ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита

Классы МПК:C07C66/02 антрахинонкарбоновые кислоты
A61K31/122  имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К1, антралин
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K31/194  имеющие две или более карбоксильных группы, например янтарная, малеиновая или фталевая кислота
A61K36/48 Fabaceae или Leguminoceae (семейство бобовых); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
A61K36/70 Polygonaceae (семейство гречишных), например щавель или хоризант
A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения
A61K47/22 гетероциклические соединения
A61K47/26 углеводы
A61K9/06 мази; основы для них
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61K9/107 эмульсии
A61K9/12 аэрозоли; пены
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61K9/70 на основе ткани или волокон
A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
A61K36/185 Magnoliopsida (двудольные)
A61K47/16 содержащие азот
A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов
C07C51/41 получение солей карбоновых кислот конверсией кислот или их солей в соли с тем же остатком карбоновой кислоты
C07D241/12 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07C279/14 замещенного карбоксильными группами
C07H5/06 аминосахара
C07C211/63 с четвертичными атомами азота, связанными с ациклическими атомами углерода
C07C229/26 содержащие более чем одну аминогруппу, связанную с углеродным скелетом, например лизин
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ДЖИАНГСУ ЛИАНЧУАНГ ФАРМАЦЁЙТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ КО., ЛТД (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-07-10
публикация патента:

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат. Изобретение также относится к способу получения этого конъюгата, к применению конъюгата в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановление перистальтики кишечника, и к лекарственному средству на его основе.

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

4 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 19 табл.

Рисунки к патенту РФ 2416596

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

Изобретение касается конъюгатов хризофанола или его производных, образованных путем взаимодействия хризофанола или его соответствующего производного с различными азотными органическими основаниями, способа получения и применение конъюгата в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановления перистальтики кишечника.

Описано применение хризофанола и производных хризофанола в изготовлении различных лекарственных препаратов, например, в Патентной Заявке КНР № 200410049948 описана соль хризофанола, характеризующаяся следующими двумя общими формулами - хризофанолом и солью хризофанола соответственно:

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

где «М» обозначает щелочной металл, щелочно-земельные металлы, остаток алкалоида.

Хризофанол является соединением, получаемым путем обработки растительного сырья, содержащего в своем составе хризофанол или производные хризофанола, такого как ревень (Rheum palmatum L., Rheum tanruticum Maxim. Ex Balf. или Rheum officinale Baill), горец японский (Polyronum cuspidatum sieb. Et Zucc.), кассия остролистная (Folium sennae), горец многоцветковый (Polyronum multiflorum Thunb., кассия торы (Semen cassiae) и другие, то есть растительного сырья, типовой состав которых по основному действующему веществу характеризуется общей формулой (1).

Данные Медицинских рефератов КНР (поисковое слово «хризофанол»), база данных CNKI (поисковое слово «хризофанол»), Патенты КНР (поисковое слово «хризофанол»), СА (поискать «номер логина № 478-43-3»), Патенты США (поисковое слово «Rhein»), Патенты Европы (поисковое слово «Rhein») показывают, что наиболее известными соединениями хризофанола являются соль натрия хризофанола и соль калия хризофанола (US 6197818, CN 97107137), диацетил хризофанола [13739-02-1] (CN 97192531, CN 93101181, СА 96:193416) и соль калия диацетила хризофанола (ЕР 243968).

Сахарный диабет является болезнью обмена веществ, затрагивающей все системы организма. Хотя механизм заболевания зависит от разных факторов, дефект инсулин рецепторов (IR) и функциональный дефект конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 -клеток считаются главными звеньями возникновения сахарного диабета. Адипоз, гипертония, гиперлипемия, гиперурикемия и состояние гиперкоагуляции составляют группу заболеваний, являющихся клиническими проявлениями дефекта рецепторов (IR) к инсулину. Дефект рецепторов (IR) к инсулину зачастую существует до появления диабета, он является не только непосредственной причиной возникновения сахарного диабета, но и основой сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете.

Диабетическая нефропатия (DN) является распространенным следствием болезни сахарного диабета.

Хризофанол эффективно снижает уровень сахара, регулирует количество жировой ткани, улучшает действие инсулина, снижает выделение мочевого альбумина, поэтому хризофанол играет многоцелевую и многоярусную роль для профилактики и лечения диабетического нефроза.

Абдоминальная хирургия является наиболее распространенной хирургической операцией. Как правило, пациенты после операции имеют относительно слабые функции желудочно-кишечного тракта, поэтому восстановление функции желудочно-кишечного тракта после операции имеет большое значение в реабилитации пациента, в том числе восстановление перистальтики после операции, снижает риск возникновения спаек кишок.

Послеоперационные кишечные спайки кишок являются трудной хирургической проблемой, которая трудно разрешима в клинической практике. Исследовательские работы последних лет показывают, что у 90%-100% пациентов, прошедших операцию в брюшной полости, возникает спайка кишок [Luijendijk RW, etal Foreign material in postoperative Adhesions AnnSurg, 1996,223(3):242; Scott Coombers D.etal Human intraperitoneal fibrinolytic respond to elective surgery BrJSurg, 1995,82:414]. Среди пациентов, у которых возникла спайка кишок, у более 80% это спайка соединительно-тканной пленки, у 50% пациентов это спайка тонких кишок [Menxies D, etal Intestinal obstruction from adhesions: How big is the problem? AnnR Coll Surg Engl, 1990, 72(1):60]. Возникновение спайки кишок связано с брюшным всасыванием и ослаблением кишечной перистальтики. Сокращение экссудации или улучшение энтерокинеза приведет к сокращению числа спаек.

Существующие лекарства для содействия энтерекинезу могут ускорить энтерокинез, но они не уменьшают воспалительные процессы, оказывает слишком мощное воздействие на желудок, поэтому легко вызывают рвоту и плохое самочувствие.

В клинической практике описано использование ревеня для восстановления перистальтики. У пациента сохранялась сильная боль, не удалось фактически восстановлить функционирование желудочно-кишечного тракта [Ли Цисинь и др. Клинический осмотр воздействия ревеня на восстановление функций желудка и кишок пациентов, болеющих диффузным перитонитом и прошедших операцию. Chinese Journal of Coal Industry Medicine, 1998, 1(4):372].

В клинической практике тоже применяется сок сырого ревеня в качестве лекарственного средства [Гэ Хэнвэнь и др. Осмотр при лечебной эффективности сока сырого ревеня для восстановления функций желудка и кишок после операции. Научный вестник Медицинского института санитарных сотрудников провинции Хубэй, 2002, 15(2), 19]. Известно также сочетание ревеня с другими лекарственными растениями китайской медицины для внутреннего приема или приема в качестве настоек. [Хуан Хунхэн и др. Исследование о клиническом применении препаратов для восстановления спайки кишок, Вестники китайской медицины и китайских лекарств, 2006, 5(2), 42]. Но использование в клинической практике затруднительно по причинам нерегулируемости дозы, способов доставки лекарственного средства в организм, в связи с чем клиническое использование средств из ревеня и другого растительного сырья ограничено.

Остеоартрит, ревматический и ревматоидный артриты являются распространенными заболеваниями суставов, имеющие высокую вероятность возникновения. Заболеваемость остеоартритом составляет около 10% от общей численности жителей для пациентов, возраст которых выше 60 лет, более 50% из них подвергаются воздействию данного заболевания, для женщины возрастом моложе 45 лет, а от 45 до 60 лет и свыше 65 лет заболеваемость составляет 2%, 30% и 68% соответственно. А у мужчин - составляет 3%, 24,5% и 58% соответственно.

Существующие лекарственные препараты для лечения остеоартрита в основном включают в себя противовоспалительные средства как стероидного типа, так и нестероидного типа. Всем уже известна негативная реакция стероидного противовоспалительного лекарства. Среди нестероидных препаратов, содержащих ингибитор циклооксигеназы (СОХ) тоже имеет ряд неблагоприятных реакций. Например, при внутреннем приеме или инъекции нестероидных препаратов, содержащих ингибитор циклооксигеназы (СОХ), возникает желудочно-кишечное кровотечение, особенно эти негативные проявления возникают у пожилых людей, что очень вредно для лечения остеоартрита, которое в большей части возникает у пожилых людей.

В связи с тем, что соединение хризофанола нерастворимо в воде, оно не может быть усвоено желудочно-кишечным трактом, что приводит к снижению эффективности биологического применения и ограничивает использование хризофанола. Натриевая соль хризофанола и его производные повышают растворимость хризофанола в воде, вследствие чего повышается биологичекая эффективность при приеме внутрь. Но так как натриевая соль хризофанола, калиевая соль хризофанола (US 6197818, CN 97107137, диацетил хризофанола [13739-02-1] (CN 97192531, CN 93101181, СА 96:193416) и каливая соль диацетил хризофанола (ЕР 243968) являются или сильнощелочными или слабокислыми солями, а водный раствор является щелочным раствором, это делает невозможным их использование в качестве инъекционных растворов, а при снижении значения рН стабильность препаратов снижается.

Технической задачей настоящего изобретения является создание нового конъюгата хризофанола или его производного путем взаимодействия хризофанола или его производного с различными органическими основаниями, которые не только повышают растворимость хризофанола в воде, но и могут преодолеть основной недостаток таких соединений хризофанола, а именно: получение водорастворимого соединения хризофанола с рН, достаточной для использования в инъкционной форме, сохраняющее при этом высокие биологическую активность и стабильность.

Второй задачей настоящего изобретения является создание способа получения водорастворимого конъюгата хризофанола или его производного, путем взаимодействия хризофанола или его производного с органическими основаниями и носителем, допустимым для лекарственного применения.

Третьей задачей настоящего изобретения является применение конъюгата хризофанола или его производного в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановления перистальтики кишечника.

Дополнительной задачей является создание стабильного конъюгата хризофанола или его производного с органическим основанием, имеющим в качестве носителя воду.

Лекарственное средство для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановление перистальтики кишечника, содержащее конъюгат хризофанола или его производного с органическими основаниями и носителем в качестве активного ингредиента и носитель, пригодный для лекарственного применения, представляющее собой таблетку, капсулу, желатиновую капсулу, гель, пероральное лекарственное средство, суспензию, настойку, пластырь, мазь, пилюлю, инъекцию, трансфузию, лиофилизированную инъекцию, эмульсию внутреннего вливания, липосомную инъекцию, лекарственное средство для направленной терапии, суппозиторий, лекарственное средство замедленного высвобождения или лекарственное средство с контролируемым высвобождением.

Поставленные изобретательские задачи решаются тем, что конъюгат хризофанола или его производного характеризуются общей формулой (I):

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

где левая часть возможна в одном из вариантов:

(1) хризофанол или его производное, в котором R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -O-глюказа, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н, и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН;

(2) экстракт растительного сырья, содержащий хризофанол или его производное;

«М» представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат, например, через гидроксил -СООН.

Под экстрактом растительного сырья (2), содержащим хризофанол или его производное, понимается группа соединений, полученная путем экстракции, концентрации, отделением и точной обработкой определенных растений, имеющих единственное действующее активное вещество (материнское ядро). В данном изобретении, действующим активным веществом (материнским ядром) является антрахинон.

Иными словами, его левая часть является экстрактом растительного сырья с содержанием хризофанола, или его производного, в котором R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -О-глюказа, -ОН, -ОСН 3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н, и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН.

R1~R8, выбранные в указанной группе оказывают существенное влияние на лекарственную характеристику вещества, представленного в настоящей заявке.

В указанном решении конъюгат хризофанола или его производного с азотным органическим основанием или основной аминокислотой кардинально отличается от простых солей хризофанола или его производных.

При реакции азотного органического основания или основной аминокислоты с хризофанолом или его производным образуется соль и вода, соединенные ковалентной связью, а при конъюгатном соединении соединение азотного органического основания или основной аминокислоты с хризофанолом или его производным вода не образуется. Конъюгатное соединение образуется с помощью сил межмолекулярного воздействия между двумя молекулами, в реакции отсутствует механизм образования воды и электровалентной связи. Данная структура может быть подтверждена авторами в реакции хризофанола и аргинина до и после проведения реакции, молекулярным весом продукта реакции, элементным анализом двойного соединения хризофанола-аргинина, С-спектром, Н-спектром и другими результатами.

Например данные элементного анализа конъюгата хризофанола-аминокислоты представлены в Табл.2.

Табл. 2.
Результаты элементного анализа двойного соединения хризофанола-аминокислоты
Элемент С (%)Н (%) N (%)S (%)
Теоретическое значение 55.021 4.83712.222 0.000
Измерительное значение 55.284.873 12.040.000
55.20 4.88512.05 0.000

Из данных Табл.2, очевидно, что разница между теоретическими и измерительными данными, полученными путем элементного анализа в отношении элементов С, Н, N, S, содержащихся в конъюгате хризофанола-аминокислоты, составляет менее 0,5%. Это объясняет то, что полученный продукт соответствует требуемой молекулярной формуле С15Н 8О6·C6H14N4 O3, и то, что в данной реакции не возникла дегидратация.

Причем, спектральные данные конъюгата хризофанола-аминокислоты в Табл.2 показывают отсутствие кристаллической воды.

Спектральные данные 13С-ЯМР (ядерно-магнитного резонанса) по атому углерода в конъюгате представлены в Табл.3

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

При сравнении данных, полученных при измерении спектров 13С-ЯМР в конъюгате, с данными архивных работ, явно понятно, что химическое перемещение 2-й позиции углерода [конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 (пик спектра): 147.37(138.18)] и углерода карбоксила со 2-й позиции [конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 :172.02(165.06)] перемещается к нижней позиции 9 или 7 единиц, для аргинина в связи с тем, что в его структуре имеется гуанидиновая группа основного радикала, имеющая среднюю интенсивность. В связи с чем можно представить, что карбоксил на 2-й позиии у хризофанола и гуанидиновая группа аргинина образуют соль, смотрите структурную формулу.

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

После дальнейшего совершенствовании могут появиться следующие оптимальные решения.

1. Левая часть общей формулы (I) является экстрактом растительного сырья,

содержащим хризофанол или его производное в количестве 50-99%.

2. Левая часть общей формулы (I) - хризофанол или его производное, в котором R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -O-глюказа, -ОН, -ОСН 3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н, и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН.

R1~R8 представляют собой следующие варианты групп:

№ п/пR1 R2 R3R4 R5R6 R7R8
1 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
2 ОСН3ОН СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
3 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
4 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
5 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
6 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
7 ОСН3 ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 ОСН3 ОН
8ОСН3 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 ОСН3 ОСН3
9 ОСН3ОН СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОСН3ОН
10 ОСН3ОН СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
11 ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
12 ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
13 ОСН3 СООНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
14 ОСН3 СООНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
15 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
16 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
17 ОН ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
18 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
19 ОНСООН СН3конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
20 ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
21 ОН СООНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН СООНОН
22 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
23 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
24 ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
25 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
26 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
27 ОН СООНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
28 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
29 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
30 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
31 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
32 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
33 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОСН3конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
34 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
35 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
36 ОН ОНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН ОН
37 ОН ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
38 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
39 ОНОН ОСН3конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
40 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
41 ОН ОНСООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОСН3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН
42 ОНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОСН3ОН ОН
43ОН СООНОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОСН3конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
44 ОН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 СООН конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
45 ОН СООНконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 ОН ОСН3ОСН 3

Самым оптимальным вариантом левой части общей формулы (I) является экстракт ревеня (Rhein).

3. В общей формуле (1) «М» может быть: основной аминокислотой, аргинином, лизином или карнитином.

4. В общей формуле (1) «М» может быть: органическое азотное основание, хитозамин, глюкозамин.

Способ получения вышеуказанных конъюгатов хризофанола и его производных заключается во взаимодействии экстракта, содержащего хризофанол или хризофанол и производные хризофанола, с азотным органическим основанием или основной аминокислотой, реакцию проводят в водном и/или спиртовом растворе при соотношении компонентов в молях 1:0,5-4,0. В указанных способах получения описаны азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина или основной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина.

Полученный конъюгат хризофанола или его производного с азотным органическим основанием или с основной аминокислотой хорошо растворим в воде, рН его водного раствора наиболее приемлем для человеческого организма, за счет чего снижается его токсичность и побочные действия, что позволяет создать из конъюгата водорастворимый лекарственный препарат, что в свою очередь повышает его биологическую эффективность.

Хризофанол или соединение хризофанола получают путем экстракции и сгущения экстракта лекарственных растений или другим известным способом.

Лекарственное растение ревень (Rheum - корень или стебель растений, относящихся к одинаковому роду) дробят, экстрагируют водой, добавляя в водный раствор неорганическую кислоту и окисляющее средство для осуществления реакции, получают экстракт (часть с содержанием хризофанола), осуществляют разделение смеси на хроматографической колонке с последующим выделением хризофанола.

В том числе 1: способ получения лекарственного конъюгата из экстракта хризофанола и основной аминокислоты или азотного органического основания состоит из следующих этапов.

Смешивают полученный экстракт хризофанола и воду и/или этиловый спирт в пропорции 1:0,5-4,0 (в молях), добавляют основную аминокислоту, выбранную из группы аргинин, лизин или карнитин, проводят реакцию, растворитель удаляют при пониженном давлении; или смешивают полученный экстракт хризофанола и воду и/или этиловый спирт по пропорции 1:0,5-4,0 (в молях), добавляют азотное органическое основание, выбранное из группы хитозамин, аминоглюкоза, выполняют реакцию при постоянном помешивании, растворитель удаляют при пониженном давлении.

В том числе 2: способ получения лекарственного конъюгата из хризофанола основной аминокислоты или азотного органического основания состоит из следующих этапов.

Смешивают хризофанол и воду и/или этиловый спирт по пропорции 1:0,5-4,0 (в молях), добавляют основную аминокислоту, выбранную из группы аргинин, лизин или карнитин, проводят реакцию, растворитель удаляют при пониженном давлении; или смешивают хризофанол и воду и/или этиловый спирт по пропорции 1:0,5-4,0 (в молях), добавляют азотное органическое основание, выбранное из группы хитозамин, аминоглюкоза, выполняют реакцию при постоянном помешивании, растворитель удаляют при пониженном давлении.

Затем конъюгат хризофанола и его производных идут на производство лекарственных средств.

Различные лекарственные формы препаратов из конъюгата хризофанола и его производных могут быть получены простыми способами, принятыми в фармацевтической промышленности, например путем смешения конъюгата по формуле (I) с вспомогательными веществами, с последующим изготовлением требуемого препарата.

Решением третьей задачи по настоящему изобретению является применение конъюгата хризофанола или его производного в любой лекарственной форме, принятой в фармацевтической промышленности, в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановления перистальтики кишечника.

При этом содержание конъюгата хризофанола или его производного по формуле (I) в молях составляет 0.1%~99.5%, в том числе содержание хризофанола составляет 1,0%-95%.

Лекарственное средство для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановления перистальтики кишечника, содержащее конъюгат хризофанола или его производного в качестве активного ингредиента, содержит вспомогательное вещество, пригодное для лекарственного применения, представляющее собой таблетку, капсулу, желатиновую капсулу, гель, пероральное лекарственное средство, суспензию, настойку, пластырь, мазь, пилюлю, инъекцию, трансфузию, лиофилизированную инъекцию, эмульсию внутреннего вливания, липосомную инъекцию, лекарственное средство для направленной терапии, суппозиторий, лекарственное средство замедленного высвобождения или лекарственное средство с контролируемым высвобождением.

Вышеуказанные вспомогательные вещества, допустимые в фармацевтике, - это, например, вода и этиловый спирт для настоек, крахмал, используемый в твердых лекарственных формах и в качестве стабилизатора суспензий и эмульсий, тростниковый сахар, молочный сахар, микрокристаллическое волокно др., закрепитель волокнистый дериват, альгинаты - разрыхляющие, эмульгирующие, прологирующие, пленкообразующие вспомогательные вещества, а также для приготовления мазей и паст, агароид обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами, в смеси с глицерином в 1,5% концентрации используется в качестве мазевой основы, желатин - для изготовления мазей, желатиновых капсул, суппозиториев, бентонит - в обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ, аэросил - используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность, метилцеллюлоза растворимая - в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент, поливинол - синтетический водорастворимый полимер винилацетата, поливинилпирролидон (ПВП), карбоксиметилцеллюлоза поперечной связи, декстрин, агар-агар, углекислый калий, двууглекислый натрий; акселератор абсорбции как четвертичное соединение аммония; поверхностный активатор как сетанол, додецилсульфат натрия; носитель абсорбции как каолин и бентонит; тальк, стеориновокислый калий, стеориновокислый магний, тонкозернистый силикагель, поликликоль и другие вспомогательные вещества, используемые в фармацевтической промышленности.

Инъекционными формами конъюгата хризофанола или его производственных в виде трансфузии, лиофилизированной инъекции, эмульсии внутреннего вливания, липосомной инъекции могут быть получены путем распыления в масле - соевом, полигликоле 400, хлопковом, арахисовом, кунжутном, кукурузном, оливковом - при добавлении солюбилизирующего средства, совместимого растворителя, антиоксиданта, в суспензии, полученной путем смешения измельченного порошка конъюгата и полисорбитола 80, с последующим растворением смеси в водном растворе однозамещенного фосфата калия, фосфата калия двузамещенного, нипакина и карбоксиметилцеллюлозы натрия.

В качестве солюбилизирующего средства могут быть полиоксиэтилен кунжутного масла, гидрированное кунжутное масло полиоксиэтилена, кеторурролидин полиоксиэтилена, полоксамер, полисорбит, полигликоль, плюроник F-68, а указанный совместимый растворитель включает аргинин, лизин, хитозамин, или глюкозамин, диэтиламин, этилиндиамин, карбамид, карнитин, ниацинамид, пролин, глюкозу, лимонную кислоту и соль натрия.

Суточная доза лекарственного средства, содержащего конъюгат хризофанола или его производного в качестве активного ингредиента по формуле (I) в зависимости от назначения, заболевания, возраста, массы тела пациента, может составлять 1~300 мг/м2, а оптимальное значение 10~200 мг/м2.

Приведенные ниже примеры предназначены для демонстрации, но не ограничивают воплощения данного изобретения.

В данном изобретении конъюгат хризофонала или его производного преодолевает недостаток хризофанола или его производных, таких как плохая растворимость, высокое значение рН солей хризофанола, приводящее к нестабильности водного инъекционного раствора и невозможности применения его в качестве лекарственного средства. Конъюгат хризофонала или его производного не только хорошо растворим в воде, но и из него возможно промышленно производить разные препараты различных лекарственных форм, особенно водорастворимые инъкционные формы.

В данном изобретении предложен способ получения лекарственного конъюгата хризофонала путем взаимодействия экстракта, содержащего хризофанол или производные хризофанола, с азотным органическим основанием или основной аминокислотой.

В данном изобретении предложено применение конъюгата хризофонала в изготовления лекарственных средств для лечения диабетической нефропатии.

По данному изобретению рН конъюгата хризофонала имеет диапазон от слабокислого до слабощелочного, а его водный раствор для инъекции, водная настойка для приема внутрь имеют нейтральную рН, что является преимуществом при фармакологической доступности препарата. Стабильность лекарственных средств на основе конъюгата выше стабильности соответствующих солей натрия и калия, что позволяет производить на их основе лекарственные средства против диабетической нефропатии.

Существующая сегодня на рынке продукция является просто сбором лекарственного ревеня или экстрактом ревеня. До сих пор не встречались работы, описавшие конъюгаты хризофанола или его производных с основными аминокислотами и азотными органическими основаниями, на рынке нет фармацевтической продукции на их основе.

Поэтому, в данном изобретении впервые раскрыта информация о конъюгатах хризофанола или его производных, о способе его получения, о применении конъюгата хризофанола в изготовлении лекарственных средств.

Приложенные чертежи:

фиг.1. Результаты элементарного анализа аргинина хризофанола;

фиг.2. Спектр анализа теплого веса двойного соединения аргинина хризофанола;

фиг.3. фиг.4. Углеродный спектр атомного магнитного резонанса.

Приведенные ниже Примеры предназначены для демонстрации, но не ограничивают воплощения данного изобретения.

Практические примеры:

ПРИМЕР 1. Экстракция и извлечение хризофанола

В 500 г измельченного в порошок ревеня, добавить 2500 мл 60% этилового спирта, в течение 1 часа экстрагировать методом обратной рециркуляции не менее 2-х раз, соединенный экстракт загустить до 1000 мл, дополнить в густой экстракт 100 мл концентрированной соляной кислотой, гидролизовать концентрат в течение 1 часа при температуре в 50°С, остудить, осадок отфильтровать, дополнить 1000 мл 5% раствора NaHCO3, подогреть раствор, отфильтровать, дополнить в фильтрованную жидкость спирт до концентрации его 50-90%, отфильтровать, регулировать значение рН с помощью густой соляной кислоты до того, когда оно станет ниже 3, отфильтровать желтый осадок, промыть водой до нейтрального состояния, перекристаллизовать с помощью ледяной уксусной кислоты до получения вещества, содержание хризофанола в котором должно быть выше 98%.

ПРИМЕР 2. Получение хризофанола

6 г фенола хризофанола поместить в 150 мл раствора смеси уксусного ангидрида и пиридина в соотношении 1:1, оставить полученную смесь на ночь при комнатной температуре, перелить смесь в холодную воду для кристаллизации, отфильтровать, высушить, налить 300 мл раствора смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты в соотношении 1:1, каплями добавить раствор хромового ангидрида при температуре 45°С, с последующим смешиванием в течение 8 часов при температуре 65°С, вылить полученную смесь в воду, после кристаллизации отфильтровать, дополнить 1000 мл 25% раствора Na2CO3, экстрагировать 3 раза с помощью хлороформа, подогреть раствор Na2CO3 до кипения, дополнить соляной кислотой для окисления, подождать, пока прекратится газообразование, нагревать в течение 1 часа до кипения, остудить, после кристаллизации отфильтровать, промыть водой, перекристаллизовать ледяной уксусной кислотой для получения 2 г вещества, содержание хризофанола в котором будет свыше 98%.

ПРИМЕР 3. Экстракция и извлечение хризофанола с содержанием 50%.

100 г грубого порошка ревеня поместить в подходящую емкость, добавить 2500 мл 60% этилового спирта; подогреть, в течение 1 часа экстрагировать методом обратной рециркуляции не менее 2-х раз, соединенный экстракт загустить до 30% от общего объема оригинального раствора для получения не густого сиропа, при помешивании в течение не более 10 мин добавлять в горячем состоянии концентрированную соляную кислоту в соотношении 1 единица объема густой соляной кислоты на 10 объемов густого экстракта, затем центрифугировать для получения осадка, добавить раствор 5% NaHCO3 в количестве, равном концентрату, подогреть раствор; центрифугировать, отделить верхнюю светлую жидкость, в осадок добавить спирт до достижения его содержания 60-90%, смешивать, центрифугировать, отделить верхнюю светлую жидкость; добавлять концентрированную соляную до значения рН 2, центрифгировать и высушить до получения темно-коричневого порошка.

ПРИМЕР 4. Получение коъюгата хризофанола с аргинином, с 50% содержанием хризофанола

40 г экстракта, содержащего 50% хризофанола, поместить в подходящую емкость, добавить воду, добавить 22 г L-аргинина и подогреть, затем остудить, добавить спирт до достижения его содержания 60-90%, смешивать до растворения, отфильтровать, концентрировать раствор, дбавить этиловый спирт в концентрированный раствор до достижения его содержания 40-80%, выдержать до выпадения осадка, отфильтровать, осушить до получения твердой массы 28 г.

ПРИМЕР 5. Получение коъюгата хризофанола с лизином с 50% содержанием хризофанола

40 г экстракта, содержащего 50% хризофанола, поместить в подходящую емкость, добавить воду, добавить 20 г лизина и подогреть, остудить, затем остудить, добавить спирт до достижения его содержания 50-90%, смешивать до растворения, отфильтровать, концентрировать раствор, добавить этиловый спирт в концентрированный раствор до достижения его содержания 40-80%, выдержать до выпадения осадка, отфильтровать, осушить до получения твердой массы 25 г.

ПРИМЕР 6. Получение конъюгата хризофанола с аргинином

2 г хризофанола поместить в подходящую емкость, добавить этилового спирта до растворения, добавить 2,5 г растворенного в воде L-аргинина, подогреть, перемешивая до растворения хризофанола, отогнать растворитель при пониженном давлении до получения твердого осадка 3,1 г.

ПРИМЕР 7. Получение конъюгата хризофанола с лизином

2 г хризофанола поместить в подходящую емкость, добавить этилового спирта до растворения, добавить растворенного в воде 2,3 г лизина, подогреть, перемешивая до растворения хризофанала, отогнать растворитель при пониженном давлении до получения твердого осадка 2,9 г.

ПРИМЕР 8. Получение конъюгата хризофанола с хитозамином

2 г хризофанола поместить в подходящую емкость, добавить этилового спирта до растворения, добавить растворенного в воде 3 г хитозамина, подогреть, перемешивая до растворения хризофанола, отогнать растворитель при пониженном давлении до получения твердого осадка 3,1 г.

ПРИМЕР 9. Получение конъюгата хризофанола с карнитином

2 г хризофанола поместить в подходящую емкость, добавить этилового спирта до растворения, добавить растворенного в воде 2,5 г карнитина, подогреть, перемешивая до растворения хризофанала, отогнать растворитель при пониженном давлении до получения твердого осадка 3 г.

ПРИМЕР 10. Получение конъюгата хризофанола с глюкозамином

6,3 г глюкозамина растворить в 250 мл дистиллированной воды, при помешивании добавить 2,5 г хризофанола, при нагревании осуществлять рециркуляцию в течение 2-х часов. Затем смесь охладить, добавить 700 мл этилового спирта, центрифугировать и отделить осадок. Часть растворителя отогнать при пониженном давлении до объема 100 мл, затем добавить 70 мл этилового спирта, охладить. Выделенный желтый осадок отфильтровать, перекристаллизовать в этиловом спирте, полученный конъюгат хризофанола-глюкозамина высушить под вакуумом при 40°С.

ПРИМЕР 11. Получение конъюгата экстракта хризофанола с глюкозамином с содержанием хризофанола 50%

6,3 г глюкозамина растворить в 250 мл дистиллированной воды, при помешивании добавить 5 г экстракта, содержащего 50% хризофанола, при нагревании осуществлять рециркуляцию в течение 2-х часов. Затем смесь охладить, добавить 700 мл этилового спирта, центрифугировать и отделить осадок. Часть растворителя отогнать при пониженном давлении до объема 100 мл, затем добавить 70 мл этилового спирта, охладить. Выделенный желтый осадок отфильтровать, перекристаллизовать в этиловом спирте, полученный конъюгат экстракта хризофанола с глюкозамином высушить под вакуумом при 40°С.

ПРИМЕР 12. Получение конъюгата экстракта хризофанола с карнитином с содержанием хризофанола 50%

40 г экстракта, содержащего 50% хризофанола, поместить в подходящую емкость, добавить воду, добавить 22 г карнитина и подогреть, затем остудить, добавить этиловый спирт до достижения его содержания 50-90%, перемешивать до растворения, отфильтровать, концентрировать раствор, затем добавить этиловый спирт до достижения его содержания 40-80%, дать постоять до выпадения осадка, отфильтровать его, высушить до получения твердой массы 27 г.

ПРИМЕР 13. Получение конъюгата экстракта хризофанола с хитозамином с содержанием хризофанола 50%.

40 г экстракта, содержащего 50% хризофанола, поместить в подходящую емкость, добавить воду, добавить 27 г хитозамина и подогреть, затем остудить, добавить этиловый спирт до достижения его содержания 50-90%, перемешивать до растворения, отфильтровать, концентрировать раствор, затем добавить этиловый спирт до достижения его содержания 40-80%, дать постоять до выпадения осадка, отфильтровать его, высушить до получения твердой массы 30 г.

ПРИМЕР 14. Получение 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона

6 г эмодина добавить в 200 мл смешанного (1:1) раствора ангидрида уксусной кислоты и пиридина, оставить на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь перекладывают в холодную воду для кристаллизации, затем фильтруют и сушат, добавляют 300 мл смеси (1:1) ангидрида уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты, прокапывают в смесь хромового ангидрида при 45°С, затем перемешивают реакционную смесь в течение 8 часов при температуре 65°С. В реакционную смесь добавить воду, после кристаллизации отфильтровать, добавить 1000 мл 25% раствора (Na2CO3) карбоната натрия, с последующим трехразовым экстрагированием хлороформом. Полученный раствор доводят до кипения, охлаждают и добавляют соляную кислоту для подкисления. После выделения газа, кипятят в течение 1 часа, охлаждают, кристаллизуют выделенные кристаллы фильтруют и промывают водой, затем перекристаллизовывают в ледяной уксусной кислоте до получения 1,9 г 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона, содержание которого в сухой массе выше 98%.

ПРИМЕР 15. 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона

Используют 6 г рубиадин-6-метила, далее процесс аналогичен Примеру 16, получают 2 г 11,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона.

ПРИМЕР 16. Получение конъюгата 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с аргинином

2 г 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона помещают в подходящую емкость, для растворения добавляют этанол, добавляют 2,5 г растворенного в воде L-аргинина, добавить раствор хризофанола, нагревать при перемешивании до полного растворения, при пониженном давлении, отогнать растворитель в условиях сниженного давления, полученный осадок является конъюгатом 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с аргинином.

ПРИМЕР 17. Получение конъюгата 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с лизином

2 г 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона помещают в подходящую емкость, для растворения добавляют этанол, добавляют 2,2 г растворенного в воде L-аргинина, добавить раствор хризофанола, нагревать при перемешивании до полного растворения, при пониженном давлении отогнать растворитель в условиях сниженного давления, полученный осадок является конъюгатом 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с лизином.

ПРИМЕР 18. Получение конъюгата 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с глюкозамином

Процесс аналогичен Примеру 11, но в нем хризофанол заменен на 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинон.

ПРИМЕР 19. Получение конъюгата 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с хитозамином

Процесс аналогичен Примеру 8, но в нем хризофанол заменен на 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинон.

ПРИМЕР 20. Получение конъюгата 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинона с карнитином

Процесс аналогичен Примеру 9, но в нем хризофанол заменен на 4,5,7-тригидрокси-2-карбоксиантрахинон.

Конъюгаты, полученные способами в примерах 4-14, 15-20, применяются в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановления перистальтики кишечника.

ПРИМЕР 21. Получение капсулы хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол (по содержанию хризофанола) 20 г
Микрокристаллическое волокно60 г
Молочный сахар 100 г
Карбоксиметилкрахмал натрия 14 г
2% раствор НРМСЕ5Соответствующая доза
6% полисорбат 80Соответствующая доза
Стеариновокислый магний2 г

Смешивают хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол с микрокристаллическим волокном, молочным сахаром, натрия карбоксиметилкрахмалом до равномерного состава, затем смесь протирают через сито 100 мкм, полученный порошок смачивают раствором НРМСЕ5 с содержанием полисорбата 80, затем просеивают полученные гранулы через сито с 20 мкм, полученные влажные гранулы сушат в духовом шкафу под током воздуха при температуре в 50-60°С; сформированные и просеянные гранулы смешивают с стеариновокислым магнием, затем наполняют гранулы в капсулы.

ПРИМЕР 22. Получение капсулы конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюнат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол (по содержанию хризофанола рассчитывается содержание действующих веществ) 20 г
Микрокристаллическое волокно30 г
Молочный сахар 30 г
Карбоксиметилкрахмал натрия 5 г
2% раствор НРМСЕ5Соответствующая доза
6% полисорбат 80Соответствующая доза
Стеариновокислый магний1 г

Смешивают конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, с микрокристаллическим волокном, молочным сахаром, натрия карбоксиметилкрахмалом до равномерного состава, затем смесь протирают через сито 100 мкм, полученный порошок смачивают раствором НРМСЕ5 с содержанием полисорбата 80, затем просеивают полученные гранулы через сито с 20 мкм, полученные влажные гранулы сушат в духовом шкафу под током воздуха при температуре в 50-60°С; сформированные и просеянные гранулы смешивают с стеариновокислым магнием, затем наполняют гранулы в капсулы.

ПРИМЕР 23. Получение таблетки хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол (по содержанию хризофанола) 20 г
Микрокристаллическое волокно30 г
Молочный сахар 40 г
Карбоксиметилкрахмал натрия 7 г
2% раствор НРМСЕ5Соответствующая доза
5% полисорбат 80Соответствующая доза
Стеариновокислый магний1 г

Смешивают хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, с микрокристаллическим волокном, молочным сахаром, натрия карбоксиметилкрахмалом до равномерного состава, затем смесь протирают через сито 100 мкм, полученный порошок смачивают раствором НРМСЕ5 с содержанием полисорбата 80, затем просеивают полученные гранулы через сито с 20 мкм, полученные влажные гранулы сушат в духовом шкафу под током воздуха при температуре в 50-60°С, сформированные и просеянные гранулы смешивают с стеариновокислым магнием, затем смесь таблетируют.

ПРИМЕР 23. Получение таблетки конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол (по содержанию хризофанола рассчитывается содержание действующих веществ) 20 г
Микрокристаллическое волокно30 г
Молочный сахар 40 г
Карбоксиметилкрахмал натрия 5 г
2% раствор НРМСЕ5Соответствующая доза
6% полисорбат 80Соответствующая доза
Стеариновокислый магний1 г

Смешивают конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, с микрокристаллическим волокном, молочным сахаром, натрия карбоксиметилкрахмалом до равномерного состава, затем смесь протирают через сито 100 мкм, полученный порошок смачивают раствором НРМСЕ5 с содержанием полисорбата 80, затем просеивают полученные гранулы через сито с 20 мкм, полученные влажные гранулы сушат в духовом шкафу под током воздуха при температуре в 50-60°С, сформированные и просеянные гранулы смешивают с стеариновокислым магнием, затем смесь таблетируют.

ПРИМЕР 25. Получение кишечнорастворимой таблетки конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

С высушенным конъюгатом хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, смешали в равных долях крахмал, затем смесь гранулировали путем добавления раствора 0,5% камфарного масла в этаноле, из высушенного гранулята сделали 1000 таблеток. Покрытием 600 мл, представляющим собой хорошо смешанную смесь акриловой кислоты 2 с добавлением касторового масла и 95% этанола, покрывают таблетки методом распыления.

ПРИМЕР 26. Получение кишечнорастворимой таблетки хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, фталевый ангидрид растворить в 500 мл растворе смеси ацетона и алкоголя (1:1). Полученный раствор медленно залить в н-гексан до формирования осадка, который затем сушат и направляют на капсулирование в простые кишечнорастворимые желатиновые капсулы.

ПРИМЕР 27. Получение капсул с замедленным высвобождением из хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол 50 г
Поливидон 50 г
Микрокристаллическое волокно 15 г
Гипромелоза К4М50 г
3% водный раствор гипромелозы (Е5)Соответствующая доза
Тальк 2 г

Растворить хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, и поливидон распустить в некотором количестве этанола. Смесь нагреть при пониженном давлении до испарения этанола, полученный твердый осадок протереть через сито 100 мкм, затем смешать с микрокристаллическим волокном и гипромелозой К4М, просеять через сито 60 мкм, для гранулирования добавить соответствующее количество 3% водного раствора гипромелозы (Е5), затем смесь продавливают через сито 20 мкм.

Высушенные в токе воздуха при температуре в 40-50°С гранулы просеивают через сито 20 мкм, добавляют тальк в предусмотренном количестве, после тщательного перемешивания капсулируют в требуемом по рецепту количестве.

ПРИМЕР 28. Получение капсул с замедленным высвобождением из конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол (по содержанию хризофанола рассчитывается содержание действующих веществ) 80 г
Микрокристаллическое волокно15 г
Гипромелоза К4М 100 г
3% водный раствор гипромелозы (Е5) Соответствующая доза
Тальк2 г

Тщательно смешать конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, с микрокристаллическим волокном и гипромелозой К4М, просеять через сито 60 мкм. Для гранулирования добавить соответствующее количество 3% водного раствора гипромелозы (Е5), полученные гранулы продавить через сито 20 мкм. Высушенные в токе воздуха при температуре в 40-50°С гранулы просеивают через сито 20 мкм, добавляют тальк в предусмотренном количестве, после тщательного перемешивания капсулируют в требуемом по рецепту количестве.

ПРИМЕР 29. Получение таблетки с замедленным высвобождением из хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол 50 г
Поливидон 50 г
Молочный сахар15 г
Гипромелоза К4М100 г
3% водный раствор гипромелозы (Е5)Соответствующая доза
Тальк 1 г

Растворить хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, и поливидон распуститьв некотором количестве этанола. Смесь нагреть при пониженном давлении до испарения этанола, полученный твердый осадок протереть через сито 100 мкм, затем смешать с молочным сахаром гипромелозой К4М, просеять через сито 60 мкм, для гранулирования добавить соответствующее количество 3% водного раствора гипромелозы (Е5), затем смесь продавливают через сито 20 мкм. Высушенные в токе воздуха при температуре в 40-50°С гранулы просеивают через сито 20 мкм, добавляют тальк в предусмотренном количестве, после тщательного перемешивания направляют на таблетирование для получения нужной таблетки.

ПРИМЕР 30. Получение таблетки замедленного высвобождения из конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол (по содержанию хризофанола рассчитывается содержание действующих веществ) 80 г
Молочный сахар15 г
Гипромелоза К4М 100 г
3% водный раствор гипромелозы (Е5) Соответствующая доза
Тальк2 г

Тщательно смешать конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, с молочным сахаром и гипромелозой К4М, просеять через сито 60 мкм. Для гранулирования добавить соответствующее количество 3% водного раствора гипромелозы (Е5), полученные гранулы продавить через сито 20 мкм. Высушенные в токе воздуха при температуре в 40-50°С гранулы просеивают через сито 20 мкм, добавляют тальк в предусмотренном количестве, после тщательного перемешивания смесь таблетируют.

В указанном примере еще могут быть выбраны другие вспомогательные вещества, а именно: гидроксипропил крахмал, гидроксипропил целлюлоза, натрия карбоксиметилкрахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальция карбоксил этилцеллюлоза, декстрин, крахмал, фосфат кальция, дифосфат кальция, сульфат кальция, карбонат кальция, циклодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза и др.; смачивающие и клеи, такие как тальк, поливидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза; смазывающие материалы, такие как тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, мелкозернистый силикагель, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоль 4000 и 6000; увлажнители, такие как додецилсульфат натрия, полисарбит 80; конструкционные материалы, такие как гипромеллоза, этилцеллюлоза и т.д.

ПРИМЕР 31. Желатиновая капсула хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Содержание Доза по капсуле Желатиновый корпус конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
Хризофанол или экстракт, содержащей хризофанол 50 мгЖелатин 46.00%
Соевый жир 0.5 млГлицерин 17.82%
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 Вода 36.18%

Растворить хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, в растворе соевого масла, изготовить из этого раствора желатиновую капсулу. В каждой капсуле содержание хризофанола или общее содержание хризофанола составляет 50 мг.

В указанном примере в составе желатиновой капсулы можно выбрать еще следующие добавки: растворитель, как поликликоль 400, масло хлопчатника, масло арахиса, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и др.; средства солюбилизации и совместимые растворители, как полисорбат 80, кунжутное масло полиоксиэтилена, бензиловый эфир бензойной кислоты, лактиловый этиловый эфир, фосфатид, и т.д.; антиокислитель, как пропиловый эфир галловой кислоты, бутил-фенол (ВНТ), витамин Е, и т.д. Пропорция желатина, глицерина и воды в желатиновой капсуле может быть следующей, например, целесообразная пропорция желатина/глицерина/воды соответственно 1:0.3~0.4:0.7-1.4. Другие компоненты могут быть добавлены в оболочку капсулы: консерванты, такие как метил-р-гидроксибензоат, этил-р-гидроксибензоат, пропил параксидрокси бензоат, бутил-п-гидроксибензоат и т.д.; пластификаторы, такие как сорбидол и т.д.; стабилизаторы, например гуммиарабик и т.д.; двуокись титана, бария сульфат, осажденный карбонат кальция и т.д.

ПРИМЕР 32. Получение инъекционной суспензии из хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол 20 г
Соевое масло50 г
Фосфолипид сои 12 г
Глицерин25 г
Инъекционная вода, до10000 мл

В токе азота добавлять фофолипид сои в соевое масло и смешивать их до растворения, добавить глицерин, хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, перемешивать смесь до растворения. При постоянном перемешивании медленно добавлять инъекционную воду, эмульгировать в двухстепенном эмульгаторе. В токе азота при пониженном давлении профильтровать через стеклянный фильтр № 4, разлить продукцию в бутылки, закупорить путем закатки, стерилизовать за 15 минут при температуре в 121°С, после стерилизации постепенно охладить.

В данном примере еще можно выбрать следующие добавки, например инъекционные масла, как этиловый олеат, полиэтиленгликоль 400, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло, изопропилмиристат и т.д.; антиоксиданты, такие как пропилгаллат, Т-бутил фенол (ВНТ), витамин Е, и т.д.; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбит, эфир полиоксиэтилена касторового масла, фосфолипиды, плюроник т.д.

ПРИМЕР 33. Получение инъекции конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол (по содержанию хризофанола рассчитывается содержание действующих веществ) 10 г
Инъекционная вода, до5 л

В конъюгат хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол, добавить инъекционную воду до полного растворения, добавить 0,1% активный уголь, нагреть в течение 15 минут до кипения. Полученную смесь фильтруют до удаления поверхностных веществ, корректируют значение рН до 5.0~7.0, если не была измерено значение рН в промежуточном продукте, после чего разливают во флаконы, укупоренные флаконы стерилизуют в течение 30 мин при температуре 100°С.

ПРИМЕР 34. Получение инъекции из хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол 10.0 г
Аргинин или лизин6.2 г
Хлористый натрий Соответствующая доза
Инъекционная вода, до10000 мл

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол (или его конъюгат), поместить в подходящую емкость, добавить 9000 мл инъекционной воды, тщательно перемешивать до растворения при ультразвуковой обработке, добавить хлористый натрий и смешивать до полного растворения, дополнительно добавить инъекционную воду до 10000 мл, профильтровать через 0,22 мкм микропористую мембрану, после чего разливают во флаконы, укупоренные флаконы стерилизуют в течение 30 мин при температуре 100°С.

ПРИМЕР 35. Получение лиофилизированной инъекции из хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол 10.0 г
Аргинин или лизин6.2 г
Маннитол 16.0 г
Инъекционная вода, до 10000 мл

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, аргинин или лизин помещают в подходящую емкость, добавляют 9000 мл инъекционной воды, тщательно перемешивают до растворения при ультразвуковой обработке, добавляют маннитол и перемешивают до полного растворения. В течение 30 мин добавляют 0,1% инъекционный активированный уголь, обезуглероженный раствор отсасывают в чистую емкость через титановой фильтр, добавляют инъекционную воду до 10000 мл, в течение 5 минут перемешать раствор до равномерного смешивания, профильтровать через 0,22 мкм микропористую мембрану, затем разлить во флаконы, частично укупоренные флаконы подаются в шкаф для лиофилизации, установить датчики температуры, закрыть дверку шкафа, осуществить лиофилизацию по предусмотренным требованиям. Окончательная сушка может быть осуществлена при температуре 35°С или выше в течение 2 часов. Затем флаконы герметизируют, выпускают газ и вынимают из шкафа.

ПРИМЕР 36. Получение лиофилизированной инъекции из конъюгата хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Конъюгат хризофанола 15.0 г
Маннитол16.0 г
Инъекционная вода, до10000 мл

В конъюгат хризофанола (может быть конъюгат хризофанола с аргинином, лизином глюкозамином, хитозамином) добавляют 9000 мл инъекционной воды, тщательно перемешивают до растворения при ультразвуковой обработке, добавляют маннитол и перемешивают до полного растворения. В течение 30 мин добавляют 0,1% инъекционный активированный уголь, обезуглероженный раствор отсасывают в чистую емкость через титановой фильтр, добавляют инъекционную воду до 10000 мл. В течение 5 мин перемешать раствор до равномерного смешивания, профильтровать через 0,22 мкм микропористую мембрану, затем разлить во флаконы, частично укупоренные флаконы подаются в шкаф для лиофилизации, установить датчики температуры, закрыть дверку шкафа, осуществить лиофилизацию по предусмотренным требованиям. Окончательная сушка может быть осуществлена при температуре 35°С или выше в течение 2 часов. Затем флаконы герметизируют, выпускают газ и вынимают из шкафа.

ПРИМЕР 37. Получение инъекционной суспензии из хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол 10 г
Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Полисорбит 800.1 г
Гидрофосфат калия 8.3 г
Дигидрофосфат калия 0.8 г
Инъекционная вода, до10.0 л

Хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, раздробить при помощи струи газа до получения гранул зернистостью менее 10 мкм. Растворить фосфат гидрофосфат калия и дигидрофосфат калия в инъекционной воде, добавить натрия карбоксиметилкрахмал, затем растворить полностью при температуре в 60°С, отфильтровать. Полученный после микронизации хризофанол или экстракт, содержащий хризофанол, поместить в емкость, добавить полисорбит 80 и измельчать до мелкой пасты, перемешивать в коллоидной мельнице 5-10 раз. Полученная смесь была измерена и квалифицирована в соответствии с обычными требованиями, ампутирована и стерилизована в токе пара в течение 30 мин при 100°С.

В данном примере в составе инъекции еще могут быть выбраны следующие добавки: средство солюбилизации, как полисорбат, плюроник F-68, кунжутное масло полиоксиэтилена, и т.д.; совместный растворитель, как соединения аминокислоты, включая гистамин, лизин, карнитин, соединения амидоорнитина включая мочевину, ацетамид, тиокарбамид, бензамид, и т.д., соединение с гидроксилом или карбоксилом, как сахароза, лимонная кислота и соль лимонной кислоты, молочная кислота, салициловокислый натрий, и т.д.; суспензивное средство, как натрия карбоксиметилкрахмал, полиприн, карбоксиметилцеллюлоза и др.; регулятор рН-значения, как лимонная кислота или соль лимонной кислоты, фосфат и др.; растворитель, как инъекционная вода, инъекционный активированный уголь, инъекции спирт, пропилен гликоль и др.

ПРИМЕР 38. Получение раствора для приема внутрь конъюгата хризофанола-аргинина

Конъюгат хризофанола-аргинина при помешивании растворить в отчищенной воде до полного растворения, добавить 85% сироп моносахарида, довести значение рН до 3.5~7.0, затем добавить консервант 0,3% бензоат натрия, довести до кипения в течение 30 мин, затем фильтруют через 0,8 мкм микропористых мембран, разливают и укупоривают в темно-коричневый стеклянный флакон емкостью 20 мл, затем стерилизуют в течение 30 мин при температуре в 100°С.

ПРИМЕР 39. Получение инъекции конъюгата хризофанола-аргинина

В конъюгат хризофанола-аргинина, добавить инъекционную воду, перемешивать до полного растворения, добавить 0.1% активный инъекционный уголь, нагреть, довести до кипения в течение 15 мин, отфильтровать для удаления угля, скорректировать значение рН до 5.0~7.0, измерить содержание и рН промежуточного продукта, после подтверждения соответствия ампутировать и стерилизовать в течение 30 мин при температуре 100°С.

ПРИМЕР 40. Получение инъекционной суспензии конъюгата хризофанола-аргинина (98.0-99.9%:0.1-2.0%)

Поместить хризофанол в резервуар-смеситель и нагреть до 80°С, добавить соевый фосфолипид, тщательно перемешать до однородной массы. Добавить инъекционную воду в циркуляционный резервуар для гомогенизации под высоким давлением, затем добавить глицерин, смесь нагревают до 75°С и смешивают до однородной массы. Затем медленно через дополнительное отверстие добавляют смесь конъюгата хризофанола-аргинина и фофолипида. После добавления смеси отверстие закрыть, отрегулировать давление для гомогенизации между 10 МПа и 32 МПа, осуществлять циркуляцию пять раз, добавить небольшое количество L-аргинина или лизина, затем один раз осуществить отбор пробы для теста, затем разлить, укупорить и стерилизовать.

ПРИМЕР 41. Получение таблетки конъюгата хризофанола-лизина

Конъюгат хризофанола-лизина 6 г
Микрокристаллическое волокно 40 г
Молочный сахар50 г
Натрия карбоксиметилкрахмал 6 г
10% суспензия крахмала Соответствующая доза
Стеариновокислый магний 1 г

Конъюгат хризофанола-лизина просеять через сито 160 мкм, добавить микрокристаллическое волокно, молочный сахар, натрия карбоксиметил крахмала, просеянные через решето с сито 100 мкм, смешать конъюгат с указанными вспомогательными веществами, для гранулирования добавить соответствующее количество 10% суспензии крахмала, продавить гранулы через сито 20 мкм, просушить их в токе воздуха при температуре 60°С, сформированные сухие гранулы просеять через сито 20 мкм, затем смешать гранулы с стеариновокислым магнием, направить на таблетирование, затем покрыть пленочной оболочкой или кишечнорастворимой оболочкой.

ПРИМЕР 42. Получение капсулы конъюгата хризофанола-лизина

Конъюгат хризофанола-лизина 5.8 г
Микрокристаллическое волокно 40 г
Молочный сахар50 г
Карбоксиметилкрахмал натрия6 г
10% суспензии крахмала Соответствующая доза
Стеариновокислый магний1 г
Тонкозернистый силикагель 1 г

Конъюгат хризофанола-лизина просеять через сито 160 мкм, добавить микрокристаллическое волокно, молочный сахар, натрия карбоксиметилкрахмал, просеянные через решето с сито 100, смешать конъюгат с указанными вспомогательными веществами, для гранулирования добавить соответствующее количество 10% суспензии крахмала, продавить гранулы через сито 20 мкм, просушить их в токе воздуха при температуре 50°С; сформированные сухие гранулы просеять через сито 20 мкм, затем смешать гранулы с стеариновокислым магнием и тонкозернистым силикагелем и направить на капсулирование.

ПРИМЕР 43. Получение раствора для приема внутрь конъюгата хризофанола-лизина

Конъюгат хризофанола-лизина растворить при помешивании до полного растворения в отчищенной воде, добавить 85% раствор моносахарида, скорректировать значение рН до 5.5~8.5, добавить 0,3% консервант бензоат натрия в качестве 0,3% консерванта, профильтровать через 0,22 мкм микропористую мембрану, после чего разливают во флаконы, укупоренные флаконы стерилизуют в течение 30 мин при температуре 100°С.

ПРИМЕР 44. Получение инъекции конъюгата хризофанола-лизина

В конъюгат хризофанола-лизина, добавляют инъекционную воду до полного растворения, добавляют 0,1% инъекционные активный уголь, доводят до кипения в течение 15 мин, фильтруют для удаления угля, корректируют значение рН до 5.5~8.5, измеряют содержание промежуточного продукта и значение рН, после чего ампулируют, стерилизуют в течение 30 минут при температуре в 100°С.

ПРИМЕР 45. Получение инъекции конъюгата хризофанола-аминокислоты, применяемой в остеопатии

В конъюгат хризофанола-аминокислоты добавляют инъекционную воду до полного растворения, добавляют 0,1% инъекционный активный уголь, доводят до кипения в течение 15 мин, фильтруют для удаления угля, корректируют значение рН до 5.5-8.5, измеряют содержание промежуточного продукта и значение рН, после чего ампулируют, стерилизуют в течение 30 мин при температуре в 100°С.

ПРИМЕР 46. Сравнение водных инъекций солей хризофанола и конъюгатов хризофанола или его производного или экстракта, содержащего хризофанол

Соответствующее количество соли хризофанола или конъюгатов хризофанола или его производного или экстракта, содержащего хризофанол, поместили в 10 мл пробирку, добавили воды, помешивали до полного растворения, получили препарат с водным носителем, скорректировали значения рН натриевой и калиевой соли хризофанола или экстракта, содержащего хризофанол. Результат представлен в Таблице 4.

Таблица 4
СоединениеКонцентрация рН-значение ПрозрачностьОбъяснение
Натриевая соль хризофанола2.0 мг/мл9-10 ПрозрачныйПрепарат имеет повышенное рН-значение, недопустимое в фармацевтике
Натриевая соль хризофанола2.0 мг/мл6-7 НепрозрачныйПрепарат непрозрачный, что недопустимо в фармацевтике
Калиевая соль хризофанола 2.0 мг/мл9-10 Прозрачный Препарат имеет повышенное рН-значение, недопустимое в фармацевтике
Натриевая соль хризофанола2.0 мг/мл6-7 НепрозрачныйПрепарат непрозрачный, что недопустимо в фармацевтике
Конъюгат хризофанола-аргинина 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат хризофанола-аргинина 2.0 мг/мл 6-7Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат хризофанола-аминоглюкозы 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат хризофанола-хитозамина 2.0 мг/мл 6-7Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат хризофанола-карнитина 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Натриевая соль экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл9-11 Прозрачный Препарат имеет повышенное рН-значение, недопустимое в фармацевтике
Натриевая соль экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл6-7 Непрозрачный Препарат непрозрачный, что недопустимо в фармацевтике
Натриевая соль экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл9-11 Прозрачный Препарат имеет повышенное рН-значение, недопустимое в фармацевтике
Натриевая соль экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл6-7 Непрозрачный Препарат непрозрачный, что недопустимо в фармацевтике
Конъюгат аргинина и экстракта, содержащего, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат лизина и экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат глюкозамина и экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.
Конъюгат хитозамина и экстракта, содержащего 50% хризофанол 2.0 мг/мл6-7 Прозрачный рН-значение и прозрачность соответствуют требованиям в фармацевтике.

ПРИМЕР 47. Сравнение безопасности водных инъекций натриевой соли хризофанола и конъюгата хризофанола-аргинина

Три раза через день в ухо кроликов в краевую вену в стерильных условиях инъекционно вводили натриевую соль хризофанола, конъюгат хризофанола-аргинина и 0,9% хлористый натрий. Результаты показали, что, по сравнению с контрольной группой, конъюгат хризофанола-аргинина не раздражает «маргинальные вены» уха кролика, не возникает тромбоза и других фармакологических изменений. Натриевая соль хризофанола раздражает «маргинальные вены» ушей и сосудов уха кролика, наблюдается некоторое расширение вен, незначительный некроз и воспалительная реакция окружающих тканей.

ПРИМЕР 48. Эффективность лечения 2-го типа диабетической нефропатии у крыс конъюгатом хризофанола-аргинина.

Тест 1. Влияние конъюгата хризофанола-лизина на диабет и диабетическую нефропатию крыс, страдающих ожирением

Лекарственное средство: конъюгат хризофанола-лизина

Животной модели крысы, страдающей диабетом: крыса (вес около 180 г), после кормления пищей с высоким содержанием жира и сахара осуществить вспрыскивание стрептозотоцина (STZ) по сублетальной дозе (25 мг/кг), чтобы индуктировать сахарный диабет от патогенных доз (25 мг/кг) стрептозотоцина (СТЗ), чтобы вызвать появление диабета. Модель обладает характеристиками умеренной гипергликемии, гиперлипидемии и резистентности к инсулину, а также наблюдаются патологические изменения типичные при диабетической нефропатии.

Экспериментальная группа

1. Сравнительная группа «Обыкновенный корм»: дистиллированная вода.

2. Группа «Модель сахарного диабета»: дистиллированная вода.

3. Группа «Лечение сахарного диабета конъюгатом хризофанола-аргинина»: через 1 месяц после вспрыскивания стрептозотоцина (STZ) вводили конъюгат хризофанола-аргинина [подготовлен на дистиллированной воде, внутрижелудочный настой для крыс по 90 мг/кг (0,209 ммоль/кг) доза], далее по сокращенной форме «Группа лечения-1».

4. Группа «Лечения сахарного диабета с натриевой солью хризофанола: через 1 месяц после вспрыскивания стрептозотоцина (STZ) вводили натриевую соль хризофанола [подготовлен с дистиллированной водой, внутрижелудочный настой для крыс, по 65 мг/кг (0,212 ммоль/кг) доза)], далее по сокращенной форме «Группа лечения-2»

5. Группа «Профилактика сахарного диабета с хризофанолом-аргинином»: через 1 неделю после вспрыскивания стрептозотоцина (STZ) вводили конъюгат хризофанола-аргинина [готовился на дистиллированной воде и внутрижелудочном настое для крыс, по 90 мг/кг (0,209 ммоль/кг) доза], далее по сокращенной форме «Группа профилактики-1».

6. Группа «Профилактика сахарного диабета с натрием хризофанола» через 1 неделю после вспрыскивания стрептозотоцина (STZ) вводили натриевую соль хризофанола [готовится на дистиллированной воде и внутрижелудочном настое для крыс, по 65 мг/кг (0,212 ммоль/кг) доза], далее по сокращенной форме «Группа профилактики-2».

Результаты представлены в Таблицах 5 и 6.

Таблица 5
Влияние хризофанола-аргинина на биохимические и профилактические показатели крысы через 6 месяцев после профилактического введения препарата (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
п/пСравнительная группаМодельная группаПрофилактика-1 Профилактика-2
Мочевой белок (мг/24 ч.)3.12±1.13 22.48± 10.23±3.34# 11.54±2.98#
Вес тела (г)242±11 5.16** 248±13#243±12#
Индекс массы почки5.23±0.42 228±17* 5.26±0.74# 5.21±0.68#
(Вес почек/вес тела) 8.0±3.47.03±0.38** 14.98±5.9## 15.08±5.7##
Сахар крови (ммоль/л) 0.70±0.39 18.3±4.6** 1.56±0.32## 1.68±0.45##
Тристеарин в крови (микромоль/л) 2.26±0.113.13±0.75** 2.78±0.21## 2.89±0.31##
Общий холестерин в крови (микромоль/л) 6.3±0.65.46±1.23** 6.2±0.4## 6.7±0.8##
Стабильный уровень содержания сахара крови (ммоль/л) 72.9±3.18.4±0.5** 71.6±3.5 72.6±3.6
Стабильный уровень содержания инсулина (uU/ml) конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 72.7±3.3 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается со сравнительной группой; #Р<0.05, ##Р<0.01 сравнивается с модельной группой.

Таблица 6
Влияние хризофанола-лизина на биохимические и морфологические показатели крысы через 6 месяцев после лечения предусмотренным препаратом (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
п/пСравнительная группаМодельная группаПрофилактика-1 Профилактика-2
Мочевой белок (мг/24 ч.)3.23±0.82 23.12± 15.12±5.68# 16.15±7.71#
Показатели веса почек 242±145.23** 228±15# 229±16#
(Вес почек/вес тела) конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 6.36±0.434 233±17* 6.7±0.78#6.9±0.83#
Сахар крови (ммоль/л) 7.9±3.6 8.45±2.56** 17.4±5.6## 17.3±3.3
Тристеарин в крови (микромоль/л) 0.79±0.3118.1±5.7** 1.63±0.39## 1.66±0.47##
Общий холестерин в крови (микромоль/л) 2.53±0.722.81±0.61** 3.56±0.71## 3.71±0.63##
Стабильный уровень содержания сахара крови (ммоль/л) 6.3±0.65.53±1.51** 5.6±0.9## 5.9±0.8##
Стабильный уровень 81.0±4.48.6±0.8** 80+3.5 81±4.5
содержания инсулина (uU/мл) конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
Индекс массы почки (Вес почек/вес тела) конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 75.3±3.6 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается со сравнительной группой; #Р<0.05, ##Р<0.01 сравнивается с модельной группой.

1. Влияние на выделение белка в моче

Для крыс группы по предотвращению и лечению группы, содержание белка моче значительно ниже, чем у модели группы 6 месяцев после введения конъюгата хризофанола-лизина, существует значительная разница между ними, как показано в таблице 1, 2.

2. Влияние на показатели индекса массы почки

Для крыс группы «Группы профилактики» по предотвращению и лечению группы, почки вес и индекс веса почек значительно ниже, чем у модели «Модельной группы», после введения конъюгата хризофанола-лизина, наблюдается существенное различие между ними, как показано в таблице 1.

3. Влияние на сахар крови

Через 6 месяцев после принятия крысой «Группа профилактики» препарата конъюгата хризофанола-лизина уровень сахара крови оказывается ниже уровня у «Модельной группы», тем не менее, разница имеет заметное значение; а для «Модельной группы» уровень сахара крови незаметно изменяется, см. Таблицы 5, 6.

4. Влияние на липиды крови

Через 6 месяцев после принятия крысой «Группа профилактики» и «Группа лечения» препарата конъюгата хризофанола-лизина содержание холестерина и тристеарина в крови оказываются значительно ниже соответствующих величин у «Модельной группы», тем не менее, разница имеет заметное значение, см. Таблицы 1, 2.

5. Влияние на стабильный уровень содержания сахара крови и стабильный уровень содержания инсулина

Уровень базового плазменного уровня глюкозы (steady-state plasma glucose - SSPG) у крысы с сахарным диабетом значительно выше уровня у крысы сравнительной группы «Обыкновенный корм», это объясняется тем, что у заболевшей сахарным диабетом крысы имеется заметное инсулиноустойчивое сопротивление. Через 6 месяцев SSPG у «Группы профилактики» значительно снижается; подобно этому, через 6 месяцев SSPG у «Группы лечения» тоже оказывается значительно ниже SSPG у «Модельной группы» с сахарным диабетом, см. Таблицы 1 и 2.

ПРИМЕР 49. Эксперимент о влиянии хризофанола-лизина на массу тела животного, страдающего ожирением

1. Мыши, страдающие ожирением, гипергликемией

(1) 9-недельные тучные мыши с гипергликемией были случайным образом разделены: «Группа натриевой соли хризофанола», «Группа без лечения», «Группа росиглитазона», «Группа хризофанола-лизина с большой дозой» и «Группа хризофанола-лизина с маленькой дозой», в каждой группе по 6 мышей. Мыши в городе Куньмин были использованы в качестве контрольной группы, получали обычный корм с обычной водой. Конъюгат хризофанола-лизина устраивается с дистиллированной водой по дозе 180 мг/кг (0,418 ммоль/кг) и 90 мг/кг (0,209 ммоль/кг) и вливали в желудок. Доза для «Группы натрия хризофанола» будет 130 мг/кг (0,424 ммоль/кг), смесь растворяли дистиллированной водой для внутрижелудочного введения. Доза для «Группы росиглитазона» будет 4 мг/кг, смесь растворяли дистиллированной водой для внутрижелудочного введения. Другим группам внутрижелудочно вводили дистиллированную воду с одинаковым объемом каждый день и последовательно в течение 12 неделей. Массу тела животных, уровень сахара в крови измеряли регулярно, проводился статистический анализ, результаты были приведены в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7
Изменение мышей, страдающих ожирением с сахарным диабетом после принятия конъюгата хризофанола-лизина (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=6)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 До принятия (г)После принятия 6 н (г)После принятия 9 н (г)После принятия 12 н (г)
Нормальная мышь 18.9±1.323.6±1.1 25.9±0.3 27.5±0.4
Мышь с ожирением гипергликемией 29.1±2.0** 41.1±2.3** 46.2±2.3** 48.2±1.6**
Хризофанол-лизин (большая доза) 29.2±1.634.9±1.6# 38.2±1.3## 40.1±1.4##
Хризофанол-лизин (маленькая доза) 28.8±1.635.7±1.7# 39.3±1.2## 41.3±1.6##
Натриевая соль хризофанола28.9±1.8 35.8±1.5# 39.5±1.4## 41.1±1.5##
Росиглитазон29.3±1.7 42.1±1.9 48.2±1.550.1±1.8

Таблица 8
Изменение уровня сахара кровли жирных мышей с сахарным диабетом после принятия конъюгата хризофанола-лизина (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=6)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 До принятия (г)После принятия 6 н (г)После принятия 9 н (г)После принятия 12 н (г)
Нормальная мышь 10.9±2.310.6±2.1 9.9±3.2 10.5±2.4
Жирная мышь с гипергликемией 29.1±4.0** 34.1±4.6** 37.2±6.3** 40.2±4.8**
Хризофанол-лизин (большая доза) 29.2±3.630.9±4.2# 30.2±5.3## 28.1±5.4##
Хризофанол-лизин (маленькая доза) 28.7±5.331.4±4.9# 33.7±5.6## 30.4±4.2##
Натрий хризофанола 28.9±4.8 31.2±5.5#33.5±5.4## 30.1±4.5##
Росиглитазон 29.3±4.7 31.1±4.930.5±4.5## 27.9±3.8##
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается с нормальной мышей; #Р<0.05, ##Р<0.01 сравнивается с «Группой без лечения».

(2) Результаты показывают, что по сравнению с «Группой без лечения» через 6 неделей после принятия мышами, страдающими ожирением с гипергликемией, конъюгата хризофанола-лизина вес и уровень сахара крови мыши заметно изменяются; через 9 недель после принятия лекарства значительно изменяются, что объясняет, что конъюгат снижает сахар крови и вес мышей, страдающих ожирением и сахарным диабетом.

2. Крысы, прокормленные пищей с высоким содержанием жира и сахара

(1) Животные и группировка

Группа А: крысы, прокормленные обыкновенным кормом, через 4 недели ежедневно в течение 3-х недель, для контроля, осуществляли внутрижелудочное введение дистиллированной воды.

Группа В: крысы, прокормленные кормом с высоким содержанием сахара и жира, через 4 недели ежедневно в течение 3-х недель, для контроля, в качестве модели, осуществляли внутрижелудочное введение дистиллированной.

Группа С: крысы, прокормленные кормом с высоким содержанием сахара и жира, через 4 недели ежедневно в течение 3-х недель осуществляли внутрижелудочное введение конъюгата хризофанола-лизина [доза 90 мг/кг (0.209 ммоль/кг), в дистиллированной воде].

Группа D: крысы, прокормленные кормом с высоким содержанием сахара и жира, через 4 недели ежедневно в течение 3-х недель осуществляли внутрижелудочное введение конъюгата хризофанола-лизина [доза 45 мг/кг (0. 105 ммоль/кг) в дистиллированной воде).

Группа Е: крысы, прокормленные кормом с высоким содержанием сахара и жира, через 4 недели ежедневно в течение 3-х недель осуществляли внутрижелудочное введение конъюгата хризофанола-лизина [доза 65 мг/кг (0.212 ммоль/кг), в дистиллированной воде]

(2) Результаты

Через 4 недели после кормления с высоким содержанием сахара и жира вес групп В, С, D, Е значительно повышается по сравнению с группой А, что объясняет то, что после принятия корма с высоким содержанием сахара и жира у крысы уже индуктирован адипоз.

Таблица 9
Изменения веса крысы до и после принятия конъюгата хризофанола-лизина (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 Увеличенный вес через 4 недели после принятия корма с высоким содержанием сахара и жира(г) Увеличенный вес через 7 неделей после принятия корма с высоким содержанием сахара и жира(г)
Группа А10.9±4.8 19.3±4.2
Группа В 14.7±4.2*31.2±3.4**
Группа С 15.3±3.8* 1б.8±4.8##
Группа D16.1±4.2* 17.7±4.6##
Группа Е 15.8±4.3*17.1±4.1##
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается с группой «нормальных мышей»; ##Р<0.01 сравнивается с «модельной группой».

ПРИМЕР 50. Получение конъюгата 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона с аргинином.

Процесс аналогичен Примеру 6, но в нем хризофанол заменяется на 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинон. Конъюгат используется в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии.

ПРИМЕР 51. Получение конъюгата 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона с лизином.

Процесс аналогичен Примеру 7, но в нем хризофанол заменяется на 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинон. Конъюгат используется в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артирита.

ПРИМЕР 52. Получение конъюгата 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона с хитозамином.

Процесс аналогичен Примеру 8, но в нем хризофанол заменяется на 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинон. Конъюгат используется в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии.

ПРИМЕР 53. Получение конъюгата 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона с карнитином.

Процесс аналогичен Примеру 9, но в нем хризофанол заменяется на 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинон. Конъюгат используется в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита.

ПРИМЕР 54. Получение конъюгата 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона с лиустразином.

Процесс аналогичен Примеру 10, но в нем хризофанол заменяется на 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинон. Конъюгат используется в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии.

ПРИМЕР 55. Получение конъюгата 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинона с глюкозамином.

Процесс аналогичен Примеру 6, но в нем хризофанол заменяется на 1,3-дигидрокси-6-карбоксиантрахинон. Конъюгат используется в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии.

Полученные в примерах 53~58 конъюгаты применяются в качестве лекарственного средства для излечения или восстановления перистальтики кишечника, или для профилактики спаек кишок, или для лечения остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита

ПРИМЕР 56. Проверка эффективности работы хризофанола-аргинина по восстановлению перистальтики кишечника, или для профилактики спаек Тест 1: Влияние хризофанола-аргинина на проницаемость капилляров мышей

Шестьдесят (60) самцов мышей, весом от 18 до 22 г, были случайным образом разделены на пять групп, а именно: «Сравнительная модельная группа», «Группа Домперидона», «Группа натриевой соли хризофанола», «Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы» и «Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы», в каждой группе по 12 мышей. Количество вводимого препарата рассчитывается из 0.20 мл/10 г, всем одинаковый объем препарата. После введения препарата, испытания проводились в соответствии с методом, описанным в литературе [Чэнци, Методика фармакологического исследования китайского лекарства 1994: 356], полученные значения были измерены и зарегистрированы. Результаты эксперимента представлены в Таблице 10.

Таблица 10
Влияние хризофанола-аргинина на проницаемость капилляров мышей (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=12)
ГруппаДоза (мг/кг) Значение абсорбции
Сравнительная модельная группа -0.606±0.151
Группа Домперидона 40 0.312±0.097**
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы 240.455±0.105**
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы12 0.476±0.096*
Группа натриевой соли хризофанола12 0.494±0.134*
*Р<0.05; **Р<0.01 сравнивается с модельной группой.

Результаты экспериментов показывают, что у «Группы хризофанола-аргинина большой дозы», «Группы хризофанола-аргинина маленькой дозы», «Группы натриевой соли хризофанола» по сравнению в «Сравнительной модельной группой» препарат оказывает заметное влияние на проницаемости капилляров у мышей.

Тест 2: Влияние хризофанола-аргинина на формирование гранулемы у крыс

Крысы были случайным образом разделены на 5 групп (Сравнительная модельная группа, Группа индометацина. Группа хризофанола-аргинина большой дозы, Группа хризофанола-аргинина маленькой дозы, Группа натриевой соли хризофанола), по 10 крыс в каждой группе, построили модели в зависимости от метода, описанного в литературе [Сюй Шуюнь, Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 918], препарат вводили со дня начала работы. Для крыс индометациновой группы, препарат вводился внутримышечно в дозировке 10 мг/кг, объем внутрижелудочно введенного препарата 0,4 мл/100 г крыс. Через 2 недели у убитых мышей рассчитали вес нетто-грунуляцию по известному способу. Результаты представлены в Таблице 11.

Таблица 11
Влияние хризофанола-аргинина на оформление гранулемы крысы (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
ГруппаДозировка (мг/кг)вес нетто-грануляции (мг)
Сравнительная модельная группа -19.20±3.52
Группа индометацина 10 12.21±2.43**
Группа хризофанола-аргинина большой дозы 2413.64±2.47**
Группа хризофанола-аргинина маленькой дозы12 15.23±3.60**
Группа натриевой соли хризофанола 1215.87±3.31**
*Р<0.01 сравнивается со сравнительной модельной группой.

Результаты показывают, что по сравнению со сравнительной модельной группой в группе хризофанола-аргинина большой дозы, группе хризофанола-аргинина маленькой дозы, группе натревой соли хризофанола препарат имеет заметное влияние на торможение образования гранулемы у крыс Р<0.01.

Тест 3: Влияние хризофанола-аргинина на перистальтику у мышей

Пятьдесят мышей самцов весом от 18 до 22 г были случайным образом разделены на пять групп, а именно «Сравнительная модельная группа», «Группа Домперидона», «Группа натрия хризофанола», «Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы» и «Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы», в каждой группе по 10 мышей. Осуществляли запрет на прием пищи, но не был разрешен прием воды, лекарство вводили в вену, затем тотчас же провели испытания согласно известному способу [Сюй Шуюнь, Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 1313], рассчитали коэффициент реактивности желудочно-кишечного тракта. Результаты эксперимента представлены в Таблице 12.

Таблица 12
Влияние хризофанола-аргинина на перистальтику у мышей (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
ГруппаДоза (мг/кг) Коэффициент реактивности желудочно-кишечного тракта (%)
Сравнительная модельная группа -45.63±10.1
Группа Домперидона 9 55.42±9.6**
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы 2466.47±9.7**
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы12 53.81±8.9**
Группа натриевой соли хризофанола 1251.69±7.1**
**Р<0.01 сравнивается со сравнительной модельной группой.

Результаты испытаний показали, что по сравнению с модельной группой в группах хризофанола-аргинина большой дозы, хризофанола-аргинина маленькой дозы, натриевой соли хризофанола препарат играет заметную роль в реактивности желудочно-кишечного тракта, Р<0.01.

Тест 4: Влияние хризофанола-аргинина на спайку кишок у крыс

В течение 12 ч крысам не давали пищу создания модели описанной в литературе [Сюй Шуюнь, методология в фармакологическом эксперименте (третий вариант): 1335]. Крыс случайным образом разделены на пять групп, а именно: «Сравнительная модельная группа», «Группа дексаметазона», «Группа натрия хризофанола», «Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы» и «Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы», по 12 крыс в каждой группе. Ежедневно один раз вводился препарат из расчета 0,4 мл/100 г, для сравнительной модельной группы вводили NS одинакового объема, в сравнительной группе вводили дексаметазон днем через день по дозе в 10 мг/кг, объем введенного препарата одинаков для всех групп. На 7-й день после эксперимента крысы были убыты, затем проведена лапаротомия. Результаты по анализу классификаций спаек кишок (применялся Ridit-анализ) сведены в Таблицу 13. Результаты эксперимента представлены в Таблице 14.

Таблица 13
Стандарт классификации спайки кишок
КлассСостояние спайки
0 Практически нет
IОдна спайка между внутренними органами или внутренней стенкой брюшной полости
II 2 спайки между внутренними органами или внутренней брюшной стенкой
III Более 2 спаек, но внутренние органы не спаиваются непосредственно к брюшной стенке
IVВнутренние органы спаиваются непосредственно к брюшной стенке вне зависимости от количества спаек

Таблица 14
Влияние хризофанола-аргинина на спайку кишок крысы
Группа Доза (мг/кг) Классификация спайки кишок
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 0 III IIIIV
Сравнительная модельная группаконъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 0 02 73
Группа Домперидона 101 28 10
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы 123 52 20
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы 61 43 31
Группа натриевой соли хризофанола 61 42 32

Результаты показали, что по сравнению с модельной группой группы хризофанола-аргинина большой дозы, хризофанола-аргинина маленькой дозы, натриевой соли хризофанола по классификации спайки кишок имеют статистическое значение (Р<0.05).

ПРИМЕР 57. Влияние конъюгатов хризофанола-глюкозамина для лечения артрита

1. Влияние хризофанола-глюкозамина на ксилол-индуцированную опухоль ушной раковины у мышей

Пятьдесят самцов мышей в г.Куньмин были выбраны, весом 18-22 г каждая, и случайным образом разделены на пять групп, а именно: «Сравнительная модельная группа», «Группа асприна», «Группа натриевой соли хризофанола», «Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы» и «Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы», в каждую группу 10 мышей. Ежедневно в течение 3-х дней вводился препарат путем внутрижелудочного вливания по 0, 2 мл/10 г веса, в сравнительной группе внутрижелудочно вводился физиологический раствор. Через 60 минут после последнего эксперимента были проведены анализы согласно известному способу [Сюй Шуюнь Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 911], был рассчитан коэффициент опухоли ушной раковины и влияние препарата (коэффициент торможения). Результаты эксперимента представлены в Таблице 15.

Таблица 15
Влияние хризофанола-глюкозамина на ксилол-индуцированную опухоль ушной раковины у мышей (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
ГруппаДоза (мг/ кг)Коэффициент опухоли ушной раковины (мг) Коэффициент торможения (%)
Сравнительная модельная группа -17.8±2.4 -
Группа аспирина200 9.1±1.8** 48.9
Группа хризофанол-глюкозамина большой дозы 8010.3±2.6** 42.1
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы 4012.3±2.1** 30.9
Группа натрия хризофанола 4012.5±2.2** 29.8
**Р<0.01 сравнивается со сравнительной модельной группой

Результаты показывают, что хризофанол-аминоглюкоза оказывает заметное влияние на торможение образования опухоли ушной раковины мыши, вызванной н-ксилолфенолом, по сравнению со сравнительной модельной группой (Р<0.01).

2. Влияние хризофанола-глюкозамина на острый экссудативный плеврит и лейкопению

Сорок крыс-самцов 200±20 г веса были отобраны и разделены на 5 групп (Сравнительная модельная группа, Группа индометацина, Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы, Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы, Группа натриевой соли хризофанола), по 8 крыс в каждой группе, после внутрибрюшного введения лекарства на 1 час позже после индуцирования острого плеврита согласно известному способу [Сюй Шуюнь. Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 916].

Четыре часа спустя крысы были убиты для измерения объем экссудата и общего количества лейкоцитов. Результаты представлены в Таблице 16.

Таблица 16
Влияние хризофанола-глюкозамина на острый экссудативный плеврит и лейкопению (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=8)
ГруппаДоза (мг/кг) Объем экссудата Лейкоциты (WBC) (×109/л)
Сравнительная модельная группа- 0.79±0.24 8.98±1.46
Группа индометацина 100.26±0.11** 3.01±1.59**
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы40 0.28±0.13** 3.10±1.09**
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы 200.31±0.18* 3.87±1.76*
Группа натрия хризофанола 20 0.33±0.12*3.98±1.64*
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается со сравнительной модельной группой

Результаты показывают, что по сравнению со сравнительной модельной группой в группах хризофанола-глюкозамина большой дозы и хризофанола-глюкозамина маленькой дозы лекарство оказывает заметное влияние на острый экссудативный плеврит и лейкопению

3. Влияние хризофанола-глюкозамина на иммунную систему мышей

Пятьдесят мышей из г.Куньмин, половина из которых самцы и половина самки, весом 18-22 г каждая, были отобраны и случайным образом разделены на пять групп, а именно: «Сравнительная модельная группа», «Группа циклофосфамида», «Группа натриевой соли хризофанола», «Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы» и «Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы», в каждой группе по 10 мышей. Препарат вводился внутрибрюшным способом по 0.2 мл/10 г веса 1 раз в день в течение 3 дней. За 30 мин после последнего введения препарата провели эксперимент согласно известному способу [Сюй Шуюнь, Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 934], рассчитали фагоцитарный индекс К и фагоцитарную активность конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 . Результаты эксперимента представлены в Таблице 17.

Таблица 17
Влияние хризофанола-глюкозамина на иммунную систему мышей (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
ГруппаДоза (мг/кг) Фагоцитарный индекс (К)Фагоцитарная активность (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 )
Сравнительная модельная группа- 0.0354±0.0141 5.498±0.6301
Группа циклофосфамида 20 0.0192±0.0102** 4.0208±0.6698**
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы 800.0221±0.0086** 4.4549±0.7237**
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы40 0.0265±0.0102* 4.8725±0.7246*
Группа натриевой соли хризофанола40 0.0272±0.0124* 4.9134±0.7498*
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается со сравнительной модельной группой

Результаты показывают, что хризофанол-глюкозамин может снижать фагоцитарный индекс К и фагоцитарную активность конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 у мышей, что говорит о наличии иммунитета.

4. Влияние хризофанола-глюкозамина на формирование гранулемы у крыс

Крысы были случайным образом разделены на 5 групп (Сравнительная модельная группа, Группа индометацина, Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы, Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы, Группа натриевой соли хризофанола), в каждой по 10 крыс, модель сформировали согласно известному способу [Сюй Шуюнь, Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 918], препарат вводили со дня начала эксперимента. Вводили индометацин в мышцы по дозе 10 мг/кг. Объем введенного препарата 0.4 мл/100 г. Для групп получающих физиологический раствор объем вводимого препарата составляет 0.4 мл/100 г. Препарат вводится внутрибрюшным способом. Через 2 недели мыши были убиты, эксперимент провели по известному способу, рассчитали вес нетто гранулемы. Результаты представлены в Таблице 18.

Таблица 18
Влияние хризофанола-глюкозамина на формирование гранулемы у крыс (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
ГруппаДоза (мг/кг) Вес нетто гранулем (мг)
Сравнительная модельная группа- 19.20±3.52
Группа индометацина 10 12.1712.49**
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы 4012.94±2.34**
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы20 14.73±3.15**
Группа натриевой соли хризофанола20 15.23±2.99конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
**Р<0.01, сравнивается с группой физиологического раствора

Результаты показывают, что по сравнению со сравнительной модельной группой в группах хризофанола-глюкозамина большой дозы, хризофанола-глюкозамина препарат оказывает заметное препятствие формированию гранулемы у крыс, Р<0.01.

5. Влияние хризофанола-глюкозамина на торсионный мышечный спазм у мышей, вызванный уксусной кислотой.

Пятьдесят мышей из г. Куньмин, половина самцов и половина самок, весом 18-22 г каждая были выбраны случайным образом и разделены на пять групп, а именно: «Сравнительная модельная группа», «Группа аспирина», «Группа натриевой соли хризофанола», «Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы» и «Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы», по 10 мышей в каждой группе. Препарат вводится внутрибрюшным способом по 0.2 мл/10 г веса 1 раз в день в течение 12 дней, после через 30 мин после последнего введения препарата провели эксперимент согласно известному способу [Сюй Шуюнь, Методика фармакологического эксперимента (Третье Издание): 882]. Рассчитали фагоцитарный индекс К и фагоцитарную активность конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , рассчитали коэффициент торможения торсионного спазма. Результаты эксперимента представлены в Таблице 19.

Таблица 19
Влияние хризофанола-глюкозамина на торсионный мышечного спазм у мышей, вызванный уксусной кислотой (конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596 , n=10)
ГруппаДоза (мг/кг) Количество торсионного спазма (раз/20 минут) Коэффициент торможения (%)
«Сравнительная модельная группа» -32.3±5.4 конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596
Группа аспирина200 11.1±6.3**65.6
Группа хризофанола-глюкозамина большой дозы80 16.6±8.7** 48.6
Группа хризофанола-глюкозамина маленькой дозы 4020.3±9.2* 37.1
Группа натриевой соли хризофанола 4020.1±8.9* 37.7
*Р<0.05, **Р<0.01 сравнивается со сравнительной модельной группой

Результаты испытаний показали, что по сравнению с модельной группой очевидно, что у группы хризофанола-глюкозамина большой дозы, группы хризофанола-глюкозамина маленькой дозы введенный препарат заметно препятствует возникновению мышечного торсионного спазма, показано, что хризофанол-глюкозамин имеет успокоительное действие.

Результаты вышеуказанных примеров показывают, что хризофанол-глюкозамин, полученный по данному изобретению, имеет противовоспалительное и успокоительное действие, регулирует иммунитет и может применяться для лечения остеоартрита.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Конъюгат хризофанола или его производного, характеризующийся общей формулой (I),

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.

2. Конъюгат хризофанола или его производного по п.1, характеризующийся тем, что R1-R8 левой части общей формулы (I) являются любым из следующих замещенных радикалов:

конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в   качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии,   спаек кишок, остеоартрита, патент № 2416596

3. Конъюгат хризофанола или его производного по п.1, характеризующийся тем, что левая часть общей формулы (I) является хризофанолом.

4. Конъюгат хризофанола или его производного по пп.1, 2, 3, характеризующийся тем, что основная аминокислота М в общей формуле I представляет собой аргинин, лизин или карнитин.

5. Конъюгат хризофанола или его производного по пп.1, 2, 3, характеризующийся тем, что азотное органическое основание М в общей формуле I является хитозамином, гдюкозамином.

6. Способ получения конъюгата по п.1, включающий в себя взаимодействие экстракта, содержащего хризофанол или его соответствующего производного с азотным органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или с основной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, в водном и/или спиртовом растворе при соотношении компонентов, в молях 1:0,5-4,0 при пониженном давлении.

7. Применение конъюгата хризофанола или его производного по пп.1-5 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановление перистальтики кишечника.

8. Лекарственное средство для профилактики и лечения диабетической нефропатии, остеоартрита, ревматического или ревматоидного артрита, спаек кишок, восстановление перистальтики кишечника, содержащее конъюгат по п.1 в качестве активного ингредиента и носитель, пригодный для лекарственного применения, представляющее собой таблетку, капсулу, желатиновую капсулу, гель, пероральное лекарственное средство, суспензию, настойку, пластырь, мазь, пилюлю, инъекцию, трансфузию, лиофилизированную инъекцию, эмульсию внутреннего вливания, липосомную инъекцию, лекарственное средство для направленной терапии, суппозиторий, лекарственное средство замедленного высвобождения или лекарственное средство с контролируемым высвобождением.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2416596

patent-2416596.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C66/02 антрахинонкарбоновые кислоты

Класс A61K31/122  имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К1, антралин

Патенты РФ в классе A61K31/122:
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
композиции и способы ухода за кожей -  патент 2517594 (27.05.2014)
способ реабилитации больных глаукомой в послеоперационном периоде -  патент 2510254 (27.03.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы -  патент 2505290 (27.01.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и способ его получения -  патент 2500396 (10.12.2013)
комбинированное средство для лечения гриппа и орви -  патент 2498797 (20.11.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме -  патент 2484669 (20.06.2013)
стабильная композиция (варианты), лекарственное средство (варианты) и способы лечения и профилактики кожных инфекций и инфекций кожных структур, вызванных бактериями, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций половых путей, вызванных бактериями, и инфекций носоглотки, вызванных бактериями, у человека или животного -  патент 2478367 (10.04.2013)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/192:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/194  имеющие две или более карбоксильных группы, например янтарная, малеиновая или фталевая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/194:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
препарат для стимуляции обменных процессов, профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний телят в ранний постнатальный период -  патент 2521369 (27.06.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
способ лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний, осложненных пневмонией -  патент 2518277 (10.06.2014)
способ определения степени тяжести течения мочекислого уролитиаза -  патент 2517221 (27.05.2014)

Класс A61K36/48 Fabaceae или Leguminoceae (семейство бобовых); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae

Патенты РФ в классе A61K36/48:
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)
способ профилактики метеопатических реакций человека -  патент 2521273 (27.06.2014)
средство для профилактики синдрома хронической усталости у мужчин -  патент 2517217 (27.05.2014)
способ коррекции общего уровня баээ-эстеразной активности сыворотки крови с помощью изолята соевого белка -  патент 2509568 (20.03.2014)
средство, обладающее гипогликемической и противовоспалительной активностью -  патент 2506091 (10.02.2014)
иммуномодулятор -  патент 2504371 (20.01.2014)
способ реабилитации больных деформирующим артрозом коленных суставов -  патент 2502500 (27.12.2013)
глазные композиции на основе полисахарида семян тамаринда и гиалуроновой кислоты -  патент 2493855 (27.09.2013)
композиция и ее применение для воздействия на рост волос -  патент 2491914 (10.09.2013)
способ получения фитопрепаратов из растений рода hedysarum (копеечник чайный hedysarum theinum, копеечник забытый hedysarum neglectum) -  патент 2490022 (20.08.2013)

Класс A61K36/70 Polygonaceae (семейство гречишных), например щавель или хоризант

Патенты РФ в классе A61K36/70:
способ количественного определения суммы антраценпроизводных веществ в корнях щавеля конского -  патент 2522974 (20.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и&nbsp;остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
способ получения рутина -  патент 2505307 (27.01.2014)
способ и средство для реабилитации детей с хроническими риносинуситами -  патент 2401119 (10.10.2010)
способ лечения слюннокаменной болезни -  патент 2398576 (10.09.2010)
растительный сбор "анастасия" -  патент 2371194 (27.10.2009)
композиция для лечения атопических дерматитов, аллергических состояний кожи и угрей -  патент 2361601 (20.07.2009)
способ комплексного лечения хронических вирусных гепатитов b и c -  патент 2341275 (20.12.2008)
композиция и способ лечения постинтоксикационного состояния и алкогольного абстинентного синдрома - похмелья (варианты) -  патент 2327482 (27.06.2008)

Класс A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения

Патенты РФ в классе A61K47/18:
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
фотосенсибилизатор и способ его получения -  патент 2523380 (20.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения -  патент 2484847 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)

Класс A61K47/22 гетероциклические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/22:
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
микрочастицы дикетопиперазина с определенным содержанием изомеров -  патент 2490026 (20.08.2013)
фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма -  патент 2469708 (20.12.2012)
способ подавления выцветания со временем адгезивной композиции, содержащей донепезил -  патент 2460521 (10.09.2012)
способ подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции и способ сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений -  патент 2460520 (10.09.2012)
средства борьбы с паразитами животных и их применение для получения лекарственного средства -  патент 2460294 (10.09.2012)
стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил -  патент 2452474 (10.06.2012)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)

Класс A61K9/06 мази; основы для них

Патенты РФ в классе A61K9/06:
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран -  патент 2526152 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61K9/107 эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/107:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
крем для наружного лечения синдрома пиккарди-грехема-литтла-лассьюэра -  патент 2517239 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
способ получения вакцинной композиции, содержащей по меньшей мере один антиген и по меньшей мере один адьювант -  патент 2500421 (10.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)

Класс A61K9/12 аэрозоли; пены

Патенты РФ в классе A61K9/12:
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2488402 (27.07.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

Патенты РФ в классе A61K9/48:
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K9/70 на основе ткани или волокон

Патенты РФ в классе A61K9/70:
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
средство и способ трансдермальной доставки эстрогена -  патент 2526186 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
повязка для лечения кожных заболеваний и облегчения симптомов кожных болезней, вызывающих экссудацию белков крови -  патент 2524628 (27.07.2014)
многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон -  патент 2522216 (10.07.2014)
упаковка для самоклеящейся адгезивной ленты -  патент 2519978 (20.06.2014)
композиция для чрескожной доставки катионных действующих веществ -  патент 2517241 (27.05.2014)
устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры -  патент 2508133 (27.02.2014)
саморазрушающаяся трансдермальная терапевтическая система с улучшенными функциональными показателями и эффективностью -  патент 2506948 (20.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)

Класс A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

Патенты РФ в классе A61P1/04:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)
композиции, включающие липофильный экстракт zingiber officinale и экстракт cynara scolymus, которые используются для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки -  патент 2521250 (27.06.2014)
способ эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом -  патент 2520599 (27.06.2014)
способ лечения гастрита -  патент 2519766 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
композиции и способы лечения колита -  патент 2518416 (10.06.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Класс A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/185:
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии -  патент 2523555 (20.07.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин -  патент 2513997 (27.04.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме -  патент 2506071 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами -  патент 2505298 (27.01.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период -  патент 2497509 (10.11.2013)

Класс A61K36/185 Magnoliopsida (двудольные)

Патенты РФ в классе A61K36/185:
способ коррекции вторичных иммунодефицитов у телят -  патент 2525426 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и&nbsp;остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)
способ получения водомасляного продукта из древесной зелени лиственных растений -  патент 2518281 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
ранозаживляющий препарат -  патент 2517065 (27.05.2014)
биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами -  патент 2516932 (20.05.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)

Класс A61K47/16 содержащие азот

Патенты РФ в классе A61K47/16:
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
способ выбора тактики лечения актинического кератоза -  патент 2495628 (20.10.2013)
применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита -  патент 2453330 (20.06.2012)
способствующие растворению, содержащие бигуанид средства для пероральной доставки пептида -  патент 2433830 (20.11.2011)
композиция, содержащая эпопростенол, и способ ее получения -  патент 2423130 (10.07.2011)
пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах -  патент 2421238 (20.06.2011)
способ программируемой стимуляции репаративной регенерации в зоне шовной полосы анастомозов полых органов желудочно-кишечного тракта -  патент 2421225 (20.06.2011)
составы и смеси для доставки активных агентов -  патент 2403237 (10.11.2010)
фосфолипидная эмульсия, включающая дигидрокверцетин, и способ ее получения -  патент 2369383 (10.10.2009)
диамиды аминокислот по положению, не являющемуся -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов -  патент 2368599 (27.09.2009)

Класс A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

Патенты РФ в классе A61P19/02:
биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)
способы контроля и профилактики воспаления и ослабления воспалительных состояний у животных компаньонов -  патент 2525579 (20.08.2014)

Класс C07C51/41 получение солей карбоновых кислот конверсией кислот или их солей в соли с тем же остатком карбоновой кислоты

Патенты РФ в классе C07C51/41:
способ получения трифторацетата палладия -  патент 2529036 (27.09.2014)
способ получения стеарата цинка -  патент 2516663 (20.05.2014)
способ получения стеарата кальция -  патент 2510617 (10.04.2014)
способ получения свинца стеариновокислого двухосновного стабилизатора поливинилхлорида -  патент 2506253 (10.02.2014)
способ получения аммонийных солей фумаровой или янтарной кислоты -  патент 2490249 (20.08.2013)
способ получения раствора солей двухосновных кислот и диаминов -  патент 2488603 (27.07.2013)
способ получения двухводного ацетата цинка -  патент 2483056 (27.05.2013)
способ получения диизопропиламмония дихлорацетата -  патент 2480212 (27.04.2013)
способ получения высокочистого безводного ацетата цинка -  патент 2476418 (27.02.2013)
способ получения безводного ацетата свинца (ii) для приготовления безводных пленкообразующих растворов цирконата-титаната свинца -  патент 2470867 (27.12.2012)

Класс C07D241/12 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Класс C07C279/14 замещенного карбоксильными группами

Патенты РФ в классе C07C279/14:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
способы получения соли -  патент 2468003 (27.11.2012)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
n-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты -  патент 2253651 (10.06.2005)
(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии -  патент 2236401 (20.09.2004)
способ получения креатина или моногидрата креатина -  патент 2163233 (20.02.2001)

Класс C07H5/06 аминосахара

Патенты РФ в классе C07H5/06:
способ получения сложных эфиров n-(n-глюкозилиден) аминобензойной кислоты -  патент 2529022 (27.09.2014)
композиции глюкана -  патент 2490279 (20.08.2013)
поперечно сшитые полисахаридные и белковые матрицы и способы их получения -  патент 2472809 (20.01.2013)
способ получения аддуктов фуллерена -  патент 2462474 (27.09.2012)
новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида -  патент 2456282 (20.07.2012)
соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения -  патент 2326115 (10.06.2008)
ионные молекулярные конъюгаты n-ацилированных производных поли(2-амино-2-деокси-d-глюкозы) и полипептидов -  патент 2172323 (20.08.2001)
способ получения глюкозамина гидрохлорида - противоартрозного лекарственного препарата -  патент 2141964 (27.11.1999)
соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n- акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе -  патент 2135474 (27.08.1999)
соединение, его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция -  патент 2095366 (10.11.1997)

Класс C07C211/63 с четвертичными атомами азота, связанными с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C211/63:
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения -  патент 2417217 (27.04.2011)
1-дезокси-1-n-метиламмония-d-глюцитола сукцинат -  патент 2345060 (27.01.2009)
n-[алкилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]морфолиний хлориды, обладающие свойствами ингибиторов асфальтосмолопарафиновых отложений, и способ их получения -  патент 2322435 (20.04.2008)
способ получения водного раствора n,n-диметилдиаллиламмонийхлорида -  патент 2321578 (10.04.2008)
способ получения дидецилдиметиламмония бромида -  патент 2313516 (27.12.2007)
способ получения полиморфной формы гидрохлорида сертралина -  патент 2310647 (20.11.2007)
способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана -  патент 2307827 (10.10.2007)
антистатик для стекловолокон и способ его получения -  патент 2301223 (20.06.2007)
способ получения бикарбонатов четвертичного аммония и карбонатов четвертичного аммония (варианты) -  патент 2299193 (20.05.2007)

Класс C07C229/26 содержащие более чем одну аминогруппу, связанную с углеродным скелетом, например лизин

Патенты РФ в классе C07C229/26:
способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата -  патент 2495874 (20.10.2013)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
способ получения липодипептидов -  патент 2463307 (10.10.2012)
стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина -  патент 2433995 (20.11.2011)
способ выделения l-лизина из культуральной жидкости -  патент 2410435 (27.01.2011)
кристалл тригидрата ди-(l)-лизинмоносульфата и способ его получения -  патент 2376281 (20.12.2009)
водный раствор натриевой соли hedta -  патент 2357951 (10.06.2009)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
1,2,3-трис{[аминополи(этиленамино)этиламмонио]-метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан трихлориды, обладающие фунгицидной активностью, свойствами эмульгаторов катионных битумных эмульсий, способностью повышать адгезию битумов к минеральным материалам, и способ их получения -  патент 2284317 (27.09.2006)
способ получения l-лизина -  патент 2223946 (20.02.2004)


Наверх