новые ингибиторы гистон-деацетилаз

Классы МПК:C07D207/32 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07C239/14 с атомами азота оксиаминогрупп, связанными с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с двойными связями
C07D213/56 амиды
C07D307/46 связанные двойными связями атомы кислорода или два атома кислорода, связанные простыми связями с одним и тем же атомом углерода
C07D333/22 радикалы, замещенные гетероатомами, связанными двойными связями, или двумя гетероатомами, кроме атома галогена, связанными с одним и тем же атомом углерода простыми связями
C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61K31/5375  1,4-оксазины, например морфолин
C07D213/50 кетогруппы
C07D295/10 замещенными атомами кислорода или серы, связанными двойными связями
C07D307/80 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D333/56 радикалы, замещенные атомами кислорода
A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ДАК С.Р.Л. (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-09-30
публикация патента:

В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы (I), где значения заместителей R1, R2, R3, Аr и А приведены в формуле изобретения, обладающие ингибирующей гистон-деацетилазы активностью, их применение и способы получения упомянутых соединений. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 ил.

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

Рисунки к патенту РФ 2416599

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

Текст описания приведен в факсимильном виде. новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, C1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4 алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;

А представляет собой

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 и новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R2 выбирают из водорода, С 1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;

R 1 представляет собой:

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599 или новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

и R1 присоединен в мета- или пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О; при условии, что когда А представляет собой пиридильную группу, R1 находится в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и когда R1 представляет собой 1-оксо-проп-2-енил, Ar представляет собой фенил.

2. Соединение по п.1, в котором R1 группа и R3 содержащая группа, предпочтительно связываются в пара положении по отношению друг к другу в кольце А.

3. Соединение по п.1, имеющее одну из следующих структур:

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где Ar и R2 имеют вышеприведенные значения и Х представляет собой атом углерода или азота.

4. Соединение по п.3, в котором в формулах (Ia-c) X представляет собой атом углерода, R2 представляет собой водород и Ar выбирают из: фенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 1-нафтила, 5-дигидробензофурила, при том, что в формуле (Ic) Ar представляет собой фенил.

5. Соединения по п.1, выбранные из:

3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-хлор-4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]-3-фторфенил}-N-гидроксиакриламида;

3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-{3-фтор-4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметилфенил)пропенил]фенил}-акриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;

3-{4-[3-(2-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;

3-{4-[3-(3-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида

N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)пропенил]фенил}акриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;

3-{4-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(4-диэтиламинфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;

3-[4-(3-фуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]акриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропенил]фенил}акриламида;

3-[4-(3-бензофуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-[4-(3-бензо[b]тиофен-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-3-илпропенил)фенил]акриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-3-метокси-4-морфолин-4-ил-метилфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;

3-{4-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(2,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;

3-{4-[3-(2,6-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;

N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;

сложного метилового эфира 4-{3-[4-(2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-акрилоил} бензойной кислоты;

сложного метилового эфира 3-{3-[4-(2-гидроксикарбамлоилвинил)-фенил]-акрилоил}бензойной кислоты;

3-{4-[3-(5-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-{4-[3-(3-гидроксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;

N-гидрокси-3-(4-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил} фенил)акриламида;

N-гидрокси-3-[2-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;

3-[2-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

3-[2-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]акриламида;

N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-2-илпропенил)фенил]акриламида;

N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-4-илпропенил)фенил]акриламида;

N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;

N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;

3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;

N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-фенилпропенил)пиридин-2-ил]акриламида;

N-гидрокси-3-{5-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]-пиридин-2-ил}акриламида;

N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)-пиридин-2-ил]акриламида;

3-{5-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]пиридин-2-ил}-N-гидроксиакриламида;

6. Соединение по пп.1-5 для ингибирования гистодеацетилазы.

7. Способ получения соединений формулы (I),

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4 алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкиламино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;

А представляет собой

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R2 выбирают из водорода, С 1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;

R 1 представляет собой:

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где Y представляет собой О,

включающий взаимодействие соединений формулы (VIII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где уходящая группа В представляет собой галоген, с соединением формулы (III)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где Z представляет собой О-алкильную группу, выбранную из t-Bu-группы в условиях реакции Хека с получением соединения формулы (IX)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

снятие защитной группы с получением соединения формулы (VI)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

взаимодействие этого соединения с соединением формулы (VII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

с получением промежуточного продукта формулы (V)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу,

снятие защиты с получением соединения формулы (I).

8. Способ получения соединения формулы (I):

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой незамещенный фенил;

А представляет собой

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R2 выбирают из галогена;

R1 представляет собой

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где Y представляет собой О, включающий превращение альдегида формулы (II)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R4 представляет собой галоген в соответствующий диметилацеталь формулы (XII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где В представляет собой галоген

взаимодействие с алкиллитием, с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XI)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

взаимодействие соединения (XI) с соединением (VII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

в присутствии неорганического основания в протонном растворителе с получением соединения формулы (X)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

взаимодействие соединения формулы (X) с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе, и после снятия защитной группы получение соединения формулы (V)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).

9. Способ получения соединения формулы (I):

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой незамещенный фенил или пиридинил;

А представляет собой фенил,

R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4 алкокси-;

R1 представляет собой структуру

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (VIII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где уходящая группа В представляет собой галоген с соединением формулы (VII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

с получением соединения формулы (XIII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

взаимодействие соединения формулы (XIII) с трет-бутилакрилатом в условиях реакции Хека, и снятие защитной группы сложного эфира, приводящее к получению соединения формулы (V)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).

10. Способ получения соединения формулы (I):

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное двумя атомами галогена или С1-4алкоксигруппой, или незамещенный тиофен;

А представляет собой пиридин,

R2 представляет собой водород;

R 1 представляет собой структуру

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (II)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где уходящая группа R4 представляет собой галоген

с алкиллитием с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XVI)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе;

превращение диметилацеталя в соответствующий альдегид формулы (XV):

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

взаимодействие с соединением формулы (VII)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

с получением после удаления защитной группы сложного эфира трет-бутила, соединения формулы (XIV)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

взаимодействие соединения формулы (XIV) с защищенным гидроксиамином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу,

снятие защиты с получением соединения формулы (I).

11. Способ по п.7, где соединение формулы (III) представляет собой н-бутилакрилат.

12. Способ по п.7, где реакция присоединения соединения формулы (III) происходит в присутствии фосфата калия и ацетата палладия.

13. Способ получения соединения формулы (I)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4 алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;

А представляет собой

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R2 выбирают из водорода, С 1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;

R 1 представляет собой

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

и R1 присоединен в мета-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О,

включающий следующие стадии синтеза

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где X=«C»,

стадию а выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию b выполняют добавлением соответствующего количества ацетофенона к н-бутил-3-формилциннамату в спиртовой основной среде, стадию с выполняют обработкой производного карбоновой кислоты защищенным гидроксиламином (NHzOPG1 ), где PG1 представляет собой защитную группу, при стандартных условиях образования пептидных связей.

14. Соединение формулы (I)

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R3 представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил, А выбран из

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где R2 выбирают из водорода, С 1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;

R 1 представляет собой:

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

и R1 присоединен в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О, согласно следующей схеме синтеза

новые ингибиторы гистон-деацетилаз, патент № 2416599

где стадию а выполняют в спиртовой основной среде,

стадию b выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию с - в спиртовой основной среде,

стадию d - взаимодействием этилхлорформиата и триэтиламина, с последующей обработкой 0-(2-метокси-2-пропил)гидроксиламин и элюацией на ионообменной смоле.

15. Применение одного или более соединений формулы (I) по пп.1-6 в приготовлении лекарственного средства для ингибирования деацетилирования гистонов.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2416599

patent-2416599.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D207/32 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Класс C07C239/14 с атомами азота оксиаминогрупп, связанными с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с двойными связями

Класс C07D213/56 амиды

Патенты РФ в классе C07D213/56:
новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция -  патент 2448108 (20.04.2012)
изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa -  патент 2446157 (27.03.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)
новые ароматизирующие вещества, модификаторы вкуса, соединения, придающие вкус, усилители вкуса, соединения, придающие вкус "умами" или сладкий вкус, и/или усилители и их применение -  патент 2419602 (27.05.2011)
замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2404966 (27.11.2010)
новое производное антраниловой кислоты или его соль -  патент 2394021 (10.07.2010)
производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac -  патент 2376287 (20.12.2009)
фенильные производные в качестве ppar агонистов -  патент 2374230 (27.11.2009)
ингибиторы гистондезацетилазы из новых производных бензамида с сильной дифференцировочной и антипролиферативной активностью -  патент 2364589 (20.08.2009)

Класс C07D307/46 связанные двойными связями атомы кислорода или два атома кислорода, связанные простыми связями с одним и тем же атомом углерода

Класс C07D333/22 радикалы, замещенные гетероатомами, связанными двойными связями, или двумя гетероатомами, кроме атома галогена, связанными с одним и тем же атомом углерода простыми связями

Патенты РФ в классе C07D333/22:
способ получения замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов -  патент 2443681 (27.02.2012)
новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора -  патент 2442783 (20.02.2012)
новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора s1p1/edg1 -  патент 2437877 (27.12.2011)
антагонист рецептора s1p3 -  патент 2424227 (20.07.2011)
производные тиофена и фармацевтическая композиция (варианты) -  патент 2359967 (27.06.2009)
производные аминоспиртов, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения, промежуточные соединения и способ получения промежуточных соединений -  патент 2233839 (10.08.2004)
2,5-дизамещенные тетрагидрофураны или тетрагидротиофены, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения -  патент 2190607 (10.10.2002)
нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности -  патент 2145595 (20.02.2000)
нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения -  патент 2127723 (20.03.1999)

Класс C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D409/06:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
новое урациловое соединение или его соль, обладающие ингибирующей активностью относительно дезоксиуридинтрифосфатазы человека -  патент 2495873 (20.10.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
аминопропилиденовое производное -  патент 2483063 (27.05.2013)
терапевтические замещенные лактамы -  патент 2481342 (10.05.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и набор, включающий такую композицию -  патент 2478631 (10.04.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения -  патент 2476427 (27.02.2013)
замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды -  патент 2448104 (20.04.2012)

Класс A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

Патенты РФ в классе A61K31/34:
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производное хинолона и фармацевтическая композиция -  патент 2490259 (20.08.2013)
способ получения инцистерола -  патент 2477635 (20.03.2013)
липосомальная композиция -  патент 2476216 (27.02.2013)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
синтез предшественника ингибитора протеазы -  патент 2421459 (20.06.2011)
способ лечения ринофимы -  патент 2400164 (27.09.2010)
способ коррекции иммунобиохимического гомеостаза глубокосупоросных и подсосных свиноматок, поросят-сосунов -  патент 2393848 (10.07.2010)
физически устойчивая рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида с повышенной противоязвенной активностью и способ ее получения -  патент 2385155 (27.03.2010)
самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, способ ее получения и применения -  патент 2371176 (27.10.2009)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61K31/5375  1,4-оксазины, например морфолин

Патенты РФ в классе A61K31/5375:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний, осложненных пневмонией -  патент 2518277 (10.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов -  патент 2517061 (27.05.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием -  патент 2495032 (10.10.2013)

Класс C07D213/50 кетогруппы

Патенты РФ в классе C07D213/50:
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение -  патент 2475481 (20.02.2013)
способ получения циклических дикетонов -  патент 2384562 (20.03.2010)
способ получения пиридинзамещенных производных аминокеталя -  патент 2336271 (20.10.2008)
способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила -  патент 2330844 (10.08.2008)
галогениды галогенсульфонилбензойной кислоты, способ их получения и их применение для получения замещенных фенилсульфонилмочевин -  патент 2330027 (27.07.2008)
соединения, обладающие гербицидной активностью -  патент 2329267 (20.07.2008)
замещенные пиридины в качестве гербицидов -  патент 2326866 (20.06.2008)
производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2296120 (27.03.2007)
халконы, обладающие антипролиферативной активностью -  патент 2203883 (10.05.2003)

Класс C07D295/10 замещенными атомами кислорода или серы, связанными двойными связями

Патенты РФ в классе C07D295/10:
производные фенилпентадиеноила и их применение в качестве антагонистов par 1 -  патент 2440985 (27.01.2012)
новый класс ингибиторов гистондеацетилаз -  патент 2420522 (10.06.2011)
2-метиланилид морфолиноэтановой кислоты салицилат, проявляющий антиаритмическую активность -  патент 2381220 (10.02.2010)
дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны, фармацевтический состав на их основе и применение -  патент 2296755 (10.04.2007)
комплексы палладия с гетероциклическими лигандами -  патент 2291872 (20.01.2007)
способ получения катализатора на основе оксида алюминия и его применение (варианты) -  патент 2275959 (10.05.2006)
1,4-замещенное производное циклического амина, способы его получения, лекарственное средство, обладающее антагонистическим к серотонину действием, способ лечения заболевания, по отношению к которому эффективен антагонизм к серотонину -  патент 2203275 (27.04.2003)
производные пиперазина, способы их получения -  патент 2125566 (27.01.1999)
способ получения арилоксиоксипропилен- пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей -  патент 2071471 (10.01.1997)
аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли -  патент 2021256 (15.10.1994)

Класс C07D307/80 радикалы, замещенные атомами кислорода

Патенты РФ в классе C07D307/80:
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
конденсированные циклические соединения -  патент 2444521 (10.03.2012)
предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения -  патент 2422447 (27.06.2011)
производные 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, их включающие -  патент 2410372 (27.01.2011)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
соединения карбоновых кислот и медицинские композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента -  патент 2375353 (10.12.2009)
комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами -  патент 2373200 (20.11.2009)
производные бензофурана, композиции на их основе и способы лечения аритмии сердца -  патент 2373199 (20.11.2009)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip -  патент 2268258 (20.01.2006)

Класс C07D333/56 радикалы, замещенные атомами кислорода

Патенты РФ в классе C07D333/56:
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами -  патент 2373200 (20.11.2009)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами -  патент 2280025 (20.07.2006)
простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение -  патент 2252933 (27.05.2005)
соединения с гидроксикарбонильными-галогеналкильными боковыми цепями -  патент 2247106 (27.02.2005)
триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции -  патент 2237651 (10.10.2004)

Класс A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/16:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
способ лечения кокцидиоза птицы -  патент 2526166 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ стимуляции роста птицы -  патент 2524634 (27.07.2014)
фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для уменьшения межиндивидуальной вариабельности, в парацетамол-содержащих составах у пациента -  патент 2517139 (27.05.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
антиопластические комбинации, содержащие нкi-272 и винорелбин -  патент 2492860 (20.09.2013)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх