-фенэтил, 2-фенэтил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил.

Используемый в настоящем описании термин "C 7-C14 аралкилоксигруппа" означает арилалкилоксигруппу, содержащую 7-14 атомов углерода, которая включает определенную выше аралкильную группу. Примеры включают бензилокси, 1-фенэтилокси, 2-фенэтилокси, 1-нафтилметилокси и 2-нафтилметилокси.

Используемый в настоящем описании термин "арильная группа" означает арильную группу, имеющую кольцо ароматического углеводорода, содержащее 6-10 атомов углерода. Примеры включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Используемый в настоящем описании термин "гетероарильная группа" означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, исоксазолил, тиазолил, исотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются 5-6-членные циклические гетероарильные группы такие, как фурильная группа, пиразолильная группа, тиенильная группа и пиридинильная группа, особенно предпочтительной является тиенильная группа.

Используемый в настоящем описании термин "арилоксигруппа" означает арилоксигруппу, арильная часть которой представляет собой определенную выше группу ароматического углеводорода, содержащую 6-10 атомов углерода. Примеры включают фенокси, 1-нафтокси и 2-нафтокси.

Используемый в настоящем описании термин "гетероарилоксигруппа" означает гетероарилоксигруппу, гетероарильная часть которой представляет собой определенную выше 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, пиридинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, индолилокси, хинолинилокси и изохинолинилокси. Предпочтительными гетероарилоксигруппами являются 5-6-членные гетероарилоксигруппы.

Используемый в настоящем описании термин "C1-C6 алкиламиногруппа" означает алкиламиногруппу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, и-пропиламино, н-бутиламино, с-бутиламино, и-бутиламино, т-бутиламино, н-пентиламино, 3-метилбутиламино, 2-метилбутиламино, 1-метилбутиламино, 1-этилпропиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3-этилбутиламино и 2-этилбутиламино.

Используемый в настоящем описании термин "ди-(C1-C6 алкил)аминогруппа" означает диалкиламиногруппу, две алкильные части которой представляют собой одинаковые или различные линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примеры "ди-(C1-C6алкил)аминогруппы" включают диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, ди-и-пропиламино, ди-н-бутиламино, метил-н-бутиламино, метил-с-бутиламино, метил-и-бутиламино, метил-т-бутиламино, этил-н-бутиламино, этил-с-бутиламино, этил-и-бутиламино и этил-т-бутиламино.

Используемый в настоящем описании термин "C1-C6 алкилтиогруппа" означает алкилтиогруппу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, и-пропилтио, н-бутилтио, с-бутилтио, и-бутилтио, т-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио.

Используемый в настоящем описании термин "C 1-C6 алкилсульфинильная группа" означает алкилсульфинильную группу (-SO-R), алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, и-пропилсульфинил, н-бутилсульфинил, с-бутилсульфинил, и-бутилсульфинил, т-бутилсульфинил, н-пентилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, н-гексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3-этилбутилсульфинил и 2-этилбутилсульфинил.

Используемый в настоящем описании термин "C1-C6 алкилсульфонильная группа" означает алкилсульфонильную группу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, и-пропилсульфонил, н-бутилсульфонил, с-бутилсульфонил, и-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 3-этилбутилсульфонил и 2-этилбутилсульфонил.

Используемый в настоящем описании, "-C(=O)-Rx" охватывает C 1-C6 алкилкарбонильную группу, C7 -C14 аралкилкарбонильную группу, C1-C 6 алкоксикарбонильную группу, C7-C14 аралкилоксикарбонильную группу и т.п. Примеры C1-C 6 алкилкарбонильной группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и пивалоильную группу, особенно предпочтительной является ацетильная группа. Примеры C7-C14 аралкилкарбонильной группы включают бензилкарбонильную группу и нафтилметилкарбонильную группу, предпочтительной является бензилкарбонильная группа.

Примеры C 1-C6 алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу, предпочтительной является метоксикарбонильная группа. Примеры C7-C14 аралкилоксикарбонильной группы включают бензилоксикарбонильную группу и нафтилметилоксикарбонильную группу, предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа.

Используемый в настоящем описании термин "атом галогена" охватывает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.

Используемый в настоящем описании термин "4-7-членное гетероциклическое кольцо" означает гетероциклическое кольцо, которое может быть полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным и которое содержит один атом азота и может дополнительно содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают азетидин, пирролидин, пиперидин и морфолин, особенно предпочтительным является пиперидин.

Используемый в настоящем описании термин "ароматическое карбоциклическое кольцо" означает 6-10-членное ароматическое карбоциклическое кольцо. Примеры включают бензольное кольцо и нафталиновое кольцо.

Используемый в настоящем описании термин "ароматическое гетероциклическое кольцо" означает 5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают пиррольное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо, бензотиофеновое кольцо, фурановое кольцо, бензофурановое кольцо, пиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, тиазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, бензоизотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, индазольное кольцо, оксазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, бензоизоксазольное кольцо, имидазольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, триазольное кольцо, бензотриазольное кольцо, пиримидиновое кольцо, уридиновое кольцо, пиразиновое кольцо и пиридазиновое кольцо.

Используемый в настоящем описании термин "замещенная аминогруппа" охватывает -NReRf, где Re представляет атом водорода, C1 -C6 алкильную группу, C1-C6 алкилкарбонильную группу, карбамоильную или C1-C 6 алкоксикарбонильную группу и Rf представляет атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или Re и Rf могут формировать 4-7-членное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены и т.п.

Используемый в настоящем описании термин "C1-C 3 алкилендиоксигруппа" означает двухвалентную группу, представленную формулой -O-(C1-C3 алкилен)-O-. Примеры включают метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и диметилметилендиоксигруппу.

Используемый в настоящем описании термин "гетероциклильная группа" означает 4-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной и которая содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, оксазолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, гексаметиленимино, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил, диоксоланил, оксатиоланил и диоксанил. Такая гетероциклическая группа может быть замещена в любом замещаемом положении на атоме (атомах) углерода или азота.

Используемый в настоящем описании термин "гетероциклилоксигруппа" означает оксигруппу, присоединенную к 4-7-членному гетероциклическому кольцу, которое может быть полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным и которое содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси, пирролилокси, имидазолилокси, имидазолинилокси, пиразолилокси, пиразолинилокси, оксазолинилокси, морфолинилокси, тиоморфолинилокси, пиридинилокси, пиразинилокси, пиримидинилокси, пиридазинилокси, гексаметилениминокси, фурилокси, тетрагидрофурилокси, тиенилокси, тетрагидротиенилокси, диоксоланилокси, оксатиоланилокси и диоксанилокси. Такая гетероциклическая группа может быть замещена в любом замещаемом положении на атоме (атомах) углерода или азота.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также включает смеси или выделенные формы различных стереоизомеров такие, как таутомеры и оптические изомеры.

В некоторых случаях, соединение в соответствии с настоящим изобретением может образовывать кислотно-аддитивную соль. В зависимости от типа заместителя соединение в соответствии с настоящим изобретением может также образовывать соль с основанием. Конкретные примеры такой соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой), с органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой) и с кислотными аминокислотами (например, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой). Аналогично, примеры соли, образованной с основанием, включают соли с неорганическими основаниями (например, соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия), соли с органическими основаниями (например, метиламином, этиламином, этаноламином), соли с основными аминокислотами (например, лизином, орнитином), а также соли аммония.

Кроме того, соединение в соответствии с настоящим изобретением также включает гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфные кристаллические формы и т.д.

Следует отметить, что соединение в соответствии с настоящим изобретением не ограничено соединениями, указанными в разделе «Примеры», приведенном ниже, и оно охватывает все приведенные выше производные спирокеталей Формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, настоящее изобретение также охватывает так называемые пролекарства, то есть, соединения, которые в процессе обмена веществ in vivo превращаются в соединения приведенной выше Формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Примеры образующих пролекарство групп для соединения в соответствии с настоящим изобретением включают группы, находящиеся в Prog. Med. vol. 5, pp. 2157-2161 (1985) и "Iyakuhin no Kaihatsu (разработка фармацевтических препаратов)" vol. 7 (Molecular Design), pp. 163-198, опубликованном в 1990 в Hirokawa Publishing Co., Япония.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть получено путем применения различных известных способов синтеза, с учетом его характеристик, зависящих от структуры скелета или типов заместителей. В некоторых случаях, в зависимости от типа функциональной группы, технически предпочтительно защищать данную функциональную группу подходящей защитной группой на стадии исходного материала или на промежуточной стадии. В данном случае, защитная группа может быть удалена на последующем этапе для получения требуемого соединения. В качестве примера функциональной группы, которую необходимо защитить в ходе процесса продуцирования, могут быть приведены гидроксильная группа или карбоксильная группа. Защитные группы для данных групп включают описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, написанном Greene and Wuts. Тип используемой защитной группы, а также условия реакции для введения и удаления защитной группы могут быть подходящим образом выбраны на основании известных методик таких, как методики, показанные в приведенном выше документе.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением обладает ингибирующей активностью по отношению к натрий-зависимому котранспортеру 2 глюкозы (SGLT2), участвующему в обратном всасывании глюкозы в почках (J. Clin. Invest., vol. 93, p. 397, 1994). Ингибирование SGLT2 предотвращает обратное всасывание сахара и способствует удалению избыточного сахара из тела с созданием, таким образом, терапевтического эффекта в отношении диабета и эффекта улучшения резистентности к инсулину путем коррекции гипергликемии, без приложения нагрузки на производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -клетки поджелудочной железы.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний или состояний, течение которых может быть улучшено за счет ингибирования активности SGLT2, например, диабета, связанных с диабетом заболеваний и диабетических осложнений.

Используемый в настоящем описании термин "диабет" охватывает диабет I типа, диабет II типа и другие типы диабета с характерной этиологией. Аналогично, термин "связанные с диабетом заболевания" включает, например, ожирение, гиперинсулинемию, нарушение обмена углеводов, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, нарушение обмена липидов, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отечную болезнь, гиперурикемию и подагру.

Используемый в настоящем описании термин "диабетические осложнения" включает как острые осложнения, так и хронические осложнения. Примеры "острых осложнений" включают гипергликемию (например, кетоацидоз), инфекции (например, инфекции кожи, мягких тканей, желчной системы, дыхательной системы и мочевых путей) и т.д. Примеры "хронических осложнений" включают микроангиопатию (например, нефропатию, ретинопатию), артериосклероз (например, атеросклероз, инфаркт сердца, инфаркт головного мозга, артериальную окклюзию нижней конечности), невропатию (например, чувствительных нервов, двигательных нервов, вегетативных нервов), гангрену ног и т.д. Главные диабетические осложнения включают диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую невропатию.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также может быть использовано в сочетании с любым терапевтическим агентом против диабета, диабетических осложнений, гиперлипидемии или артериальной гипертензии, который зависит от механизма действия, отличного от ингибирования активности SGLT2. При комбинировании с другими препаратами можно ожидать, что соединение в соответствии с настоящим изобретением создаст аддитивный эффект по отношению к данным заболеваниям, который больше чем любой в отдельности.

Примеры "терапевтического агента против диабета или диабетических осложнений" приемлемого для комбинированного применения включают, например, сенсибилизаторы инсулина (например, агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 ), ингибиторы гликозидазы, бигуаниды, стимуляторы секреции инсулина, инсулиновые препараты, антагонисты глюкагонового рецептора, стимуляторы киназы инсулинового рецептора, ингибиторы трипептидил-пептидазы II, ингибиторы дипептидил пептидазы IV, белковые ингибиторы тирозин-фосфатазы-1B, ингибиторы гликоген-фосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, ингибиторы глюконеогенеза, ингибиторы фруктоза-бифосфатазы, ингибиторы пируват-дегидрогеназы, активаторы глюкокиназы, D-хироинозитол, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы-3, глюкагон-подобный пептид 1, аналоги глюкагон-подобного пептида 1, агонисты глюкагон-подобного пептида 1, амилин, аналоги амилина, агонисты амилина, антагонисты глюкокортикоидного рецептора, ингибиторы 11производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -гидроксистероид дегидрогеназы, ингибиторы альдоза-редуктазы, ингибиторы протеинкиназы C, антагонисты рецептора производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -аминомасляной кислоты, антагонисты натриевого канала, ингибиторы фактора транскрипции NF-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 B, ингибиторы IKKпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , ингибиторы липид-пероксидазы, ингибиторы дипептидазы N-ацетилированных-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -связанных кислот, инсулиноподобный фактор роста I, факторы роста тромбоцитов (PDGF), аналоги факторов роста тромбоцитов (PDGF), эпидермальные факторы роста (EGF), факторы роста нервов, производные карнитина, уридин, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, EGB-761, бимокломол, сулодексид, Y-128 и TAR-428.

Иллюстративными примерами терапевтического агента против диабета или диабетических осложнений являются следующие агенты.

"Бигуаниды" включают гидрохлорид метформина и фенформин.

"Стимуляторы секреции инсулина" включают соединения сульфонилмочевинного типа такие, как глибурид (глибенкламид), глипизид, гликлазид и хлорпропамид, а также соединения несульфонилмочевинного типа такие, как натеглинид, репаглинид и митиглинид.

"Инсулиновые препараты" охватывают как рекомбинантно продуцированный инсулин человека, так и инсулин, полученный из животных. Такие препараты могут быть разделены на три группы в зависимости от продолжительности действия: быстродействующие препараты (например, инсулин человека, нейтральный инсулин человека); препараты со средней продолжительностью действия (например, водная суспензия инсулин-изофанинсулин человека, водная суспензия нейтральный инсулин человека-изофанинсулин человека, водная суспензия инсулин-цинка человека, водная суспензия инсулин-цинка) и препараты длительного действия (например, суспензия кристаллического инсулин-цинка человека).

"Ингибиторы гликозидазы" включают акарбозу, воглибозу и миглитол.

"Сенсибилизаторы инсулина" включают агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 такие, как троглитазон, пиоглитазон и росиглитазон, двойные агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 такие, как MK-767 (KRP-297), тесаглитазар, LM4156, LY510929, DRF-4823 и TY-51501, а также агонисты PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 такие, как GW-501516.

"Ингибиторы трипептидил пептидазы II" включают UCL-139.

"Ингибиторы дипептидил пептидазы IV" включают NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98 и TSL-225.

"Ингибиторы альдоза редуктазы" включают аскорбил гамоленат, толрестат, эпалрестат, фидарестат, сорбинил, поналрестат, ризарестат и зенарестат.

"Антагонисты рецептора производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -аминомасляной кислоты" включают топирамат.

"Антагонисты натриевого канала" включают гидрохлорид мексилетина.

"Ингибиторы фактора транскрипции NF-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 B" включают декслипотам.

"Ингибиторы липид пероксидазы" включают тирилазад мезилат.

"Ингибиторы дипептидазы N-ацетилированных-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -связанных кислот" включают GPI-5693.

"Производные карнитина" включают карнитин и гидрохлорид о-ацетил-L-карнитина.

Примеры "терапевтического агента против гиперлипидемии или артериальной гипертензии" приемлемого для комбинированного применения включают, например, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А редуктазы, фибратные соединения, агонисты производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 3-адренэргического рецептора, активаторы AMPK, ингибиторы ацил-кофермент A:холестерин ацилтрансферазы, пробукол, агонисты рецептора тиреоидного гормона, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы липазы, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, ингибиторы липооксигеназы, ингибиторы карнитин-пальмитоил-трансферазы, ингибиторы сквален-синтазы, промоторы рецептора липопротеинов низкой плотности, производные никотиновой кислоты, смолы, связывающие желчную кислоту, ингибиторы натрий-зависимого транспортера желчной кислоты, ингибиторы белка-транспортера сложных эфиров холестерина, ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II, ингибиторы эндотелин-преобразующего фермента, антагонисты рецептора эндотелина, диуретики, антагонисты кальция, сосудорасширяющие антигипертензивные средства, симпатолитические агенты, антигипертензивные средства центрального действия, агонисты производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 2-адренэргического рецептора, антитромбоцитарные агенты, ингибиторы продуцирования мочевой кислоты, стимуляторы экскреции мочевой кислоты, подщелачиватели мочи, анорексигенные средства, ингибиторы ACE, агонисты рецептора адипонектина, агонисты GPR40 и антагонисты GPR40.

Иллюстративными примерами терапевтического агента против гиперлипидемии или артериальной гипертензии являются следующие агенты.

"Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А редуктазы" включают флувастатин, ловастатин, правастатин, церивастатин и питавастатин.

"Фибратные соединения" включают безафибрат, беклобрат и бинифибрат.

"Ингибиторы сквален синтазы" включают TAK-475 и производные производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -фосфоносульфоната (Патент США № 5712396).

"Ингибиторы ацил-кофермент А:холестерин ацилтрансферазы" включают CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 и DPU-129.

"Промоторы рецептора липопротеинов низкой плотности" включают MD-700 и LY-295427.

"Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (ингибиторы MTP)" включают соединения, описанные, например, в Патентах США № 5739135, 5712279 и 5760246.

"Аноректические средства" включают агонисты адреналина/норадреналина (например, мазиндол, эфедрин), агонисты серотонина (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина такие, как флувоксамин), агонисты адреналина/серотонина (например, сибутрамин), агонисты рецептора меланокортина 4 (MC4R), производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -меланоцит-концентрирующие гормоны (производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -MCH), лептин, а также кокаин- и амфетамин-регулируемые транскрипты (CART).

"Агонисты рецептора тиреоидного гормона" включают лиотиронин натрия и левотироксин натрия.

"Ингибиторы всасывания холестерина" включают эзетимиб.

"Ингибиторы липазы" включают орлистат.

"Ингибиторы карнитин-пальмитоил-трансферазы" включают этомоксир.

"Производные никотиновой кислоты" включают никотиновую кислоту, никотинамид, никомол и никорандил.

"Смолы, связывающие желчную кислоту" включают холестирамин, колестилан и гидрохлорид колесевелама.

"Ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента" включают цапторил, малеат эналаприла, алацеприл и цилазаприл. "Антагонисты рецептора ангиотензина II" включают кандесартан цилексетил, лосартан калия и мезилат эпросартана.

"Ингибиторы эндотелин-преобразующего фермента" включают CGS-31447 и CGS-35066.

"Антагонисты рецептора эндотелина" включают L-749805, TBC-3214 и BMS-182874.

В качестве примера, при лечении диабета и т.п., было бы предпочтительно применение соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании, по меньшей мере, с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из сенсибилизатора инсулина (например, агониста PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , агониста PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , агониста PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 , агониста PPARпроизводные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 /производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 ), ингибитора гликозидазы, бигуанида, стимулятора секреции инсулина, инсулинового препарата и ингибитора дипептидил пептидазы IV.

Альтернативно, было бы предпочтительно применение соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании, по меньшей мере, с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент А редуктазы, фибратного соединения, ингибитора сквален-синтазы, ингибитора ацил-кофермент А:холестерин ацилтрансферазы, промотора рецептора липопротеинов низкой плотности, ингибитора микросомального белка-переносчика триглицеридов и анорексигенного средства.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть введена системно или местно пероральным путем или парентеральным (например, внутриректальным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, чрескожным) путем.

Для применения в качестве фармацевтической композиции, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть получено в любой требуемой лекарственной форме, выбранной из твердых композиций, жидких композиций и других композиций, подходящей для предполагаемой цели. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем смешивания соединения в соответствии с настоящим изобретением с фармацевтически приемлемым носителем (носителями). Конкретно, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть дополнено обычно используемыми вспомогательными веществами, наполнителями, связывающими веществами, дезинтегрирующими агентами, агентами покрытия, агентами сахарной глазури, регуляторами pH, солюбилизаторами, водными или неводными растворителями и так далее и затем получено с применением стандартных методик в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекций и т.д. Примеры вспомогательных веществ и наполнителей включают, например, лактозу, стеарат магния, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, оливковое масло, кунжутное масло, масло какао, этиленгликоль и другие обычно используемые материалы.

Кроме того, перед приготовлением лекарственной формы соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть модифицировано для формирования соединения включения, например, с производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -, производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -, или производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -циклодекстрином или метилированным циклодекстрином.

Дозу соединения в соответствии с настоящим изобретением изменяют в зависимости от заболевания или симптома, от которого лечат, веса тела, возраста, пола, пути введения и т.д. Доза для взрослых предпочтительно составляет 0,1-1000 мг/кг веса тела/день, более предпочтительно 0,1-200 мг/кг веса тела/день, при приеме в виде разовой дозы или дробных доз.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть синтезировано, например, как показано на схемах получения ниже.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть синтезировано, как показано на схеме 1:

Схема 1

Формула 4

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 и R12 имеют значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1, A определен выше и P представляет защитную группу для гидроксильной группы.

Более конкретно, после того, как Соединение (II) защищено защитной группой P (например, тритильной группой, трет-бутилдиметилсилильной группой или тетрагидропиранильной группой, предпочтительно группой, отщепляемой под воздействием кислоты), получающееся Соединение (III) обрабатывают алкиллитием (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием) и подвергают реакции с Соединением (IV) для получения Соединения (V). При наличии или в отсутствие силанового реагента (например, триэтилсилана) Соединение (V) затем обрабатывают кислотой (например, трифторуксусной кислотой или комплексом трифторид бора-диэтиловый эфир) и преобразуют в Соединение (VI) с последующей обработкой окислителем (например, реактивом Десса-Мартина, TPAP-NMO, ДМСО-уксусным ангидридом) для получения Соединения (VII). Данное соединение преобразуют в Соединение (VIII) обработкой металлическим реагентом таким, как реактив Гриньяра с последующим дебензилированием, например, путем каталитической гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора или методики с применением кислоты Льюиса (трибромида бора, трихлорида бора, комплекса трихлорид бора-диметилсульфид, комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир плюс этантиол, комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир плюс диметилсульфид) для получения Соединения в соответствии с настоящим изобретением. Следует отметить, что Соединения (II) и (IV) могут быть синтезированы, как описано, например, в J. Org. Chem., vol. 29, p. 2034, 1964 и Carbohydr. Res., vol. 260, p. 243, 1994, соответственно.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может также быть получено, как показано на следующей Схеме 2:

Схема 2

Формула 5

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 и R12 имеют значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1, A определен выше, X1 представляет атом галогена и X2 представляет атом галогена или B(OR13)3, где R13 представляет водород или низший алкил.

Более конкретно, Соединение (VI) обрабатывают подходящим галогенирующим реагентом (например, N-бромсукцимидом, тетрабромидом углерода). Затем получающееся Соединение (IX) подвергают реакции с Соединением (X) в присутствии подходящего палладиевого катализатора для получения Соединения (XI) с последующим дебензилированием, например, путем каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора или методики с применением кислоты Льюиса (трибромида бора, трихлорида бора, комплекса трихлорид бора-диметилсульфид, комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир плюс этантиол, комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир плюс диметилсульфид) для получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может также быть получено, как показано на схеме 3.

Схема 3

Формула 6

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 и R12 имеют значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1, R13 представляет низший алкил, A определен выше, P представляет защитную группу для гидроксильной группы и X1 представляет атом галогена.

Более конкретно, после того, как гидроксильная группа Соединения (XII) защищена подходящей защитной группой P (например, тритильной группой, трет-бутилдиметилсилильной группой, тетрагидропиранильной группой), получающееся Соединение (XIII) обрабатывают подходящим алкиллитием (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием) и подвергают реакции с Соединением (IV) для получения Соединения (XIV). При наличии или в отсутствие силанового реагента (например, триэтилсилана) Соединение (XIV) затем обрабатывают кислотой (например, трифторуксусной кислотой или комплексом трифторид бора-диэтиловый эфир) для получения Соединения (XV) с последующей обработкой гексаалкилдитином в присутствии подходящего палладиевого катализатора, для получения Соединения (XVI). В присутствии подходящего палладиевого катализатора, Соединение (XVI) затем обрабатывают Соединением (XVII) для получения Соединения (XI) с последующим отщеплением защитной группы для синтеза Соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может также быть получено, как показано на следующей Схеме 4:

Схема 4

Формула 7

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 и R12 имеют значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1, A определен выше, P представляет защитную группу для гидроксильной группы, и X представляет атом галогена.

Соединение (XVIII) бромируют подходящим агентом бромирования (например, бромом, N-бромсукцимидом) и его гидроксильную группу защищают подходящей защитной группой P (например, тритильной группой, трет-бутилдиметилсилильной группой, тетрагидропиранильной группой) с последующим использованием реактива Гриньяра или подобного для получения Аддукта (XXI). Получающуюся гидроксильную группу отщепляют путем обработки силановым реагентом (например, триэтилсиланом) в присутствии кислоты (например, трифторуксусной кислоты или комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир) для получения Соединения (XXII). В случае необходимости, гидроксильную группу снова защищают для получения Соединения (XXIII). Реакцию между Соединениями (IV) и (XXIII) выполняют способом, аналогичным показанному на схеме 3, для реакции между Соединениями (IV) и (XIII). Преобразование Соединения (XXIV) в Соединение (XI) выполняют способом, аналогичным показанному на схеме 3, для преобразования Соединения (XIV) в Соединение (XV).

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также может быть получено, как показано на следующей Схеме 5:

Схема 5

Формула 8

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 и R12 имеют значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1, L, m, p и A определены выше и X1 представляет атом галогена.

Соединение (VI) дебензилируют, например, путем каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора или методики с применением кислоты Льюиса (трибромида бора, трихлорида бора, комплекса трихлорид бора-диметилсульфид, комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир плюс этантиол, комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир плюс диметилсульфид) и получающееся Соединение (XXV) обрабатывают в подходящем растворителе (например, диметилсульфоксиде, диметилформамиде) галоидирующим агентом (например, триметилсилилхлоридом, триметилсилилбромидом) для получения Соединения (XXVI).

После того как каждая гидроксильная группа дополнительно защищена подходящей защитной группой (например, ацетильной группой, трет-бутилдиметилсилильной группой), получающееся Соединение (XXVII) подвергают реакции с бороновой кислотой (например, фенилбороной кислотой) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, ацетата палладия, DPPF) или, альтернативно, подвергают реакции с реактивом Гриньяра в присутствии или в отсутствие хлорида меди или, альтернативно, подвергают реакции с нуклеофильным реагентом (например, фенолом, анилином, тиофенолом) в присутствии основания (например, карбоната калия) для получения Соединения (XXVIII). От данного соединения может быть отщеплена защитная группа для получения Соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также может быть получено, как показано на следующей Схеме 6:

Схема 6

Формула 9

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R13 представляет сложноэфирную группу, Ar1, L, m, p и A определены выше, P представляет защитную группу для гидроксильной группы и X1 представляет атом галогена.

В растворителе (например, диметилформамиде), Соединение (XXIX) подвергают реакции с нуклеофильным реагентом (например, фенолом, бензиловым спиртом, тиофенолом, анилином, бензиламином) в присутствии основания (например, карбоната калия) для получения Соединения (XXX) с последующим восстановлением сложного эфира и защитой получающейся гидроксильной группы для получения Соединения (XXXII). Преобразование Соединения (XXXII) в Соединение (XXXIV) выполняют способом, аналогичным показанному на схеме 4 для преобразования Соединения (XXIII) в Соединение (XI). От Соединения (XXXIV) может быть отщеплена защитная группа для получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также может быть получено, как показано на следующей Схеме 7:

Схема 7

Формула 10

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 имеет значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1 , G представляет -O-, -S- или -NP-, P представляет защитную группу для аминогруппы, A определен выше, и X1 представляет атом галогена.

Соединение (XXXV) обрабатывают реактивом Гриньяра или подобным для получения Соединения (XXXVI) с последующим применением восстановителя такого, как триэтилсилан, для получения Соединения (XXXVII). Данное соединение обрабатывают основанием таким, как LDA, и затем обрабатывают оксираном для получения Соединения (XXXVIII) с последующей защитой гидроксильной группы для получения Соединения (XXXIX). Преобразование Соединения (XXXIX) в Соединение (XXXX) выполняют способом, аналогичным показанному на схеме 4, для преобразования Соединения (XXIII) в Соединение (XI). От Соединения (XXXXI) может быть отщеплена защитная группа для получения Соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также может быть получено, как показано на следующей Схеме 8:

Схема 8

Формула 11

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

где R11 имеет значение, аналогичное определенному выше для заместителей на Ar1 , A определен выше, X1 представляет атом галогена и P представляет защитную группу для гидроксильной группы.

Соединение (XXXXIII), приготовленное путем реакции сочетания с применением Соединения (XXXXII), подвергают циклизации и от него отщепляют защитную группу в присутствии кислоты такой, как п-толуолсульфоновая кислота, для получения Соединения (XXXXIV). Получающееся соединение обрабатывают галогенирующим реагентом (например, триметилсилилхлоридом, триметилсилилбромидом и т.п.) в подходящем растворителе (например, диметилсульфоксидом, диметилформамидом и т.п.) для получения Соединения (XXXXV). После этого получающееся соединение подвергают реакции с бороновой кислотой (например, фенилбороновой кислотой и т.п.) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия, DPPF и т.п.) для получения Соединения (XXXXVI). Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть продуцировано путем отщепления защитной группы от получающегося соединения.

Способ получения Соединения в соответствии с настоящим изобретением не ограничен вариантами выполнения, проиллюстрированными выше. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением также может быть синтезировано путем любой комбинации стадий, включенных в Схемы 1-8.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно будет более подробно описано посредством следующих примеров и примеров тестов, которые не подразумевают ограничения объема изобретения.

В следующих примерах отдельные символы определены ниже:

ЯМР: спектр ядерного магнитного резонанса (внутренний стандарт TMS), MS: масс-спектрометрия и ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография.

ЯМР, MS и ВЭЖХ проводили с применением следующих приборов.

ЯМР: JEOL JNM-EX-270 (270 МГц) или Brucker ARX300 (300 МГц) или Varian Mercury 300 (300 МГц) или JEOL JNM-ECP400 (400 МГц)

MS: Масс-спектрометр Thermo Finigan LCQ или Waters micromass ZQ или Q-micro Triple Quadrupole

ВЭЖХ: Waters 2690/2996 (детектор)

Пример 1

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез (2-бром-4-гидроксиметилфенил)метанола

В потоке азота к раствору 2-бромтерефталевой кислоты (5,0 г, 20,4 ммоль) в ТГФ (50 мл), при 0°C добавляли по каплям раствор BH3 (1,09 M, 74,9 мл) в ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После добавления к данному раствору ТГФ-воды (1:1), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:2)) для получения соединения, указанного в заголовке (4,1 г, 92%).

1Н-ЯМР (DMSO-d5) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 4,48 (4H, т, J=5,1 Гц), 5,27 (1H, т, J=6 Гц), 5,37 (1H, т, J=5,7 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,45-7,49 (2H, м)

MS (ESI+): 240 [М+Na]+

2) Синтез 2-бром-1,4-бис(тритилоксиметил)бензола

В потоке азота к раствору трифенилхлорметана (11,58 г, 41,6 ммоль) и (2-бром-4-гидроксиметилфенил)метанола (4,1 г, 18,9 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли триэтиламин (5,8 мл, 41,6 ммоль) и DMAP (369,2 мг, 3,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:2)) для получения соединения, указанного в заголовке (2,4 г, 18%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 4,20 (4H, д, J=18 Гц), 7,22-7,34 (21H, м), 7,47-7,53 (12H, м)

3) Синтез 3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-(2,5-бис(тритилоксиметил)фенил)тетрагидропиран-2-ола

В потоке азота к раствору 2-бром-1,4-бис(тритилоксиметил)бензола (255,3 мг, 0,36 ммоль) в толуоле (1,5 мл), при комнатной температуре добавляли по каплям раствор втор-бутиллития (0,99 M, 367 мкл , 0,36 ммоль) в циклогексане и раствор перемешивали в течение 30 минут. Этот раствор добавляли по каплям при -78°C к раствору 3,4,5-трисбензилокси-6-(бензилоксиметил)тетрагидропиран-2-она (140 мг, 0,26 ммоль) в толуоле (1,5 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:5)) для получения соединения, указанного в заголовке (242 мг, 80%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,34 (1H, т, J=9,3 Гц), 3,46-3,51 (3H, м), 3,78 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,92 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,00-4,05 (1H, м), 4,08-4,16 (3H, м), 4,31 (2H, с), 4,41 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,49-4,58 (2H, м), 4,77-4,84 (3H, м), 6,75 (2H, д, J=7,2 Гц), 6,95 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,02-7,07 (1H, м), 7,11-7,32 (35H, м), 7,47-7,59 (12H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5 Гц)

MS (ESI+): 1184 [М+Na]+

4) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[2,5-бис(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 3,4,5-трисбензилокси-6-бензилоксиметил-2-(2,5-бис(тритилоксиметил)фенил)тетрагидропиран-2-ола (242 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), при -40°C добавляли триэтилсилан (36 мкл, 0,23 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (29 мкл, 0,23 ммоль) и смеси перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. После перемешивания при 0°C в течение дополнительного 1 часа добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (77,5 мг, 56%).

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,62-3,71 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,77-3,92 (3H, м), 4,07-4,18 (3H, м), 4,40-4,63 (6H, м), 4,83-4,95 (3H, м), 5,17 (2H, с), 6,75 (2H, с), 7,06-7,31 (25H, м)

MS (ESI +): 681 [М+Na]+

5) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-формил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[2,5-бис-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (77,5 мг, 0,12 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли реагент периодинана Десса-Мартина (74,8 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (25,2 мг, 33%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,66 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,76-3,95 (3H, м), 4,08-4,11 (1H, м), 4,15-4,27 (2H, м), 4,47 (2H, дд, J=12, 21,3 Гц), 4,65 (2H, д, J=10,8 Гц), 4,88 (1H, д, J=10,8 Гц), 4,95 (2H, с), 5,24 (2H, с), 6,77 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,03-7,15 (3H, м), 7,19-7,41 (18H, м), 7,53 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,85 (1H, с)

MS (ESI+): 679 [М+Na]+

6) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-формил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (25,2 мг, 0,038 ммоль) в диэтиловом эфире (0,3 мл) при 0°C добавляли раствор бромида 4-этилфенилмагния (0,5 M, 153 мкл, 0,077 ммоль) в ТГФ и смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (23,3 мг, 80%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,13 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,53 (2H, кв, J=7,2 Гц, J=7,8 Гц), 3,63 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,78-3,90 (3H, м), 4,08-4,11 (2H, м), 4,43-4,64 (4H, м), 4,89 (3H, д, J=10,2 Гц), 5,17 (2H, с), 5,81 (1H, с), 6,67 (2H, с), 7,00-7,47 (25H, м)

7) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (23,3 мг, 0,031 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при -40°C добавляли триэтилсилан (5,8 мкл, 0,037 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (3,8 мкл, 0,031 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:10)) для получения соединения, указанного в заголовке (18,9 мг, 83%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,55 (2H, кв, J=7,2, 7,8 Гц), 3,63 (1H, д, J=9,3 Гц), 3,77-3,81 (1H, дд, J=3,6, 3,9 Гц), 3,83 (1H, с), 3,86 (1H, с), 3,95 (2H, с), 4,00 (1H, д, J=10,8 Гц), 4,06-4,11 (2H, м), 4,47 (2H, д, J=12 Гц), 4,60 (2H, д, J=12,3 Гц), 4,64 (1H, с), 4,84 (1H, д, J=3 Гц), 4,89 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,17 (2H, дд, J=5,1, 12,3 Гц), 6,71 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,96-7,31 (25H, м)

MS (ESI+): 769 [М+Na] +

8) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (18,9 мг, 0,025 ммоль) в метаноле (1 мл) и этилацетате (1 мл), добавляли 10% палладиевый катализатор (2 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления катализатора. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=метиленхлорид: метанол (10:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (9,8 мг, 99%).

1 Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,19 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,57 (2H, кв, J=7,5, 7,8 Гц), 3,41-3,47 (1H, м), 3,64 (1H, дд, J=6 Гц), 3,73-3,83 (4H, м), 3,95 (2H, с), 5,11 (2H, дд, J=7,8, 12,3 Гц), 7,06-7,12 (4H, м), 7,16-7,23 (3H, м)

MS (ESI+): 387[М+1] +

Время удерживания ВЭЖХ: 11,4 минут

Условия ВЭЖХ

Колонка: YMC-Pack ODS-A 6,0×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 20-минутный градиент от 0,1% ТФУК/MeCN (5%)+0,1% ТФУК/H2O (95%) до 0,1% ТФУК/MeCN (100%), с последующей 5-минутной элюцией при тех же условиях (0,1% ТФУК/MeCN (100%))

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Условия детекции: полная кривая, просуммированная по всему диапазону длин волн 230-400 нм

Пример 2

1,1-Ангидро-1-C-[5-(2-бензотиофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(2-бензотиофенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору бензотиофена (51,8 мг, 0,386 ммоль) в ТГФ (750 мкл) при -78°C добавляли по каплям раствор н-бутиллития (2,71 M, 130 мкл, 0,352 ммоль) в гексане и смесь перемешивали в течение 10 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь охлаждали до -78°C и к ней добавляли по каплям раствор 1,1-ангидро-1-C-[5-формил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (207 мг, 0,315 ммоль) в ТГФ (450 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли насыщенный водный хлорид аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:3)) для получения соединения, указанного в заголовке (266 мг) в виде смеси диастереоизомеров с количественным выходом.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,45 (0,6H, д, J=3,8 Гц), 2,56 (0,4H, д, J=4,0 Гц), 3,61-3,69 (1H, м), 3,75-3,87 (2H, м), 3,90 (1H, дд, J=9,6, 9,6 Гц), 4,05-4,18 (3H, м), 4,41-4,65 (4H, м), 4,84-4,95 (3H, м), 5,21 (2H, с), 6,08 (0,4H, д, J=3,8 Гц), 6,11 (0,6H, д, J=4,0 Гц), 6,68-6,76 (2H, м), 7,00-7,40 (21H, м), 7,40-7,70 (5H, м)

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(2-бензотиофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(2-бензотиофенил)-гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (249 мг, 0,315 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при -40°C добавляли триэтилсилан (60 мкл, 0,376 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (42 мкл, 0,331 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного карбоната калия реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (103 мг, 42%) в виде смеси диастереоизомеров.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,66 (1H, дд, J=1,8, 11,1 Гц), 3,80 (1H, дд, J=3,7, 11,2 Гц), 3,84 (1H, дд, J=9,5, 9,5 Гц), 3,88 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,05-4,15 (3H, м), 4,21 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,25 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,46 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,49 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,58 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,61 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,83-4,95 (3H, м), 5,18 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,19 (1H, д, J=12,5 Гц), 6,74 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 6,93 (1H, с), 7,06-7,36 (23H, м), 7,50 (1H, дд, J=7,2, 1,4 Гц), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц)

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(2-бензотиофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(2-бензотиофенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (30,7 мг, 0,0396 ммоль) и пентаметилбензола (60,6 мг, 0,409 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C добавляли 1,0 M раствор трихлорида бора (400 мкл, 0,400 ммоль) в дихлорметане и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. После добавления метанола реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали тонкослойной хроматографией (элюент=метанол: дихлорметан (1:10)) для получения соединения, указанного в заголовке (10,4 мг, 63,8%).

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,44 (1H, ддд, J=9,0, 5,3, 3,5 Гц), 3,65 (1H, дд, J=11,6, 5,3 Гц), 3,72-3,86 (4H, м), 4,27 (2H, с), 5,10 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,14 (1H, д, J=12,7 Гц), 7,07 (1H, с), 7,18-7,37 (5H, м), 7,66 (1H, дд, J=1,5, 7,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,1 Гц)

MS (ESI+): 414 [М]+

Время удерживания ВЭЖХ: 12,3 минут

Условия ВЭЖХ

Колонка: YMC-Pack ODS-A 6,0×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 20-минутный градиент от 0,1% ТФУК/MeCN (5%)+0,1% ТФУК/H2O (95%) до 0,1% ТФУК/MeCN (100%) с последующей 5-минутной элюцией при тех же условиях (0,1% ТФУК/MeCN (100%))

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Условия детекции: полная кривая, просуммированная по всему диапазону длин волн 230-400 нм

Пример 3

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-формил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (2,01 г, 3,06 ммоль) в диэтиловом эфире (24 мл) при 0°C добавляли раствор бромида 4-метоксифенилмагния (0,5 M, 12,24 мл, 6,12 ммоль) в ТГФ и смесь перемешивали в течение 2 часов и 30 минут при комнатной температуре. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (2,15 г, 92%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,63 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,69 (3H, с), 3,78-3,90 (3H, м), 4,08-4,11 (2H, м), 4,43-4,64 (4H, м), 4,89 (3H, д, J=10,2 Гц), 5,17 (2H, с), 5,81 (1H, с), 6,67 (2H, м), 7,06-7,48 (25H, м)

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (270 мг, 0,353 ммоль) в метиленхлориде (2,7 мл) при -40°C добавляли триэтилсилан (281 мкл, 1,764 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (47 мкл, 0,37 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:10)) для получения соединения, указанного в заголовке (260 мг, 90%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,63 (1H, д, J=9,3 Гц), 3,69 (3H, с), 3,77-3,81 (1H, дд, J=3,9, 3,6 Гц), 3,83 (1H, с), 3,86 (1H, с), 3,92 (2H, с), 3,99 (1H, д, J=10,8 Гц), 4,06-4,14 (2H, м), 4,47 (2H, д, J=12 Гц), 4,56 (1H, с), 4,61 (2H, д, J=12,3 Гц), 4,84 (1H, д, J=3 Гц), 4,89 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,16 (2H, дд, J=12,3, 5,1 Гц), 6,60-6,70 (4H, м), 6,98 (2H, д, J=6,3 Гц), 7,07-7,31 (21H, м)

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (280 мг, 0,381 ммоль) в метаноле (1 мл) и этилацетате (1 мл) добавляли 10% палладиевый катализатор (28,7 мг) и дополнительно добавляли 2 н. HCl (15,2 мкл). В атмосфере водорода реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления катализатора. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=метиленхлорид: метанол (10:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (114 мг, 98%).

1Н-ЯМР (CD3 OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,36-3,42 (1H, м), 3,60 (1H, дд, J=6 Гц), 3,70 (3H, с), 3,71-3,79 (4H, м), 3,88 (2H, с), 5,02 (2H, дд, J=12,3, 7,8 Гц), 6,74-6,78 (2H, м), 6,79-7,08 (2H, м), 7,12-7,18 (3H, м)

MS(ESI+): 388[М]+

Время удерживания ВЭЖХ: 9,62 минут

Условия ВЭЖХ

Колонка: YMC-Pack ODS-A 6,0×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 20-минутный градиент от 0,1% ТФУК/MeCN (5%)+0,1% ТФУК/H2O (95%) до 0,1% ТФУК/MeCN (100%) с последующей 5-минутной элюцией при тех же условиях (0,1% ТФУК/MeCN (100%))

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Условия детекции: полная кривая, просуммированная по всему диапазону длин волн 230-400 нм

Пример 4

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-изопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-изопропилфенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота раствор 4-бромизопропилбензол (27,20 г, 136,62 ммоль) в ТГФ (242 мл) охлаждали до -78°C и к нему добавляли по каплям раствор н-бутиллития (2,67 M, 54,37 мл) в гексане. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Добавляли по каплям раствор 1,1-ангидро-1-C-[5-формил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (56,08 г, 85,39 ммоль) в ТГФ (232 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов. Добавляли насыщенный водный хлорид аммония для остановки реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:3)) для получения соединения, указанного в заголовке (57,78 г, 87%) в виде смеси диастереоизомеров.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,14 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,08 (0,6H, д, J=3,3 Гц), 2,15 (0,4H, д, J=3,6 Гц), 2,75-2,81 (1H, м), 3,63-3,67 (1H, м), 3,76-4,15 (6H, м), 4,42-4,64 (4H, м), 4,84-4,94 (3H, м), 5,12-5,22 (2H, м), 5,80-5,84 (1H, м), 6,64-6,68 (2H, с), 7,02-7,49 (25H, м)

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-изопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-изопропилфенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозе (2,186 г, 2,81 ммоль) в дихлорметане (28 мл) при -40°C добавляли триэтилсилан (2,24 мл, 14,02 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,38 мл, 3,00 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. После добавления насыщенного водного карбоната калия реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:5)) для получения соединения, указанного в заголовке (1,81 г, 85%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,16 (6H, дд, J=6,9, 0, 8 Гц), 2,77-2,81 (1H, м), 3,65 (1H, дд, J=11,0, 1,6 Гц), 3,78-3,87 (3H, м), 3,95-4,01 (3H, м), 4,06-4,15 (2H, м), 4,45 (2H, д, J=12,1 Гц), 4,56-4,63 (2H, м), 4,64 (1H, с), 4,85-4,94 (3H, м), 5,15 (2H, дд, J=17,6, 12,4 Гц), 6,68-6,71 (2H, м), 7,00-7,31 (25H, м)

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-изопропилфенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенилов]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-изопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (1,78 г, 2,34 ммоль) в метаноле (11 мл) и этилацетате (11 мл), добавляли 10% палладиевый катализатор (0,22 г). В атмосфере водорода реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления катализатора. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=метиленхлорид: метанол (10:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (0,75 г, 80%).

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,21 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,82-2,86 (1H, м), 3,43-3,47 (1H, м), 3,64 (1H, дд, J=12,1, 5,8 Гц), 3,74-3,81 (4H, м), 3,95 (2H, с), 5,11 (2H, дд, J=19,5, 12,4 Гц), 7,11 (4H, с), 7,16-7,22 (3H, м)

MS (ESI+): 401 [М+l]+

Время удерживания ВЭЖХ: 12,1 минут

Условия ВЭЖХ

Колонка: YMC-Pack ODS-A 6,0×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 20-минутный градиент от 0,1% ТФУК/MeCN (5%)+0,1% ТФУК/H2O (95%) до 0,1% ТФУК/MeCN (100%) с последующей 5-минутной элюцией при тех же условиях (0,1% ТФУК/MeCN (100%))

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Условия детекции: полная кривая, просуммированная по всему диапазону длин волн 230-400 нм

Пример 5

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил) гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к суспензии магния (0,27 г, 11,11 ммоль) и 4-бромциклопропилбензола (2,00 г, 10,15 ммоль) в эфире (21 мл), добавляли 1,2-дибромэтан (0,014 мл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем охлаждали до 0°C с последущим добавлением по каплям раствора 1,1-ангидро-1-C-[5-формил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (5,10 г, 7,77 ммоль) в эфире (21 мл). После перемешивания при 0°C в течение 1 часа добавляли насыщенный водный хлорид аммония для остановки реакции. Реакционную смесь дважды экстрагировали эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент=н-гексан:ацетон (3:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (5,18 г, 86%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 0,55-0,59 (2H, м), 0,86-0,92 (2H, м), 1,75-1,82 (1H, м), 2,12 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,62-4,15 (7H, м), 4,43-4,64 (4H, м), 4,86-4,90 (3H, м), 5,12-5,21 (2H, м), 5,78-5,88 (1H, м), 6,65-6,69 (1H, м), 6,85-7,41 (26H, м)

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил)гидроксиметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозе (5,16 г, 6,66 ммоль) в дихлорметане (67 мл) при -40°C добавляли триэтилсилан (5,30 мл, 33,18 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,91 мл, 7,18 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. После добавления насыщенного водного карбоната калия реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (4,27 г, 85%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 0,56-0,58 (2H, м), 0,86-0,90 (2H, м), 1,74-1,84 (1H, м), 3,63-3,67 (1H, м), 3,77-3,86 (3H, м), 3,94 (2H, с), 3,99 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,07-4,14 (2H, м), 4,45 (2H, д, J=12,1 Гц), 4,56-4,63 (2H, м), 4,85-4,90 (3H, м), 5,11-5,20 (2H, м), 6,68-6,71 (2H, м), 6,83-6,86 (2H, м), 6,97 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,09-7,31 (21H, м)

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (2,55 г, 3,36 ммоль) и пентаметилбензола (4,99 г, 33,66 ммоль) в дихлорметане (185 мл), при -78°C добавляли 1,0 M раствор трихлорида бора (33,26 мл, 33,26 ммоль) в дихлорметане и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После добавления метанола (185 мл) реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали тонкослойной хроматографией (элюент=метанол:дихлорметан (1:10)) для получения соединения, указанного в заголовке (0,67 г, 50%).

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 0,59-0,64 (2H, м), 0,87-0,94 (2H, м), 1,82-1,87 (1H, м), 3,40-3,47 (1H, м), 3,61 (1H, дд, J=12,1, 5,8 Гц), 3,74-3,83 (4H, м), 3,94 (2H, с), 5,09 (2H, дд, J=20,3, 12,4 Гц), 6,94-6,97 (2H, м), 7,05-7,08 (2H, м), 7,19 (3H, м)

MS (ESI +): 398 [М]+

Время удерживания ВЭЖХ: 11,4 минут

Условия ВЭЖХ

Колонка: YMC-Pack ODS-A 6,0×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 20-минутный градиент от 0,1% ТФУК/MeCN (5%)+0,1% ТФУК/H2O (95%) до 0,1% ТФУК/MeCN (100%) с последующей 5-минутной элюцией при тех же условиях (0,1% ТФУК/MeCN (100%))

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Условия детекции: полная кривая, просуммированная по всему диапазону длин волн 230-400 нм

Пример 6

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-н-пропилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-циклопропилфенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозу, полученную в Примере 5 (1,68 г, 2,21 ммоль), растворяли в метаноле (10 мл) и этилацетате (10 мл). К данному раствору добавляли 10% палладиевый катализатор (0,21 г). В атмосфере водорода реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления катализатора. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=метиленхлорид:метанол (10:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (0,65 г, 73%).

1 Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,57-1,64 (2H, м), 2,50-2,55 (2H, м), 3,43-3,49 (1H, м), 3,65 (1H, дд, J=11,8, 5,5 Гц), 3,75-3,85 (4H, м), 3,95 (2H, с), 5,09 (2H, дд, J=19,2, 12,4 Гц), 7,04-7,22 (7H, м)

MS (ESI+): 401 [М+1]+

Время удерживания ВЭЖХ: 12,3 минут

Условия ВЭЖХ

Колонка: YMC-Pack ODS-A 6,0×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: 20-минутный градиент от 0,1% ТФУК/MeCN (5%)+0,1% ТФУК/H2O (95%) до 0,1% ТФУК/MeCN (100%) с последующей 5-минутной элюцией при тех же условиях (0,1% ТФУК/MeCN (100%))

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Условия детекции: полная кривая, просуммированная по всему диапазону длин волн 230-400 нм

Пример 7

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-этилфенилокси)-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез метилового эфира 2-бром-4-(этилфенокси)-бензойной кислоты

К раствору метилового эфира 2-бром-4-фторбензойной кислоты (488 мг, 2,09 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляли 4-этилфенол (256 мг, 2,09 ммоль) и карбонат калия (289 мг, 2,09 ммоль) с последующим перемешиванием в атмосфере азота в течение 16 часов при 160°C. Реакционную смесь охлаждали и затем, после добавления насыщенного водного хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель отгоняли при пониженном давлении и получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:20)) для получения соединения, указанного в заголовке (455 мг, 65%).

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,67 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,90 (3H, с), 6,88-6,93 (1H, м), 6,94-7,01 (2H, м), 7,19-7,26 (3H, м), 7,83 (1H, д, J=8,7 Гц)

2) Синтез [2-бром-4-(4-этилфенокси)фенил]метанола

В потоке азота к раствору метилового эфира 2-бром-4-(этилфенокси)-бензойной кислоты (90 мг, 0,269 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор DIBAL (1M, 0,537 мл, 0,537 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов и при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C с последующим добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты (0,2 мл) и эфира (3,5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель отгоняли при пониженном давлении и получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:5)) для получения соединения, указанного в заголовке (78 мг, 94%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 4,71 (2H, с), 6,91-6,97 (3H, м), 7,15-7,21 (3H, м), 7,39 (1H, д, J=8,4 Гц)

3) Синтез (2-тритилоксиметил)-5-(4-этилфенокси)-фенилбромида

В потоке азота к раствору [2-бром-4-(4-этилфенокси)фенил]метанола (493 мг, 1,61 ммоль) в смеси безводного ДМФА (5 мл) и метиленхлорида (5 мл) добавляли трифенилхлорметан (492 мг, 1,77 ммоль), триэтиламин (0,247 мл, 1,77 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (50 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель отгоняли при пониженном давлении и получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:9)) для получения соединения, указанного в заголовке (880 мг, 99%).

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 4,19 (2H, с), 6,91-7,34 (15H, м), 7,49-7,53 (6H, м), 7,64-7,68 (1H, м)

4) Синтез 3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-[5-(4-этилфенокси)-2-тритилоксиметилфенил]тетрагидропиран-2-ола

В потоке азота к раствору (2-тритилоксиметил)-5-(4-этилфенокси)фенилбромида (766 мг, 1,39 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор н-бутиллития (1,6 M, 0,92 мл, 1,47 ммоль) в гексане и смесь перемешивали в течение 15 минут. К данному раствору при -78°C по каплям добавляли раствор 3,4,5-трисбензилокси-6-(бензилоксиметил)тетрагидропиран-2-она (751 мг, 1,39 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) и получающийся раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. После добавления насыщенного водного хлорида аммония реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:7)) для получения соединения, указанного в заголовке (615 мг, 43%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,30-3,59 (4H, м), 3,80-4,05 (3H, м), 4,25-4,39 (5H, м), 4,46-4,62 (2H, м), 4,72-4,85 (3H, м), 6,80-7,59 (42H, м)

5) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенокси)-2-(гидроксиметил)-фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-[5-(4-этилфенокси)-2-тритилоксиметилфенил]тетрагидропиран-2-ола (547 мг, 0,54 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0°C добавляли триэтилсилан (0,095 мл, 0,60 ммоль) и ТФУК (0,046 мл, 0,60 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного карбоната калия, реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:4)) для получения соединения, указанного в заголовке (405 мг, 99%).

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,59-3,87 (4H, м), 4,04-4,21 (3H, м), 4,41-4,68 (4H, м), 4,81-4,95 (3H, м), 5,11-5,24 (2H, м), 6,77-6,91 (4H, м), 6,95 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,01-7,36 (22H, м)

MS (ESI+): 772 [М+Na]+

6) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенокси)-2-(гидроксиметил)фенилов]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенокси)-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (429 мг, 0,57 ммоль) в смеси этилацетата (12 мл) и метанола (12 мл) добавляли 10% палладиевый катализатор (400 мг). В атмосфере водорода реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления катализатора. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=метиленхлорид:метанол (10:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (195 мг, 88%).

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,40-3,46 (1H, м), 3,63-3,85 (5H, м), 5,10 (2H, м), 6,87-7,03 (4H, м), 7,14-7,28 (3H, м)

MS (ESI+): 411 [М+Na] +

Пример 8

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(2-гидроксиэтил)тиофен-3-ил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез (4-бромтиофен-2-ил)-(4-этилфенил)-метанола

В потоке азота к раствору 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида (10,0 г, 52,3 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор гексана н-бутиллития (1,6 M, 34,35 мл, 55,0 ммоль) в течение 5 минут. После перемешивания при той же температуре в течение 10 минут добавляли по каплям раствор 1-бром-4-этилбензола (10,2 г, 55,0 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и затем, после добавления насыщенного водного хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:10)) для получения соединения, указанного в заголовке (7,1 г, 45%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,42 (1H, с), 2,65 (2H, кв, J=7,5 Гц), 5,93 (1H, с), 6,76 (1H, с), 7,14 (1H, с), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц)

2) Синтез 4-бром-2-(4-этилфенил)-метилтиофена

В потоке азота к раствору (4-бромтиофен-2-ил)-(4-этилфенил)-метанола (7,10 г, 23,9 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) при 0°C добавляли триэтилсилан (4,6 мл, 28,7 ммоль) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (3,33 мл, 26,3 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 50% раствора метанол-вода (1 мл) реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:50)) для получения соединения, указанного в заголовке (3,4 г, 51%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 4,06 (2H, с), 6,70 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,14 (4H, с)

3) Синтез 2-[3-бром-5-((4-этилфенил)метил)тиофен-2-ил]этанола

В потоке азота к 4-бром-2-((4-этилфенил)метил)тиофену (2,80 г, 10,0 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли по каплям LDA (2,0 M, 5,50 мл, 11,0 мл) в течение 5 минут. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 30 минут при -78°C добавляли по каплям раствор этиленоксида (10 мл) в ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:9)) для получения соединения, указанного в заголовке (2,55 г, 78%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,60 (1H, с), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,80 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,00 (2H, с), 6,62 (1H, с), 7,14 (4H, с)

4) Синтез 3-бром-5-(4-этилфенил)-метил-2-(2-тритилоксиэтил) тиофена

В потоке азота к раствору 2-[3-бром-5-((4-этилфенил)метил)тиофен-2-ил]-этанола (2,55 г, 7,84 ммоль) в смеси безводного ДМФА (15 мл) и метиленхлорида (15 мл) добавляли трифенилхлорметан (3,29 г, 11,8 ммоль). К этому раствору при 0°C добавляли триэтиламин (1,64 мл, 11,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (77 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель отгоняли при пониженном давлении и получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:20)) для получения соединения, указанного в заголовке (3,60 г, 81%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,26 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,00 (2H, с), 6,60 (1H, с), 7,12 (4H, с), 7,12-7,27 (9H, м), 7,37-7,40 (6H, м)

5) Синтез 3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-[5-(4-этилфенил)метил-2-(2-тритилоксиэтил)тиофен-3-ил]-тетрагидропиран-2-ола

В потоке азота к раствору 3-бром-5-((4-этилфенил)метил)-2-(2-тритилоксиэтил)тиофена (1,45 г, 2,55 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор гексана н-бутиллития (1,6 M, 1,76 мл, 2,81 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут. К данному раствору при -78°C добавляли по каплям раствор 3,4,5-трисбензилокси-6-(бензилоксиметил)тетрагидропиран-2-она (1,50 г, 2,81 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и получающийся раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. После добавления насыщенного водного хлорида аммония реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:20)) для получения соединения, указанного в заголовке (1,70 г, 65%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,22 (3H, т, J=4,5 Гц), 2,56 (1H, д, J=9,3 Гц), 2,62 (2H, кв, J=4,5 Гц), 3,26-3,31 (2H, м), 3,39 (1H, д, J=6,0 Гц), 3,47 (1H, д, J=5,4 Гц), 3,75-4,08 (8H, м), 4,48 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,60 (1H, д, J=7,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=6,6 Гц), 4,87 (2H, кв, J=3,3 Гц), 4,95 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,25 (1H, с), 6,84 (1H, с), 7,02-7,31 (39H, м)

MS (ESI+): 1049 [М+Na]+

6) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)-метил-2-(2-гидроксиэтил)-тиофен-3-ил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-[5-(4-этилбензил)-2-(2-тритилоксиэтил)-тиофен-3-ил]-тетрагидропиран-2-ола (1,70 г, 1,68 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) при 0°C добавляли триэтилсилан (0,30 мл, 1,85 ммоль) и комплекс диэтилового эфира (0,234 мл, 1,85 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного карбоната калия реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:9)) для получения соединения, указанного в заголовке (1,14 г, 84%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,19 (3H, т, J=4,5 Гц), 2,56-2,59 (3H, м), 3,02-3,09 (1H, м), 3,69 (1H, д, J=6,0 Гц), 3,75-3,81 (3H, м), 3,95-4,12 (6H, м), 4,18 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,50 (2H, дд, J=6,9, 9,0 Гц), 4,60 (2H, м), 4,86 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,93 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,62 (1H, с), 6,88 (2H, д, J=3,9 Гц), 7,03 (2H, д, J=4,8 Гц), 7,08 (2H, д, J=4,8 Гц), 7,16-7,33 (18H, м)

MS (ESI+): 789 [М+Na]+

7) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[(4-этилфенил)-метил-2-(2-гидроксиэтил)-тиофен-3-ил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(2-гидроксиэтил)тиофен-3-ил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (1,14 г, 1,46 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) при -78°C добавляли пентаметилбензол (3,25 г, 21,9 ммоль). Дополнительно добавляли трихлорид бора (14,6 мл, 14,6 ммоль) с последующим перемешиванием при -78°C в течение 2 часов. После добавления метанола растворитель отгоняли при пониженном давлении и получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=метиленхлорид: метанол (20:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (350 мг, 59%).

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,52-2,64 (3H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 3,34-3,37 (1H, м), 3,61-3,83 (5H, м), 3,96-4,05 (4H, м), 6,67 (1H, с), 7,09-7,15 (4H, м)

MS (ESI +): 407 [М+1]+

Пример 9

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-бифенил)-метил-2-гидроксиметил]фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[2,5-бис-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

1,1-Ангидро-1-C-[2,5-бис-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-бензил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозу, синтезированную в Примере 1 (0,59 г, 0,90 ммоль) и пентаметилбензол (1,33 г, 8,95 ммоль) растворяли в дихлорметане (48 мл). К данному раствору в потоке азота при -78°C добавляли 1,0 M раствор трихлорида бора (8,95 мл, 8,95 ммоль) в дихлорметане и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После добавления метанола (48 мл) реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Получающийся остаток очищали тонкослойной хроматографией (элюент=метанол: дихлорметан (1:6)) для получения соединения, указанного в заголовке (0,18 г, 67%).

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,47-3,50 (1H, м), 3,63-3,69 (1H, м), 3,75-3,85 (4H, м), 4,63 (2H, с), 5,13 (2H, дд, J=12,6, 19,5 Гц), 7,23-7,37 (3H, м)

MS (ESI+): 299 [М+1]+

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-хлорметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[2,5-бис (гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (100 мг, 0,34 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,19 мл, 2,68 ммоль) при комнатной температуре добавляли по каплям хлортриметилсилан (114 мкл, 0,91 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. К необработанному продукту, полученному путем отгонки летучих компонентов, последовательно добавляли N-метилморфолин (0,74 мл, 6,70 ммоль), 4-диметиламинопиридин (41 мг, 0,34 ммоль) и уксусный ангидрид (0,32 мл, 3,35 ммоль) и перемешивали смесь на льду в течение 1 часа и 10 минут. После добавления насыщенного водного хлорида натрия (1 мл) и воды (1 мл) реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали водой (1,5 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (1 мл), сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=этилацетат:н-гексан (1:2,5)) для получения соединения, указанного в заголовке (122,9 мг, 76%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,74 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (1H, с), 2,08 (3H, с), 3,99-4,08 (1H, м), 4,24-4,37 (2H, м), 4,61 (2H, с), 5,12-5,34 (3H, м), 5,56-5,67 (2H, м), 7,22-7,28 (1H, м), 7,38-7,47 (2H, м)

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-бифенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-хлорметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (250 мг, 0,516 ммоль) в толуоле (2,5 мл) добавляли трифенилфосфин (20,3 мг, 0,078 ммоль), ацетат палладия (8,7 мг, 0,039 ммоль), 4-бифенилбороновую кислоту (204 мг, 1,03 ммоль) и фосфат калия (219 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 15 часов. После добавления воды и этилацетата реакционную смесь промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=этилацетат:гексан (1:2)) для получения соединения, указанного в заголовке (280 мг, 90%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,71 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,25-4,36 (2H, м), 5,17 (2H, дд, J=12,5, 25,8 Гц), 5,26-5,33 (2H, м), 5,58-5,63 (2H, м), 7,15-7,34 (6H, м), 7,39-7,44 (2H, м), 7,51-7,58 (4H, м)

4) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-бифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-бифенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-(3-D-глюкопиранозы (280 мг, 0,465 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли карбонат калия (45 мг, 0,326 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=метанол:метиленхлорид (1:15)) для получения соединения, указанного в заголовке (84 мг, 42%).

1 Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,51 (1H, м), 3,63-3,69 (1H, м), 3,75-3,84 (4H, м), 4,04 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,20-7,31 (6H, м), 7,37-7,42 (2H, м), 7,50-7,58 (4H, м)

MS (ESI+ ): 457 [М+Na]+

Пример 10

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-бензилоксифенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

Для получения соединения, указанного в заголовке, повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 9, с использованием 1,1-ангидро-1-C-[5-хлорметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,70 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,07 (3H, с), 3,94 (2H, с), 4,01-4,09 (1H, м), 4,23-4,36 (2H, м), 5,04 (2H, с), 5,15 (2H, дд, J=12,6, 25,9 Гц), 5,24-5,33 (1H, м), 5,53-5,66 (2H, м), 6,85-6,94 (2H, м), 7,03-7,47 (10H, м)

MS (ESI+): 655 [М+Na]+

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-бензилоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (250 мг, 0,57 ммоль) в смеси ТГФ (7 мл) и метанола (7 мл) добавляли 10% палладиевый катализатор (200 мг). В атмосфере водорода реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 12 часов и затем фильтровали для удаления катализатора. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент=этилацетат:н-гексан (1:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (193 мг, 90%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,70 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,07 (3H, с), 3,93 (2H, с), 4,01-4,09 (1H, м), 4,23-4,36 (2H, м), 4,65 (1H, с), 5,15 (2H, дд, J=12,2, 25,9 Гц), 5,24-5,33 (1H, м), 5,53-5,66 (2H, м), 6,72-6,78 (2H, м), 6,98-7,05 (2H, м), 7,11-7,24 (3H, м)

MS (ESI+): 565 [М+Na]+

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-фенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

К раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (190 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-иловый эфир (R)-п-толуолсульфоновой кислоты (102 мг, 0,42 ммоль) и карбонат цезия (137 мг, 0,42 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=этилацетат:н-гексан (1:2)) для получения соединения, указанного в заголовке (170 мг, 79%).

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,71 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,12-2,21 (2H, м), 3,84-4,08 (7H, м), 4,22-4,36 (2H, м), 4,85-4,93 (1H, м), 5,16 (2H, дд, J=12,5, 25,7 Гц), 5,24-5,33 (1H, м), 5,53-5,66 (2H, м), 6,74-6,81 (2H, м), 7,01-7,10 (2H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,23 (1H, с)

MS (ESI+): 635 [М+Na] +

4) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-фенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

Для получения соединения, указанного в заголовке повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 9, с использованием 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,00-2,28 (2H, м), 3,39-3,49 (1H, м), 3,60-3,98 (11H, м), 4,92-5,00 (1H, м), 5,10 (2H, м), 6,76-6,84 (2H, м), 7,08-7,15 (2H, м), 7,17-7,25 (3H, м)

MS (ESI+ ): 467 [М+Na]+

Пример 11

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

Для получения соединения, указанного в заголовке, повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 10, с использованием 1,1-ангидро-1-C-[5-хлорметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,01-2,29 (2H, м), 3,39-3,49 (1H, м), 3,60-4,01 (11H, м), 4,92-5,00 (1H, м), 5,10 (2H, м), 6,77-6,84 (2H, м), 7,08-7,16 (2H, м), 7,17-7,25 (3H, м)

MS (ESI+ ): 467 [М+Na]+

Пример 12

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-этинилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-трифторметансульфонилоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозу, синтезированную в Примере 10 (185 мг, 0,341 ммоль), растворяли в безводном метиленхлориде (5,0 мл). К данному раствору в потоке азота при комнатной температуре добавляли пиридин (0,083 мл, 1,02 ммоль) и дополнительно добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,086 мл, 0,511 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После отгонки растворителя при пониженном давлении получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=этилацетат:н-гексан (1:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (217 мг, 94%).

1Н-ЯМР (CDC13 ) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,70 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,07 (3H, с), 3,97-4,15 (3H, м), 4,23-4,37 (2H, м), 5,17 (2H, дд, J=12,6, 25,9 Гц), 5,24-5,33 (1H, м), 5,54-5,66 (2H, м), 7,13-7,33 (7H, м)

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-триметилсиланилэтинилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота смешивали 1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-трифторметансульфонилоксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозу (212 мг, 0,314 ммоль), триметилсилилацетилен (0,089 мл, 0,628 ммоль), триэтиламин (0,2 мл, 1,44 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (11,0 мг, 0,016 ммоль). К данной смеси добавляли безводный ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=этилацетат:н-гексан (1:2)) для получения соединения, указанного в заголовке (95 мг, 48%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 0,23 (9H, с), 1,70 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,07 (3H, с), 3,93-4,08 (3H, м), 4,23-4,37 (2H, м), 5,16 (2H, дд, J=12,6, 25,2 Гц), 5,24-5,33 (1H, м), 5,51-5,66 (2H, м), 7,04-7,18 (4H, м), 7,22 (1H, с), 7,35-7,42 (2H, м)

3) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этинилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

Для получения соединения, указанного в заголовке, повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 9, с использованием 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-триметилсиланилэтинилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40 (1H, с), 3,41-3,49 (1H, м), 3,62-3,70 (1H, м), 3,72-3,85 (4H, м), 4,01 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,17-7,25 (5H, м), 7,34-7,40 (2H, м)

MS (ESI+): 383 [М+1]+

Пример 13

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

Для получения соединения, указанного в заголовке, повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 9, с использованием 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-гидроксифенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы, синтезированной в Примере 10, и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,39-3,52 (1H, м), 3,61-3,71 (1H, м), 3,72-3,85 (4H, м), 3,90 (2H, с), 5,10 (2H, м), 6,64-6,74 (2H, м), 6,97-7,06 (2H, м), 7,15-7,25 (3H, м)

MS (ESI+ ): 397 [М+Na]+

Пример 14

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-пиразол-1-илфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]- производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 4-пиразол-1-илфенилбороновой кислоты

В потоке азота к раствору 1-(4-бромфенил)-1H-пиразола (995 мг, 4,46 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор н-бутиллития (1,6 M, 2,79 мл, 4,46 ммоль) в гексане. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа данный раствор при -78°C добавляли по каплям к раствору триметилбората (1,07 мл, 9,37 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня и ночи. После добавления насыщенного водного хлорида аммония реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом магния. После фильтрации растворитель концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=метиленхлорид:метанол (50:1)) для получения соединения, указанного в заголовке (314 мг, 37%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 6,45-6,50 (1H, м), 7,52-7,64 (4H, м), 7,72 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц)

MS (ESI+ ): 189 [М+1]+

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-пиразол-1-илфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

Для получения соединения, указанного в заголовке, повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 9, с использованием 4-пиразол-1-илфенилбороновой кислоты, 1,1-ангидро-1-C-[5-хлорметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,52 (1H, м), 3,61-3,70 (1H, м), 3,72-3,85 (4H, м), 4,05 (2H, с), 5,11 (2H, дд, J=12,6, 19,8 Гц), 6,46-6,52 (1H, м), 7,19-7,39 (5H, м), 7,59-7,72 (3H, м), 8,12-8,17 (1H, м)

MS (ESI+): 425 [М+1]+

Пример 15

1,1-Ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)этил-2-(гидроксиметил) фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопираноза

1) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)этил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

В потоке азота к раствору 1,1-ангидро-1-C-[5-хлорметил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы (200 мг, 0,41 ммоль) в безводном ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям раствор тетрахлоркупрата лития (0,1 M, 0,124 мл, 0,012 ммоль) в ТГФ и N-метилпирролидинон (0,16 мл, 1,64 ммоль). Раствор бромида 4-метоксибензилмагния (0,25 M, 1,72 мл) в ТГФ добавляли по каплям в течение 5 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня и ночи. После добавления 2 н. хлористоводородной кислоты (2 мл) реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над сульфатом магния. После фильтрации растворитель концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюент=этилацетат:н-гексан (2:3)) для получения соединения, указанного в заголовке (13 мг, 6%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,73 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,08 (3H, с), 2,80-2,95 (4H, м), 3,79 (3H, с), 4,01-4,07 (1H, м), 4,27-4,37 (2H, м), 5,13 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,21 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,27-5,34 (1H, м), 5,57-5,67 (2H, м), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H , д, J=8,6 Гц), 7,14 (2H, с), 7,25-7,26 (1H, м)

2) Синтез 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)этил-2-(гидроксиметил)фенил]-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы

Для получения соединения, указанного в заголовке, повторяли процедуру, аналогичную используемой в Примере 9, с использованием 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-метоксифенил)этил-2-(гидроксиметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозы и подходящих реагентов.

1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,70-2,90 (4H, м), 3,38-3,44 (1H, м), 3,57-3,78 (8H, м), 5,02 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,07 (1H, д, J=12,3 Гц), 6,74 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,10 (2H, м), 7,15 (1H, с)

MS (ESI+): 402 [М]+

В таблицах 1-1 и 1-2 показаны структурные формулы соединений, полученных в приведенных выше примерах. Соединения, приведенные в таблицах (1-3)-(1-8), могут также быть легко получены способом, аналогичным показанным в приведенных выше примерах или схемах получения, с незначительными изменениями или без изменений, очевидных для специалистов в данной области.

Таблица 1-1
Пример 1производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 Пример 6 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617
Пример 2производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 Пример 7 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617
Пример 3производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 Пример 8 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617
Пример 4производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 Пример 9 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617
Пример 5производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 Пример 10 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

Таблица 1-2

производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

Таблица 1-3
Пример 16 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,28 (3H, с), 3,41-3,50 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,75-3,83 (4H, м), 3,95 (2H, с), 5,10 (2H, мм), 7,04-7,10 (4H, м), 7,17-7,22 (3H, м)

MS (ESI+): 395 [M+Na]+
Пример 17 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,08 (3H, с), 3,44-3,51 (1H, м), 3,63-3,69 (lH, м), 3,75-3,84 (4H, м), 3,98 (2H, с), 5,10 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,17-7,25 (4H, м), 7,36-7,38 (2H, м)

MS (ESI+): 438 [M+Na]+
Пример 18 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,50 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,74-3,84 (4H, м), 3,91 (2H, с), 5,10 (2H, м), 5,87 (2H, с), 6,67-6,70 (3H, м), 7,21 (3H, с)

MS (ESI+): 425 [M+Na]+
Пример 19 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,37-3,50 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,74-3,84 (4H, м), 4,10 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,24 (3H, с), 7,41 (2H, d, J=8,1 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,1 Гц) MS (ESI+): 406 [M+Na]+
Пример 20 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,51 (1H, м), 3,63-3,69 (1H, м), 3,73-3,84 (4H, м) , 3,99 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,13-7,17 (1H, м), 7,24 (3H, с), 7,36-7,41 (2H , м)

MS (ESI+): 449 [M+Na]+

Таблица 1-4
Пример 21 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,35 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,39-3,49 (1H, м), 3,61-3,69 (1H, м), 3,72-3,85 (4H, м), 3,93 (2H, с), 3,99 (2H, кв, J=6,9 Гц), 5,10 (2H, м), 6,77-6,83 (2H, м), 7,07-7,14 (2H, м), 7,20 (3H, м)

MS (ESI+): 403 [М+1]+
Пример 22 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,39-3,50 (1H, м), 3,61-3,71 (1H, м), 3,71-3,85 (4H, м), 4,10 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,25 (3H, м), 7,37-7,45 (2H, м), 7,52-7,60 (2H, м)

MS (ESI+): 427 [М+1]+
Пример 23 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,50 (1H, м), 3,62-3,70 (1H, м), 3,73-3,85 (4H, м), 4,03 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,11-7,36 (7H, м)

MS (ESI+): 443 [М+1]+
Пример 24 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,43(3H, с) 3,38-3,50 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,72-3,85 (4H, м), 3,96 (2H, с), 5,10 (2H, м), 7,12-7,25 (7H, м)

MS (ESI+): 405 [М+1]+
Пример 25 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,38-3,51 (1H, м), 3,58-3,70 (1H, м), 3,71-3,85 (4H, м), 3,99 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,15-7,29 (7H, м)

MS (ESI+): 393 [М+1]+

Таблица 1-5
Пример 26 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,39-3,49 (1H, м), 3,59-3,70 (1H, м), 3,71-3,86 (4H, м), 4,17 (2H, с), 5,12 (2H, м), 7,20-7,49 (6H, м), 7,68 (1H, с), 7,71-7,83 (3H, м)

MS (ESI+): 431 [М+Na]+
Пример 27 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,48 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 3,72-3,86 (4H, м), 4,00(2H, с), 4,56 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,15-7,32 (7H, м)

MS (ESI+): 411 [М+Na]+
Пример 28 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,39-3,48 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,75-3,84 (4H, м), 3,99 (2H, с), 5,11 (2H, м), 6,97 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,19-7,23 (5H, м)

MS (ESI+): 399 [М+Na]+
Пример 29 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,25 (3H,с), 3,40-3,46 (1H, дд, J=9,8, 8,7 Гц), 3,61-3,67 (1H, м), 3,70-3,84 (4H, м), 4,03 (2H, с), 5,10 (2H, м), 7,12-7,20 (7H, м)

MS (ESI+): 395 [М+Na]+
Пример 30 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,27 (3H, с), 3,42-3,48 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,75-3,85 (4H, м), 3,95 (2H, с), 5,10(2H, м), 6,99 (3H, т, J=7,1 Гц), 7,10-7,22 (4H, м)

MS (ESI+): 373 [М+1]+

Таблица 1-6
Пример 31 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,42-3,48 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,76-3,79 (4H, м), 3,96 (2H, с), 5,03 (2H, с), 5,11 (2H, м), 6,83-7,22 (3H, м), 6,83-7,22 (4H, м), 7,28-7,41 (5H, м)

MS (ESI+): 465 [М+1]+
Пример 32 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,42-3,48 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,76-3,84 (4H, м), 4,00 (2H, с), 5,10 (2H, м), 6,84-6,94 (2H, м), 7,22-7,26 (4H, м)

MS (ESI+): 395 [М+1]+
Пример 33 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,83 (1H, д, J=6,5 Гц), 2,92 (1H, д, J=6,5 Гц), 3,34-3,41 (1H, м), 3,55-3,62 (1H, м), 3,69-3,77 (4H, м), 3,91 (2H, с), 4,41 (1H, д, J=6,5 Гц), 4,58 (1H, д, J=6,5 Гц), 5,04 (2H, д, J=6,5 Гц), 7,09-7,15 (7H, м)

MS (ESI+): 405 [М] +
Пример 34 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,51 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,74-3,84 (4H, м), 4,06(2H, с), 5,11 (2H, м), 7,19-7,27 (3H, м), 7,32-7,36 (1H, м), 7,67-7,71 (1H, м), 8,35-8,37 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=1,7 Гц)

MS (ESI+): 360[М+1]+
Пример 35 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,08 (3H, с), 3,41-3,48 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,74-3,80 (4H, м), 4,13 (2H, с), 5,11 (2H, м), 7,22-7,27 (3H, м), 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,4 Гц)

MS (ESI+):437 [М+1]+

Таблица 1-7
Пример 36 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,51 (1H,м), 3,63-3,69 (1H, м), 3,75-3,85 (4H, м), 4,07 (2H, с), 5,12 (2H, м), 7,26-7,31 (5H, м), 8,40 (2H, д, J=5,8 Гц)

MS (ESI+): 360 [М+1]+
Пример 37 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,40-3,50 (1H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,74-3,84 (4H, м), 4,13 (2H, с), 5,12 (2H, м), 6,12 (1H, с), 6,89-7,02 (2H, м), 7,22-7,24 (2H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=7,5 Гц) MS (ESI+): 398 [М+1]+
Пример 38 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,39-3,46 (1H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,72-3,82 (4H, м), 3,89(2H, с), 5,07 (2H, м), 6,56-6,67 (3H, м), 7,01-7,06 (1H, м), 7,18-7,20 (3H, м)

MS (ESI+): 397 [М+Na]+
Пример 39 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,42-3,48 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,74-3,84 (4H, м), 3,98 (2H, с), 5,05-5,18 (3H, м), 5,70 (1H, дд, J=17,6, 1,1 Гц), 6,68 (1H, дд, J=17,6, 11,0 Гц), 7,15-7,23 (5H, м), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц)

MS (ESI+): 407 [М+Na]+
Пример 40 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,49-3,56 (1H, м), 3,69-3,75 (1H, м), 3,81-3,91 (4H, м), 3,93 (3H, с), 4,13 (с, 2H), 5,17 (2H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,4 Гц)

MS (ESI+): 439 [М+Na]+

Таблица 1-8
Пример 41 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,42-3,51 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,75-3,84 (4H, м), 4,08 (2H, с), 5,06-5,17 (2H, м), 7,21-7,27 (3H, м), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,2 Гц)

MS (ESI+): 425 [М+Na]+
Пример 42 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,08 (2H, тд, J=17,5, 4,6 Гц), 3,39-3,50 (1H, м), 3,59-3,85 (5H, м), 3,99 (2H, с), 5,11 (2H, м), 5,95 (1H, тт, J=56,5, 4,6 Гц), 7,11-7,34 (7H, м) MS (ESI+): 423[М+1]+
Пример 43 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CDCl3) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,17 (3H, т, J=7,63 Гц), 2,20 (3H, с), 2,54 (1H, ушир.с), 2,56 (2H, кв, J=7,63 Гц), 3,19 (1H, д, J=7,25 Гц), 3,66-4,00 (8H, м), 4,25 (1H, ушир. с), 4,54 (1H, c) 5,02 (2H, дд, J=12,69, 17,93 Гц), 6,97 (1H, с), 7,00 (4H, дд, J=8,01, 12,97 Гц), 7,14 (1H, с)

MS (ESI+); 423 [М+Na]
Пример 44 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 3,36-3,47 (3H, м), 3,64 (1H, дд, J=5,8, 12,1 Гц), 3,74-3,83 (4H, м), 4,01 (2H, с), 5,05-5,16 (2H, м), 7,18-7,23 (7H, м)

MS (ESI+): 441 [М+1]+
Пример 45 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617

Таблица 1-9
Пример 46 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 2,56 (3H, с), 3,41-3,47 (1H, м), 3,64 (1H, дд, J=5,8, 12,1 Гц), 3,73-3,83 (4H, м), 4,08 (2H, с), 5,10 (2H, дд, J=12,6, 19,8 Гц), 7,22-7,25 (3H, м), 7,33-7,36 (2H, м), 7,87-7,91 (2H, м)

MS (ESI+): 401 [М+1]+
Пример 47 производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 1Н-ЯМР (CD3OD) производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 : 1,41 (3H, д, J=6,59 Гц), 3,40-3,47 (1H, м), 3,61-3,67 (1H, м), 3,74-3,83 (4H, м), 3,98 (2H, с), 4,74-4,81 (1H, м), 5,04-5,15 (2H, м), 7,15-7,27 (7H, м)

MS (ESI+ ): 425[М+Na]+

Пример теста 1

Оценка ингибирующей активности по отношению к поглощению метил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозида Na+- котранспортером глюкозы человека (SGLT1 и SGLT2)

1) Конструирование вектора экспрессии SGLT1 человека

кДНК SGLT1 человека амплифицировали с помощью ПЦР с библиотекой кДНК, полученной из тонкой кишки человека (Clontech), в качестве матрицы, синтетическими ДНК-праймерами и KOD+ДНК полимераза (Toyobo, Ltd., Япония). Амплифицированные кДНК вставляли в вектор pcRII-Topo с использованием Topo TA Clonong Dual Promoter kit (Invitrogen). Компетентные клетки E. coli (Invitrogen, TOP10) трансформировали плазмидным вектором, культивировали в среде LB, содержащей ампициллин (50 мг/л), для выращивания ампициллин-резистентных клонов. Плазмидный вектор, содержащий кДНК SGLT1 человека, очищали от клона стандартным способом (см. Maniatis и др., Molecular cloning). кДНК SGLT1 человека с добавленными сайтами распознавания фермента рестрикции (Eco RI на 5'-концевом участке, Hind III на 3'-концевом участке) амплифицировали с помощью ПЦР с плазмидным вектором в качестве матрицы, синтетическими ДНК-праймерами, содержащими дополнительный сайт узнавания фермента рестрикции, и KOD+ДНК Полимераза. Данную амплифицированную кДНК расщепляли с помощью Eco RI и Hind III и лигировали в вектор экспрессии pcDNA3.1(-) (Invitrogen), расщепленный посредством Eco RI и Hind III, с использованием Rapid DNA Ligation kit (Roche Diagonostics). Компетентные клетки E. coli (Invitrogen, DH5производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 ) трансформировали лигированным вектором экспрессии и выращивали на содержащей ампициллин среде LB. Вектор экспрессии SGLT1 человека очищали от ампициллин-резистентного клона стандартным способом.

2) Конструирование вектора экспрессии SGLT2 человека

кДНК SGLT2 человека амплифицировали с помощью ПЦР с библиотекой кДНК, полученной из печени человека (Clontech), в качестве матрицы, синтетическими ДНК-праймерами и KOD+ДНК полимераза. Амплифицированные кДНК вставляли в вектор pcRII-Topo с использованием Topo TA Clonong Dual Promoter kit. Компетентные клетки E. coli (TPO10) трансформировали плазмидным вектором, культивировали в среде LB, содержащей ампициллин (50 мг/л), для выращивания ампициллин-резистентных клонов. Плазмидный вектор, содержащий кДНК SGLT2 человека, очищали от клона стандартным способом. кДНК SGLT2 человека с добавленными сайтами распознавания фермента рестрикции (Xho I на 5'-концевом участке, Hind III на 3'-концевом участке) амплифицировали с помощью ПЦР с плазмидным вектором в качестве матрицы, синтетическими ДНК-праймерами, содержащими дополнительный сайт узнавания фермента рестрикции, и KOD+ДНК Полимераза. Данную амплифицированную кДНК расщепляли с помощью Xho I и Hind III и лигировали в вектор экспрессии pcDNA3.1(-), расщепленный посредством Xho I и Hind III, с использованием Rapid DNA Ligation kit. Компетентные клетки E. coli (DH5производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 ) трансформировали лигированным вектором экспрессии и выращивали на содержащей ампициллин среде LB. Вектор экспрессии SGLT2 человека очищали от ампициллин-резистентного клона стандартным способом.

3) Образование линий клеток, устойчиво экспрессирующих SGLT1 человека или SGLT2 человека

Вектор экспрессии SGLT1 человека или вектор экспрессии SGLT2 человека расщепляли ферментом рестрикции Pvu I и трансфицировали в клетки CHO-K1 с помощью FuGENE (Roche Diagonostics). После трансфекции, клетки культивировали при 37°C в присутствии 5% CO2 в течение приблизительно 3 недель в среде DMEM (Gibco), содержащей пенициллин (50 ед/мл, SIGMA), стрептомицин (50 мг/л, SIGMA), генетицин (200 мг/л, Nacalai Tesque, Inc., Япония) и 20% эмбриональную бычью сыворотку для получения генетицин-резистентных клонов. Среди данных клонов, клоны, устойчиво экспрессирующие SGLT1 человека или SGLT2 человека, отбирали путем оценки натрий-зависимой активности поглощения сахара (метил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозида).

4) Оценка ингибирующей активности по отношению к поглощению метил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-глюкопиранозида

Линии клеток, устойчиво экспрессирующие SGLT1 человека или SGLT2 человека, CHO отбирали в 96-луночных культуральных планшетах при плотности 30000-40000 клеток/лунку и культивировали в течение 4-6 дней. Среду в данных планшетах удаляли и замещали 150 мкл/лунку буфера для предварительной обработки (то есть, буфера, содержащего 140 мМ хлорида холина, 2 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 10 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты и трис(гидроксиметил)аминометан, pH 7,4) и инкубировали планшеты при 37°C в течение 20 минут. Буфер для предварительной обработки в планшетах удаляли, замещали 50 мкл/лунку свежего буфера для предварительной обработки и планшеты инкубировали при 37°C в течение 20 минут. Добавляли метил-производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного   средства против диабета, патент № 2416617 -D-(U-14C)глюкопиранозид (6,3 мл, Amersham Pharmacia Biotech, 200 мКи/л) и смешивали с 100 мл буфера (то есть, буфера, содержащего 140 мМ хлорида натрия, 2 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 1 мМ метил-D-глюкопиранозида, 10 мМ [4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты и трис(гидроксиметил)аминометан, pH 7,4), который использовали в качестве буфера для поглощения. Тестируемые соединения растворяли в буфере для поглощения и данные растворы тестируемого соединения использовали для оценки ингибирующей активности. Буфер для поглощения без тестируемого соединения использовали в качестве контрольного раствора. Кроме того, для применения в измерении начального поглощения в отсутствие натрия, приготовили раствор без натрия аналогичным способом, содержащий 140 мМ хлорида холина вместо хлорида натрия. Буфер для предварительной обработки удаляли из каждой лунки планшетов и замещали 35 мкл/лунку растворов тестируемого соединения, контрольного раствора или раствора без натрия и планшеты инкубировали при 37°C в течение 45 минут. Растворы удаляли и замещали 300 мкл/лунку промывающего буфера (то есть, буфера, содержащего 140 мМ хлорида холина, 2 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 10 мМ метил-D-глюкопиранозида, 10 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты и трис(гидроксиметил)аминометан, pH 7,4). Промывающий буфер сразу удаляли. Данную процедуру промывки повторяли еще раз и добавляли раствор для лизиса клеток (1M гидроксида натрия, 0,1% лаурилсульфата натрия) в объеме 30 мкл на лунку для солюбилизации клеток. К лизату клеток в каждой лунке добавляли 2 M хлористоводородной кислоты (15 мкл) и 40 мкл получающегося раствора переносили в LumaPlate (Packard). LumaPlate оставляли в течение ночи при комнатной температуре для выпаривания растворителя. Радиоактивность образцов на планшете измеряли с помощью TopCount NXT (Packard). Исходя из того, что значение, полученное вычитанием начального уровня поглощения из уровня поглощения контрольного образца, принимали за 100%, концентрацию, требуемую для тестируемых соединений для вызывания 50% ингибирования уровня поглощения (значение IC 50), рассчитывали из кривой ингибирования, зависящей от концентрации, с применением ELfit ver.3. В результате было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют заметное ингибирующее действие по отношению к SGLT2. В следующей таблице приведены значения IC50 показательных соединений в соответствии с настоящим изобретением, как измерено в отношении ингибирования SGLT2.

Таблица 2
Тестируемое соединение IC50 (нМ)
Пример 14,2
Пример 2 4,0
Пример 45,0

Промышленная применимость

Настоящее изобретение делает возможным обеспечение спирокетальных соединений, их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей, обладающих исключительным ингибирующим действием по отношению к активности SGLT2. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также эффективны в качестве профилактических или терапевтических агентов против диабета, связанных с диабетом заболеваний или диабетических осложнений.

Класс C07H19/01 общий атом кислорода

короткий путь синтеза 1,6:2,3-диангидро- -d-маннопиранозы -  патент 2497829 (10.11.2013)
5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе -  патент 2472801 (20.01.2013)
5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе -  патент 2453553 (20.06.2012)
одностадийный способ получения 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина -  патент 2394037 (10.07.2010)
замещенные в положении 4"-авермектины, обладающие инсектицидными и акарицидными свойствами -  патент 2334755 (27.09.2008)
равномерномеченный тритием [3н]амфотерицин в -  патент 2323224 (27.04.2008)
способ получения соединения авермектина -  патент 2211221 (27.08.2003)
аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2173688 (20.09.2001)
производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения -  патент 2134272 (10.08.1999)
производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений -  патент 2125059 (20.01.1999)

Класс A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин

способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей -  патент 2519143 (10.06.2014)
противопаразитарное средство для сельскохозяйственных животных -  патент 2519085 (10.06.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
гидраты солей эритромицина, их получение и применение -  патент 2510659 (10.04.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
твердая лекарственная форма азитромицина -  патент 2498805 (20.11.2013)
антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний -  патент 2495662 (20.10.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)

Класс A61K31/706  содержащие шестичленные кольца с азотом в качестве гетероатома

способ комплексного лечения рефракционной амблиопии больных миопией высокой степени -  патент 2493803 (27.09.2013)
твердые формы макролидов -  патент 2476438 (27.02.2013)
средство, препятствующее развитию нарушений в легочной ткани и системе крови при цитостатическом воздействии -  патент 2464983 (27.10.2012)
способ получения полимерного комплекса -  патент 2435611 (10.12.2011)
фармацевтическая композиция на основе акридонуксусной кислоты и ее соединений для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях -  патент 2404773 (27.11.2010)
двойные антитромботические ингибиторы, содержащие остаток биотина -  патент 2403259 (10.11.2010)
циклические биоизостеры производных пуриновой системы и их применение в терапии -  патент 2374248 (27.11.2009)
таблетка противотуберкулезного действия -  патент 2363475 (10.08.2009)
суппозиторий для лечения туберкулеза -  патент 2363474 (10.08.2009)
противотуберкулезное средство в виде раствора для инъекции -  патент 2358742 (20.06.2009)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)
Наверх