Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные 1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты

Классы МПК:C07D207/48 с атомами серы
C07D401/04 связанные непосредственно
C07D409/04 связанные непосредственно
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-08-29
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с гетероциклом, причем моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с гетероциклом, необязательно имеет от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано, (3) гидрокси, (4) С1-6 алкокси, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (5) амино, (6) моно-С1-6 алкиламино, (7) С1-6 алкокси-карбонила и (8) С1-6 алкила, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, R2 представляет собой (i) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано, (3) C1-6 алкокси, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (4) C1-6 алкилтио, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (5) C1-6 алкил-карбонила, (6) С1-6 алкилсульфонила, (7) С1-6 алкилсульфинила, (8) С3-7 циклоалкила, (9) C1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 атомов галогена, и (10) C1-6 алкильной группы, замещенной от 1 до 3 гидрокси, (ii) тиенильную группу, необязательно замещенную от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) циано и (2) C1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 атомов галогена, (iii) пиридильную группу, необязательно замещенную от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атомагалогена, (2) 5-10-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и (3) С1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1-3 атомов галогена, или (iv) бипирилдильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена, R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу, и R5 представляет собой алкильную группу, или к его соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим эффектом в отношении секреции кислоты, на основе соединения формулы I, к способу лечения или профилактики, а, кроме того, к применению соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики ряда заболеваний, представленных в формуле изобретения. Технический результат: получены и описаны новые соединения, обладающие превосходным ингибирующим действием в отношении секреции кислоты и демонстрирующие противоязвенное действие. 11 н. и 9 з.п. ф-лы, 24 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям пиррола, обладающим супрессирующей активностью в отношении секреции кислоты.

Уровень техники

Ингибиторы протонного насоса, представленные омепразолом, который подавляет секрецию желудочной кислоты, для лечения пептической язвы, рефлюксного эзофагита и тому подобного, широко применяются в клинической практике. Однако существующие ингибиторы протонового насоса являются проблематичными в смысле действия и побочных эффектов. В частности, поскольку ингибиторы протонового насоса нестабильны в кислотных условиях, их часто получают в качестве кишечных препаратов, при этом до появления эффекта должно пройти несколько часов. Кроме того, так как существующие ингибиторы протонового насоса показывают нестабильные эффекты лечения вследствие метаболического ферментативного полиморфизма и взаимодействия лекарственного препарата с фармацевтическими веществами, такими как диазепам и тому подобное, то необходимо усовершенствование.

В качестве соединений пиррола, обладающих ингибирующим действием в отношении протонного насоса, в EP-A-0259085 описано соединение, представленное формулой:

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

и тому подобные.

В качестве соединений, обладающих антагонистическим действием в отношении тромбоксана A2 (TXA2) и ингибирующим действием в отношении синтазы TXA2, в JP-A-8-119936 описано соединение, представленное формулой:

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где r1 представляет собой карбокси, защищенный карбокси, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкенил или защищенный карбокси(низший)алкенил, r2 представляет собой водород; низший алкил; гетероциклил (низший)алкил, необязательно имеющий аминоимино или защищенный аминоимино; гетероциклил (низший)алкенил; или гетероциклил карбонил, r3 представляет собой водород или низший алкил, r4 представляет собой ацил, r5 представляет собой водород, A0 представляет собой низший алкилен, и Z0 представляет собой S или NH, при условии, что, когда r1 представляет собой карбокси или защищенный карбокси, тогда Z0 представляет собой NH.

Кроме того, в качестве лекарственного средства для лечения опухолей или аутоиммунных заболеваний, в WO2004/103968 описано соединение, представленное формулой:

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где r6 представляет собой арил, аралкил или гетероарил, r7 представляет собой арил или гетероарил, и r8 представляет собой арил, гетероарил или необязательно замещенный аминометил.

Раскрытие сущности изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Лекарственное средство, эффективно подавляющее секрецию желудочной кислоты, как известные ингибиторы протонового насоса, улучшенное в смысле стабильности в кислотных условиях, дисперсии эффектов вследствие метаболического ферментативного полиморфизма и лекарственного взаимодействия, которые являются недостатками известных ингибиторов протонового насоса, как ожидается, покажет более высокий эффект в лечении пептической язвы, рефлюксного эзофагита и тому подобного. Однако до настоящего момента ингибитор протонного насоса, способный в достаточной мере удовлетворять этим требовниям, не найден. Таким образом, целью настоящего изобретения является соединение, обладающее превосходным супрессирующим действием в отношении секреции кислоты (в частности, ингибирующим действием в отношении протонного насоса), которое является улучшенным в смысле устранения этих недостатков.

Способы решения задач

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования и обнаружили, что соединение, представленное формулой (I):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (I)

где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(и),

R2 представляет собой необязательно замещенную C6-14 арильную группу, необязательно замещенную тиенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу,

R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R 4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, и

R5 представляет собой алкильную группу,

или его соль [далее сокращенно обозначает как соединение (I)] неожиданно обладает очень сильным супрессирующим действием в отношении секреции кислоты (ингибирующим действием в отношении протонного насоса) и является полностью приемлемым в качестве лекарственного средства, осуществляющим настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное формулой (I):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (I)

где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(и), R2 представляет собой необязательно замещенную C6-14 арильную группу, необязательно замещенную тиенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу, R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, и R5 представляет собой алкильную группу, или его соль.

[2] Соединение, представленное формулой (I):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (I)

где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(и), R2 представляет собой необязательно замещенную С6-14 арильную группу или необязательно замещенную тиенильную группу, R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R 4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, и R5 представляет собой алкильную группу, или его соль.

[3] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу.

[4] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа представляет собой пиридильную группу.

[5] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена.

[6] Вышеуказанное соединение [1], где R2 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителем(ями), выбранными из C1-6 алкила, атома галогена, алкокси, циано, ацила, нитро и амино.

[7] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода.

[8] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R5 представляет собой метильную группу.

[9] 1-{5-(2-Фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин или его соль.

[10] 1-[4-Фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

[11] N-Метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

[12] 1-[5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

[13] 1-[5-(2-Фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

[14] N-Метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

[15] Пролекарство вышеуказанного соединения [1] или [2].

[16] Фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение [1] или [2] или его пролекарство.

[17] Вышеуказанная фармацевтическая композиция [16], которая представляет собой ингибитор секреции кислоты.

[18] Вышеуказанная фармацевтическая композиция [16], которая представляет собой калий-конкурентный блокатор кислоты.

[19] Вышеуказанная фармацевтическая композиция [16], которая представляет собой средство для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитор кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса.

[20] Способ лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или способ ингибирования геморрагии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса, который содержит введение эффективного количества вышеуказанного соединения [1] или [2] или его пролекарства млекопитающему.

[21] Применение вышеуказанного соединения [1] или [2] или его пролекарства для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитора кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса.

Эффект от изобретения

Поскольку соединение (I) показывает превосходное ингибирующее действие в отношении протонного насоса (тогда как обычные ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, лансопразол и т.д., образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком H +/K+-АТФазы и необратимо ингибируют ферментативную активность, и так как соединение (I) обратимо ингибирует активность протонного насоса (H+/K+-ATPаза) и, ингибируя K+ антагонист, соответственно, подавляет секрецию кислоты, его иногда называют калий-конкурентным блокатором кислоты: P-CAB или антагонист кислотного насоса (ACPA или APA)), оно может применяться в виде фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения пептической язвы (например, язва желудка, язва желудка вследствие послеоперационного стресса, язва двенадцатиперстной кишки, анастомотическая язва, язва вызванная применением нестероидных противовоспалительных средств, язва вследствие послеоперационного стресса и т.д.); синдрома Золлингера-Эллисона; гастрита; эрозийно-язвенного эзофагита; рефлюксного эзофагита, например эрозивного рефлюксного эзофагита и тому подобного; симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), например неэрозивной рефлюксной болезни или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни без эзофагита и тому подобного; функциональной диспепсии; рака желудка (включая рак желудка, связанный активированной выработкой интерлейкина-11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 вследствие генного полиморфизма интерлейкина-1); лимфомы слизистой желудка; гиперкислотности желудка; или в качестве ингибитора кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса (например, стресса, вызванного обширным оперативным вмешательством, требующего проведения послеоперационной интенсивной терапии, и церебрально-васкулярного расстройства, черепно-мозговой травмы, полиорганной недостаточности и обширных ожогов, каждое из которых нуждается в интенсивной терапии) и тому подобного. Кроме того, соединение (I) применяют для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, астмы и тому подобного, перед введением анестетика, эрадикации Helicobacter pylori или помощи при эрадикации и тому подобного. Так как соединение (I) демонстрирует низкую токсичность и превосходную растворимость в воде, in vivo кинетику и эффективность, его применяют в виде фармацевтической композиции. Кроме того, так как соединение (I) стабильно даже в кислотных средах, то соединение возможно вводить перорально в виде обычной таблетки и тому подобного, без покрытия препарата энтеросолюбильной оболочкой. В результате чего препарат в форме таблетки и тому подобного может быть получен меньших размеров, что предпочтительно для облегчения глотания пациентами, имеющими затруднения при глотании, в частности для пожилых людей и детей. Кроме того, так как у препаратов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой отсутствует эффект замедленного высвобождения, то ингибирующее действие в отнощении секреции желудочной кислоты проявляется быстро и снятие симптомов, таких как боль и тому подобное, происходит быстро.

Лучший вариант осуществления по изобретению

В формуле (I) в качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, необязательно конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для значений R1, может быть указана

(1) азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, и

(2) конденсированная кольцевая группа, представленная формулой:

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где кольцо A представляет собой азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, кольцо B представляет собой бензольное кольцо или гетероцикл, а и b представляют собой, каждый, образующий кольцо мостиковый атом (например, атом углерода, атом азота и тому подобное), и 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 показывает одинарную связь или двойную связь, при условии, что связь с группой -SO2- в формуле (I) расположена на образующем кольцо A атоме (кольцевом атом), отличном от образующих кольцо мостиковых атомов a и b.

Как используется в настоящем документе, кольцо A должно содержать только, в качестве образующего кольцо A атома (кольцевой атом), по крайней мере один (предпочтительно, 1-4, более предпочтительно, 1 или 2) атом азота, и один или оба мостиковых образующий кольцо атомов a и b могут быть атомами азота.

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 Азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , необязательно имеет заместитель(и), и заместитель(и) может быть в любом из колец A или B.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, необязательно конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 и вышеуказанного кольца A могут быть указаны, например, ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, насыщенная или ненасыщенная неароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа (алифатическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа) и тому подобное, содержащие, в качестве образующего кольцо атома (кольцевой атом), по крайней мере один (предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1 или 2) атом азота.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 ароматической азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, ароматические азотсодержащие моноциклические гетероциклические группы, такие как пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил (1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-4-ил и тому подобное), пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил (1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-4-ил и тому подобное), тетразолил, пиридил (2-, 3- или 4-пиридил и тому подобное), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и тому подобное и их N-оксидные формы и тому подобное. Из них 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа является предпочтительной, и тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил являются предпочтительными, и пиридил является особенно предпочтительным.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 насыщенной или ненасыщенной неароматической азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны частично восстановленные формы (например, имидазолинил, тетрагидропиримидинил и тому подобное) вышеуказанной 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 ароматической азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 и, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидил (2-, 3- или 4-пиперидил), морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил (1-пиперазинил и тому подобное), гомопиперазинил и тому подобное. Из них 5- или 6-членная неароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа является предпочтительной.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 гетероцикла1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , необязательно конденсированного с азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой, могут быть указаны, например, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 ароматического гетероцикла1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, 5- или 6-членные ароматические гетеромоноциклические кольца, такие как фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,3,4-оксадиазольное кольцо, фуразановое кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, 1,3,4-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо и тому подобное и, например, 8-12-членные ароматические конденсированные гетероциклы, такие как бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо[ b]тиофеновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, 1H-индазольное кольцо, бензиндазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензоизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензопирановое кольцо, 1,2-бензоизотиазольное кольцо, 1H-бензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, карбазольное кольцо, 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 -карболиновое кольцо, 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 -карболиновое кольцо, 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 -карболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, феназиновое кольцо, феноксатииновое кольцо, тиантреновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантроновое кольцо, индолизиновое кольцо, пирролo[1,2-b]пиридазиновое кольцо, пиразоло[1,5-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,2- a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,5-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,2-b]пиридазиновое кольцо, имидазо[1,2-a ]пиримидиновое кольцо, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридиновое кольцо, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазиновое кольцо и тому подобное (предпочтительно, гетероцикл, где вышеуказанное 5- или 6-членное ароматическое гетеромоноциклическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом или гетероциклом, где два одинаковых или различных гетероцикла вышеуказаного 5- или 6-членного ароматического гетеромоноциклического кольца конденсированы, более предпочтительно гетероцикл, где вышеуказанная 5- или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа конденсирована с бензольным кольцом, предпочтительно имидазопиримидинил и тому подобное) и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 неароматического гетероцикла1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, 3-8-членные насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклы, такие как оксирановое кольцо, азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, тиетановое кольцо, пирролидиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тиорановое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, 3-гексагидроциклопента[ c]пиррольное кольцо, гомопиперидиновое кольцо, гомопиперазиновое кольцо и тому подобное, или неароматические гетероциклы, где двойные связи в вышеуказанном ароматическом гетеромоноциклическом кольце или ароматическом конденсированном гетероцикле частично или полностью насыщены, такие как дигидропиридиновое кольцо, дигидропиримидиновое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо и тому подобное.

В качестве предпочтительной азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом, могут быть указаны, например, азотсодержащие ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как 8-16-членные (предпочтительно 8-12-членные) азотсодержащие ароматические бициклические конденсированные гетероциклические группы, такие как 2- или 3-индолил, 1- или 3-изоиндолил, 1H-индазол-3-ил, 2-бензимидазолил, 2-бензоксазолил, 3-бензоизоксазолил, 2-бензотиазолил, 3-бензоизотиазолил, 2-, 3- или 4-хинолил, 1-, 3- или 4-изохинолил, 3- или 4-циннолинил, 2- или 4-хиназолинил, 2- или 3-хиноксалинил, 1- или 4-фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, 1,7-фенантролин-2-, 3- или 4-ил, 1-, 2- или 3-индолизинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиразолил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[4,5-c]пиридил, пиразоло[1,5-a]пиримидинил, пиразоло[1,5-c]пиримидинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-b]пиридазинил, пиразоло[3,4-b]пиридил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил, [1,2,4]триазолo[1,2-a]пиридазинил, [1,2,3]триазолo[1,5-a]пиримидинил, [1,2,4]триазолo[1,5-c]пиримидинил, [1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридил, [1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридил, пиразоло[5,1-b]тиазолил, пирролo[2,1-f][1,2,4]триазинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пирролo[2,3-d]пиримидинил, пирролo[2,3-b]пиридил, тиено[3,2-b]пиримидинил, тиено[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-c]пиридил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[3,2-c]пиридил, пиридо[2,3-b]пиразил, пиридо[3,4-b]пиразил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил и тому подобное, и тому подобное. В качестве азотсодержащего ароматического конденсированного гетероцикла предпочтительными являются конденсированный пиридин, где пиридиновое кольцо конденсировано с одним или двумя (предпочтительно одним) из вышеуказанных 5- или 6-членных азотсодержащих ароматических моноциклических гетероциклов, или одним или двумя (предпочтительно одним) бензольным кольцом (когда конденсировано с бензольным кольцом, пиридиновое кольцо имеет связь), конденсированный пиримидин, где пиримидиновое кольцо конденсировано с одним или двумя (предпочтительно одним) из вышеуказанных 5- или 6-членных азотсодержащих ароматических моноциклических гетероциклов, или одним или двумя (предпочтительно одним) бензольным кольцом (когда конденсировано с бензольным кольцом, пиримидиновое кольцо имеет связь) и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 неароматического азотсодержащего гетероцикла1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, 3-8-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) азотсодержащий насыщенный или ненасыщенный (предпочтительно, насыщенный) неароматический гетероцикл (алифатический азотсодержащий гетероцикл), такой как азетидин, пирролидин, имидазолидин, тиазолидин, оксазолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и тому подобное, или азотсодержащий неароматический гетероцикл, где двойные связи в вышеуказанном азотсодержащем ароматическом моноциклическом гетероцикле или азотсодержащем ароматическом конденсированном гетероцикле частично или полностью насыщены, такой как 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, необязательно конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, из числа указанных выше, является предпочтительной. В их числе 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа, такая как пиридил (например, 2-, 3- или 4-пиридил и тому подобное), пиримидинил (например, 2-, 4- или 5-пиримидинил и тому подобное), пиридазинил (например, 3- или 4-пиридазинил и тому подобное) и тому подобное является предпочтительной, и пиридил является особенно предпочтительным.

В качестве заместителя, который может иметь 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , могут быть указаны (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и тому подобное), (2) нитро, (3) циано, (4) гидрокси, (5) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (6) C6-14 арилокси (например, фенилокси, нафтилокси и тому подобное), (7) C7-16 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, дифенилметилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, 2,2-дифенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси и тому подобное), (8) меркапто, (9) C1-6 алкилтио (например, метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (10) C6-14 арилтио (например, фенилтио, нафтилтио и тому подобное), (11) C7-16 аралкилтио (например, бензилтио, фенетилтио, дифенилметилтио, 1-нафтилметилтио, 2-нафтилметилтио, 2,2-дифенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио, 5-фенилпентилтио и тому подобное), (12) амино, (13) моно-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и тому подобное), (14) моно-C 6-14 ариламино (например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и тому подобное), (15) моно-C7-16 аралкиламино (например, бензиламино и тому подобное), (16) ди-C1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и тому подобное), (17) ди-C 6-14 ариламино (например, дифениламино и тому подобное), (18) ди-C7-16 аралкиламино (например, дибензиламино и тому подобное), (19) формил, (20) C1-6 алкил-карбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), (21) C6-14 арил-карбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и тому подобное), (22) карбоксил, (23) C1-6 алкокси-карбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), (24) C6-14 арилокси-карбонил (например, феноксикарбонил и тому подобное), (25) карбамоил, (26) тиокарбамоил, (27) моно-C1-6 алкил-карбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное), (28) ди-C1-6 алкил-карбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и тому подобное), (29) C6-14 арил-карбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и тому подобное), (30) C 1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), (31) C6-14 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и тому подобное), (32) C1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное), (33) C6-14 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и тому подобное), (34) формиламино, (35) C1-6 алкил-карбониламино (например, ацетиламино и тому подобное), (36) C6-14 арил-карбониламино (например, бензоиламино, нафтоиламино и тому подобное), (37) C1-6 алкокси-карбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и тому подобное), (38) C1-6 алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и тому подобное), (39) C6-14 арилсульфониламино (например, фенилсульфониламино, 2-нафтилсульфониламино, 1-нафтилсульфониламино и тому подобное), (40) C1-6 алкил-карбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и тому подобное), (41) C6-14 арил-карбонилокси (например, бензоилокси, нафтилкарбонилокси и тому подобное), (42) C1-6 алкокси-карбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси и тому подобное), (43) моно-C1-6 алкил-карбамоилокси (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и тому подобное), (44) ди-C1-6 алкил-карбамоилокси (например, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и тому подобное), (45) C6-14 арил-карбамоилокси (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси и тому подобное), (46) 5-7-членный насыщенный циклический амино (например, пирролидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, гексагидроазепин-1-ил и тому подобное) необязательно содержащий, помимо одного атома азота и атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (47) 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное), содержащая, помимо атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (48) C1-3 алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и тому подобное), (49) C3-7 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное), (50) C1-6 алкильная группа (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и тому подобное), необязательно имеющая от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (51) C2-6 алкенильная группа (например, аллил, изопропенил, изобутенил, 1-метилаллил, 2-пентенил, 2-гексенил и тому подобное), необязательно имеющая от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (52) C2-6 алкинильная группа (например, пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-пентинил, 3-гексинил и тому подобное), (53) C1-6 алкильная группа (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобное), замещенная от 1 до 3 гидрокси, и тому подобное.

Заместитель может находиться в способном к замещению положении, и количество заместителей равно 1-5, предпочтительно 1-3.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 C6-14 арильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 как 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 необязательно замещенной C6-14 арильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R2, могут быть указаны, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное.

В качестве заместителя, который необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 C6-14 арильная группа1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , могут быть указаны группы, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для вышеуказанного R1.

Количество заместителей равно 1-5, предпочтительно 1-3.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 тиенильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 как 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 необязательно замещенной тиенильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R2, может быть указан 2- или 3-тиенил.

В качестве заместителя, который необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 тиенильная группа1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , могут быть указаны группы, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для вышеуказанного R1.

Количество заместителей равно 1-4, предпочтительно 1-3.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 пиридильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 как 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 необязательно замещенной пиридильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R2, могут быть указаны 2-, 3- или 4-пиридил, или бипиридил (например, 2,3'-бипиридин-5-ил).

В качестве заместителя, который необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 пиридильная группа1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , могут быть указаны группы, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для вышеуказанного R1.

Количество заместителей равно 1-4, предпочтительно 1-3.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 низшей алкильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 как 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 необязательно замещенной низшей алкильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R3 или R4 могут быть указаны, например, C1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

В качестве заместителя, который необязательно имеет 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 низшая алкильная группа1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 , могут быть указаны (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и тому подобное), (2) нитро, (3) циано, (4) гидрокси, (5) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (6) C6-14 арилокси (например, фенилокси, нафтилокси и тому подобное), (7) C7-16 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, дифенилметилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, 2,2-дифенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси и тому подобное), (8) меркапто, (9) C1-6 алкилтио (например, метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (10) C6-14 арилтио (например, фенилтио, нафтилтио и тому подобное), (11) C7-16 аралкилтио (например, бензилтио, фенетилтио, дифенилметилтио, 1-нафтилметилтио, 2-нафтилметилтио, 2,2-дифенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио, 5-фенилпентилтио и тому подобное) (12) амино, (13) моно-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и тому подобное), (14) моно-C 6-14 ариламино (например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и тому подобное), (15) моно-C7-16 аралкиламино (например, бензиламино и тому подобное), (16) ди-C1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и тому подобное), (17) ди-C 6-14 ариламино (например, дифениламино и тому подобное), (18) ди-C7-16 аралкиламино (например, дибензиламино и тому подобное), (19) формил, (20) C1-6 алкил-карбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), (21) C6-14 арил-карбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и тому подобное), (22) карбоксил, (23) C1-6 алкокси-карбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), (24) C6-14 арилокси-карбонил (например, феноксикарбонил и тому подобное), (25) карбамоил, (26) тиокарбамоил, (27) моно-C1-6 алкил-карбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное), (28) ди-C1-6 алкил-карбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и тому подобное), (29) C6-14 арил-карбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и тому подобное), (30) C 1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), (31) C6-14 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и тому подобное), (32) C1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное), (33) C6-14 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и тому подобное), (34) формиламино, (35) C1-6 алкил-карбониламино (например, ацетиламино и тому подобное), (36) C6-14 арил-карбониламино (например, бензоиламино, нафтоиламино и тому подобное), (37) C1-6 алкокси-карбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и тому подобное), (38) C1-6 алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и тому подобное), (39) C6-14 арилсульфониламино (например, фенилсульфониламино, 2-нафтилсульфониламино, 1-нафтилсульфониламино и тому подобное), (40) C1-6 алкил-карбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и тому подобное), (41) C6-14 арил-карбонилокси (например, бензоилокси, нафтилкарбонилокси и тому подобное), (42) C1-6 алкокси-карбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси и тому подобное), (43) моно-C1-6 алкил-карбамоилокси (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и тому подобное), (44) ди-C1-6 алкил-карбамоилокси (например, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и тому подобное), (45) C6-14 арил-карбамоилокси (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси и тому подобное), (46) 5-7-членный насыщенный циклический амино, необязательно содержащий, помимо одного атома азота и атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, пирролидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, гексагидроазепин-1-ил и тому подобное), (47) 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное), (48) C1-3 алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и тому подобное), (49) C3-7 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное) и тому подобное.

Количество заместителей равно 1-3.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 ацильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R3 или R4 может быть указана ацильная группа, имеющая 1-20 атомов углерода, которая получена из органической карбоновой кислоты. Могут быть использованы, например, C1-7 алканоильные группы (например, формил; C1-6 алкил-карбонил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и тому подобное), C6-14 арил-карбонильные группы (например, бензоил, нафталинкарбонил и тому подобное), C1-6 алкокси-карбонильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), C6-14 арилокси-карбонильные группы (например, феноксикарбонильная группа), C7-19 аралкил-карбонильные группы (например, фенил-C1-4 алкилкарбонил, такой как бензилкарбонил, фенетилкарбонил, фенилпропилкарбонил и тому подобное, нафтил-C1-4 алкилкарбонил, такой как бензгидрилкарбонил, нафтилэтилкарбонил и тому подобное), C7-19 аралкилокси-карбонильные группы (например, фенил-C 1-4 алкилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и тому подобное), 5- или 6-членная гетероцикл-карбонильная группа или их конденсированные гетероцикл-карбонильные группы (например, пирролилкарбонил, такой как 2- или 3-пирролилкарбонил и тому подобное; пиразолилкарбонил, такой как 3-, 4- или 5-пиразолилкарбонил и тому подобное; имидазолилкарбонил, такой как 2-, 4- или 5-имидазолилкарбонил и тому подобное; триазолилкарбонил, такой как 1,2,3-триазол-4-илкарбонил, 1,2,4-триазол-3-илкарбонил и тому подобное; тетразолилкарбонил, такой как 1H- или 2H-тетразол-5-илкарбонил и тому подобное; фурилкарбонил, такой как 2- или 3-фурилкарбонил и тому подобное; тиенилкарбонил, такой как 2- или 3-тиенилкарбонил и тому подобное; оксазолилкарбонил, такой как 2-, 4- или 5-оксазолилкарбонил и тому подобное; изоксазолилкарбонил, такой как 3-, 4- или 5-изоксазолилкарбонил и тому подобное; оксадиазолилкарбонил, такой как 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-илкарбонил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-илкарбонил, 1,2,5-оксадиазол-3- или 4-илкарбонил, 1,3,4-оксадиазол-2-илкарбонил и тому подобное; тиазолилкарбонил, такой как 2-, 4- или 5-тиазолилкарбонил и тому подобное; изотиазолилкарбонил, такой как 3-, 4- или 5-изотиазолилкарбонил и тому подобное; тиадиазолилкарбонил, такой как 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-илкарбонил, 1,2,4-тиадиазол-3- или 5-илкарбонил, 1,2,5-тиадиазол-3- или 4-илкарбонил, 1,3,4-тиадиазол-2-илкарбонил и тому подобное; пирролидинилкарбонил, такой как 2- или 3-пирролидинилкарбонил и тому подобное; пиридилкарбонил, такой как 2-, 3- или 4-пиридилкарбонил и тому подобное; пиридилкарбонил, где атом азота окислен, такой как 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксидокарбонил и тому подобное; пиридазинилкарбонил, такой как 3- или 4-пиридазинилкарбонил и тому подобное; пиридазинилкарбонил, где один или оба атома азота окислены, такой как 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил-N-оксидокарбонил и тому подобное; пиримидинилкарбонил, такой как 2-, 4- или 5-пиримидинилкарбонил и тому подобное; пиримидинилкарбонил, где один или оба атома азота окислены, такой как 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил-N-оксидокарбонил и тому подобное; пиразинилкарбонил; пиперидинилкарбонил, такой как 2-, 3- или 4-пиперидинилкарбонил и тому подобное; пиперазинилкарбонил; индолилкарбонил, такой как 3Н-индол-2- или 3-илкарбонил и тому подобное; пиранилкарбонил, такой как 2-, 3- или 4-пиранилкарбонил и тому подобное; тиопиранилкарбонил, такой как 2-, 3- или 4-тиопиранилкарбонил и тому подобное; хинолилкарбонил, такой как 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилкарбонил и тому подобное; изохинолилкарбонил; пиридо[2,3-d]пиримидинилкарбонил (например, пиридо[2,3-d]пиримидин-2-илкарбонил); нафтиридинилкарбонил (например, 1,5-нафтиридин-2- или 3-илкарбонил), такой как 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридинилкарбонил и тому подобное; тиено[2,3-d]пиридилкарбонил (например, тиено[2,3-d]пиридин-3-илкарбонил); пиразинохинолилкарбонил (например, пиразино[2,3-b]хинолин-2-илкарбонил); 5- или 6-членная гетероцикл-карбонильная группа (например, хроменилкарбонил (например, 2Н-хромен-2- или 3-илкарбонил и тому подобное) и тому подобное), содержащая 1-4 гетероатома, таких как атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы (необязательно моно- или диокисленный) и тому подобное), 5- или 6-членная гетероцикл-ацетильная группа (например, 5- или 6-членная гетероцикл-ацетильная группа, содержащая 1-4 гетероатома, таких как атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы (необязательно моно- или диокисленный) и тому подобное), такие как 2-пирролилацетил, 3-имидазолилацетил, 5-изоксазолилацетил и тому подобное.

В отношении заместителя ацильной группы, например когда вышеуказанная ацильная группа представляет собой алканоильную группу или алкокси-карбонильную группу, ацильная группа необязательно замещена 1-3 алкилтио группами (например, C1-4 алкилтио, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио и тому подобное), галогеном (например, фтор, хлор, бром, йод), алкокси группами (например, C1-6 алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное), нитрогруппой, алкокси-карбонильными группами (например, C1-6 алкокси-карбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), алкиламино группой (например, моно- или ди-C1-6 алкиламино, такой как метиламино, этиламино, н-пропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, ди-(н-пропил)амино, ди-(н-бутил)амино и тому подобное), алкоксиимино группами (например, C1-6 алкоксиимино, такой как метоксиимино, этоксиимино, н-пропоксиимино, трет-бутоксиимино, н-гексилоксиимино и тому подобное) или гидроксиимино.

Когда вышеуказанная ацильная группа представляет собой арил-карбонильную группу, арилокси-карбонильную группу, аралкил-карбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, 5- или 6-членную гетероцикл-карбонильную группу или 5- или 6-членную гетероцикл-ацетильную группу, она необязательно замещена 1-5 (предпочтительно 1-3) алкильными группами (например, C1-6 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и тому подобное, C 3-6 циклоалкил, такой как циклогексил и тому подобное), алкенильными группами (например, C2-6 алкенил, такой как аллил, изопропенил, изобутенил, 1-метилаллил, 2-пентенил, 2-гексенил и тому подобное), алкинильными группами (например, C2-6 алкинил, такой как пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-пентинил, 3-гексинил и тому подобное), алкокси группами (например, C1-6 алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное), ацильными группами [например, C1-7 алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и тому подобное; C6-14 арил-карбонил, такой как бензоил, нафталинкарбонил и тому подобное; C1-6 алкокси-карбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное; C6-14 арилокси-карбонил, такой как феноксикарбонил и тому подобное; C7-19 аралкил-карбонил, такой как фенил-C1-4 алкил-карбонил (например, бензилкарбонил, фенетилкарбонил, фенилпропилкарбонил и тому подобное) и тому подобное; C7-19 аралкилокси-карбонил, такой как фенил-C 1-4 алкилокси-карбонил (например, бензилоксикарбонил и тому подобное) и тому подобное], нитро, амино, гидрокси, циано, сульфамоилом, меркапто, галогеном (например, фтор, хлор, бром, йод) или алкилтио группами (C1-4 алкилтио, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изобутилтио и тому подобное).

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 атома галогена1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R3 или R4, могут быть указаны фтор, хлор, бром и йод.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 алкильной группы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 для R5 могут быть указаны, например, C 1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное) и тому подобное.

В качестве R1 предпочтительной является 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (например, 5-6-членные ароматические азотсодержащие моноциклические гетероциклические группы, такие как тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и тому подобное), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (i) галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) гидрокси, (iii) циано, (iv) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аминогруппы, необязательно замещенной C1-6 алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), (vii) оксо и (viii) C1-6 алкокси-карбонила (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное).

В качестве R1 особенно предпочтительной является 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (например, 5-6-членная ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, такая как тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и тому подобное), которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (i) галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) гидрокси, (iii) циано, (iv) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аминогруппы, необязательно замещенной C1-6 алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), (vii) оксо.

В качестве R1, в частности, предпочтительной является 6-членная азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа (например, пиридильние группы (например, 2-, 3- или 4-пиридил и тому подобное), пиримидинильные группы (например, 2-, 4- или 5-пиримидинил и тому подобное), пиридазинильные группы (например, 3- или 4-пиридазинил и тому подобное) и тому подобное), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (i) галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) гидрокси, (iii) циано, (iv) C 1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аминогруппы, необязательно замещенной C1-6 алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), и особенно предпочтительной является пиридильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (i) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод).

В качестве R2 предпочтительными являются

[1] C6-14 арильная группа (например, фенильная группа), необязательно замещенная 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацетила, (vi) C3-7 циклоалкила (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное), (vii) C1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), (viii) C1-6 алкильной группы, замещенной 1-3 гидрокси (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобное), (ix) C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (x) C1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное),

[2] тиенильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацетила, или

[3] пиридильная группа, необязательно замещенная 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) низшего (в частности, C1-6) алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацила (например, ацетил), (vi) нитро и (vii) амино.

Из них, в качестве R2, предпочтительными являются

[1] C6-14 арильная группа (например, фенильная группа), необязательно замещенная 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) и (v) ацетила,

[2] тиенильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацетила, или

[3] пиридильная группа, необязательно замещенная 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) низшего (в частности, C1-6) алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацила (например, ацетил), (vi) нитро и (vii) амино.

В частности, предпочтительными являются

[1] фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод),

[2] тиенильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) C 1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), или

[3] пиридильная группа, необязательно замещенная 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) и (ii) низшего (в частности, C1-6) алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод).

Из вышеуказанных предпочтительный вариант осуществления R2 включает [1] фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, [2] пиридильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из низшего (C1-6) алкила, атома галогена, алкокси (C1-6 алкокси), циано, ацила (например, ацетил), нитро и амино, и тому подобное.

В качестве R2, предпочтительными являются, в частности, фенильная группа, 2-фторфенильная группа, 2-метилфенильная группа, 2-фторпиридин-3-ильная группа, 3-фторпиридин-4-ильная группа, 2-хлорпиридин-3-ильная группа, 6-хлорпиридин-3-ильная группа, 4-метилпиридин-3-ильная группа, 2-метилпиридин-3-ильная группа, 3-метилпиридин-2-ильная группа, 2-трифторметилпиридин-3-ильная группа и 6'-хлор-2,3'-бипиридин-5-ильная группа.

Предпочтительно, R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изобутил и тому подобное), C1-6 алкил-карбонильную группу (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и тому подобное), атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), цианогруппу или нитрогруппу. Соединение, где оба R3 и R4 представляют собой атомы водорода, является особенно предпочтительным.

В качестве R5, метил или этил являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

Вышеуказанные предпочтительные варианты осуществления заместителей для R 1 - R5 могут быть необязательно объединены для осуществления предпочтительного варианта осуществления соединения (I).

Из соединений (I) предпочтительным является соединение, где

R1 представляет собой 5-6-членную ароматическую азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу (например, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и тому подобное) или имидазо[1,2-a]пиримидинильную группу, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из (i) галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) гидрокси, (iii) циано, (iv) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (vi) аминогруппы, необязательно замещенной C1-6 алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), (vii) C1-6 алкокси-карбонила (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное);

R2 представляет собой [1] C6-14 арильную группу (например, фенильную группу), необязательно замещенную 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C 1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацетила, (vi) C3-7 циклоалкила (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное), (vii) C1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), (viii) C1-6 алкильная группа замещенная 1-3 гидрокси (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобное), (ix) C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (x) C1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное),

[2] тиенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) и (v) ацетила,

[3] пиридильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) циано, (iii) низшего (в частности, C1-6) алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (iv) C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (v) ацила (например, ацетил), (vi) нитро и (vii) амино, или

[4] бипиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод);

R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R 4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изобутил и тому подобное), C1-6 алкил-карбонильную группу (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и тому подобное), атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), цианогруппу или нитрогруппу;

R5 представляет собой метил или этил,

особенно предпочтительным является соединение, где, например,

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (i) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (ii) C 1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод),

R2 представляет собой [1] фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) и (ii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод),

[2] тиенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) и (ii) C1-6 алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), или

[3] пиридильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) и (ii) низшего (в частности, C1-6 ) алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), необязательно замещенного 1-5 (предпочтительно, 1-3) атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод),

R3 и R 4 представляют собой, каждый, атом водорода, R5 представляет собой метил.

В качестве соединения (I) являются особенно предпочтительными N-метил-1-[5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин, 1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, N-метил-1-[4-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метанамин, N-метил-1-[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(3-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин, N-метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин, 1-[5-(2,4-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, 1-{5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин, 1-[4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, N-метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин, 1-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

В качестве соли соединения (I) могут быть указаны соль металла, соль аммония, соли органических оснований, соли неорганических оснований, соли органических кислот, соли основных или кислых аминокислот и тому подобное. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и тому подобное; соль алюминия и тому подобное. Предпочтительные примеры соли органического основания включают соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и тому подобное. Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное. Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соль муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное. Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соль аргинина, лизина, орнитина и тому подобное. Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соль аспартовой кислоты, глутаминовой кислоты и тому подобное.

Из них фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Например, когда соединение содержит функциональную группу кислоты, могут быть указаны неорганические соли, такие как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния, соль бария и тому подобное) и тому подобное, соль аммония и тому подобное; и, когда соединение содержит функциональную группу основания, могут быть указаны, например, соли неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Соединение (I) может быть получено, например, способами, описанными в заявке Японии № 2005-044740, Eur.J. Org. Chem., p. 2283 (2001), J. Med. Chem., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol., vol. 46, p. 740 (1994), WO92/04025, J. Heterocycl. Chem., vol. 25, p. 635 (1988), J. Med. Chem., vol. 14, p. 328 (1971), J. Med. Chem., vol. 35, p. 4195 (1992) или Tetrahedron Lett., vol. 26, p. 4047 (1985), или аналогичным способом.

В настоящем изобретении описаны способы получения соединения (I).

Соединения (II)-(XXIV) в формуле могут образовывать соли и могут быть указаны в виде таких солей, например, аналогичных солям соединения (I).

Несмотря на то что соединения, полученные на соответствующих стадиях, могут использоваться в следующей реакции в виде реакционной смеси или сырого продукта, они также могут быть легко выделены и очищены из реакционной смеси известными способами выделения и очистки, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Соединение (II), где R2 , R3 и R4 являются такими, как определено выше, и R6 представляет собой C1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и тому подобное, может быть получено способом, известным самим по себе, таким как способ, описанный в Chem. Pharm. Bull., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994) и тому подобное, или аналогичным способом.

Соединение (IV) может быть получено взаимодействием соединения (II) с соединением, представленным формулой (IIIa):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (IIIa)

где R11 является таким, как определено для R1, (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) или защитной группа, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) (например, фенил, 4-метилфенил и тому подобное).

Это взаимодействие успешно выполняют, используя реакционно-инертный растворитель. Хотя в пределах протекания реакции требования к растворителю не являются конкретно оговоренными, являются предпочтительными углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное, и эфиры, такие как тетрагидрофуран и тому подобное, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное, или смесь этих растворителей и тому подобное.

Использование основания эффективно для реакции. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и тому подобное, основания металла, такие как этоксид калия, трет-бутоксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия и тому подобное, ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное. Количество используемого основания составляет от около 1 до 10 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (II).

Взаимодействие также может быть выполнено при одновременном присутствии краун-эфира. В качестве краун-эфира могут быть указаны, например, 15-краун-5-эфир, 18-краун-6-эфир и тому подобное. Количество используемого краун-эфира составляет от около 1 до около 10 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (II).

Хотя время реакции изменяется в зависимости от реагентов и используемого растворителя, оно обычно составляет от около 30 минут до около 24 часов, предпочтительно от около 30 минут до около 8 часов.

Температура реакции обычно равна от около 0 до около 100°C, предпочтительно, от около 10 до около 50°C.

Соединение (V) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено способом, известным самим по себе, например, способами, описанными в Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org. Chem., vol. 62, p. 2649 (1997) и так далее, или аналогичным способом.

Соединение (VI) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено взаимодействием соединение (V) с N-бромсукцинимидом (NBS).

N-Бромсукцинимид (NBS) предпочтительно используют в количестве около одного эквивалента относительно соединения (V), взаимодействие предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот, аргон и тому подобное.

Это взаимодействие успешно выполняют, используя реакционно-инертный растворитель. Хотя в пределах протекания реакции требования к растворителю не являются конкретно оговоренными, предпочтительными являются растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и тому подобное), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное) и тому подобное, растворитель, состоящий из смеси этих растворителей, и тому подобное.

Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителя, оно обычно составляет от около 30 минут до около 24 часов, предпочтительно около 5-12 часа.

Температура реакции обычно равно от около -78 до около 25°C, предпочтительно около -78 до около 0°C.

Добавление основания, иногда, является эффективным для взаимодействия. Хотя в пределах протекания реакции требования к основанию не являются конкретно оговоренными, может быть указано органическое основание, такое как пиридин, пиколин, лутидин и тому подобное. Количество используемого органического основаниея составляет от около 0,001 до около 10 эквивалентов, предпочтительно от около 0,001 до около 0,1 эквивалента, на 1 моль соединения (V).

Соединение (VII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (VI) способом, аналогичным способу получения соединения (IV) из соединения (II).

Соединение (IV) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может также быть получено взаимодействием соединения (VII) с соединением, представленным формулой (VIIIa):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

(VIIIa)

или формулой (VIIIb):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

(VIIIb)

где R 2 является таким, как определено выше, способом, описанным в Synthetic Communications, vol. 11, p. 513 (1981), или аналогичным способом.

Соединение (IX) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено восстановлением соединения (IV) с восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, диизобутил алюминий гидрид, боргидрид натрия, боргидрид кальция и тому подобное. В качестве восстанавливающего агента диизобутил алюминий гидрид является особенно предпочтительным. Количество используемого восстанавливающего агента составляет от около 0,75 до около 10 эквивалентов, предпочтительно от около 1 до около 5 эквивалентов, на 1 моль соединения (IV).

Это взаимодействие успешно выполняют, используя реакционно-инертный растворитель. Хотя в пределах протекания реакции требования к растворителю не являются конкретно оговоренными, растворители, такие как углеводороды (например, бензол, толуол и тому подобное) и эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и тому подобное) и тому подобное, растворитель, состоящий из смеси этих растворителей, и тому подобное, являются предпочтительными.

Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителя, оно обычно составляет от около 30 минут до около 24 часов, предпочтительно от около 30 минут до около 8 часов.

Температура реакции обычно равна от около -78 до около 100°C, предпочтительно, от около -78 до около 25°C.

Соединение (X) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть синтезировно взаимодействием соединения (IX) с окислителем, таким как комплекс хромовая кислота-пиридин, хлорохромат пиридиния, диоксид марганца, комплекс триоксид серы-пиридин или перрутенат тетра-н-пропиламмония и тому подобное. В качестве окислителя является предпочтительным диоксид марганца, триоксид серы-пиридин комплекс или перрутенат тетра-н-пропиламмоний. Реакция окисления может быть выполнена, например, способом, описанным в Synthesis, p. 639 (1994).

Соединение (Ia) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено, подвергая соединение (X) и соединение, представленное формулой (XI):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где R5 является таким, как определено выше, реакции восстановительного аминирования способами, описанными в Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14-III, pp. 1380-1385 (Maruzen Press).

Кроме того, соединение (Ia) также может быть получено следующим способом.

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Соединение (XII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (VII) способом, аналогичным способу получения соединения (IX) из соединения (IV).

Соединение (XIII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XII) способом, аналогичным способу получения соединения (X) из соединения (IX).

Соединение (XIV) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XIII) способом, аналогичным способу получения соединения (Ia) из соединения (X).

Соединение (XV) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше и R7 представляет собой амино-защитную группу) может быть получено введением защитной группы в аминогруппу соединения (XIV). В качестве амино-защитной группы могут быть указаны группа трет-бутилкарбамата (BOC группа), группа бензилкарбамата (Cbz группа) и тому подобное. Реакция введения защитной группы может быть выполнена способом, известным самим по себе, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) и тому подобное.

Соединение (XVI) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XV) способом, аналогичным способу получения соединения (IV) из соединения (VII).

Соединение (Ia) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено удалением амино-защитной группы из соединения (XVI) способом, известным самим по себе, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) и так далее.

Кроме того, соединения (XVI) и (Ia) могут также быть получены следующими способами.

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Соединение (XVII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (II) способом, аналогичным способу получения соединения (IX), из соединения (IV).

Соединение (XVIII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XVII) способом, аналогичным способу получения соединения (X), из соединения (IX).

Соединение (XIX) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XVIII) способом, аналогичным способу получения соединения (Ia), из соединения (X).

Соединение (XX) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XIX) способом, аналогичным способу получения соединения (XV), из соединения (XIV).

Соединение (XVI) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XX) способом, аналогичным способу получения соединения (IV), из соединения (II). Кроме того, соединение (Ia) может быть получено способом, аналогичным вышеуказанному.

Кроме того, соединения (XIII), (X) и (Ia) также могут быть получены следующими способами.

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Соединение (XXI) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (V) способом, аналогичным способу получения соединения (IV), из соединения (II).

Соединение (XXII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XXI) способом, аналогичным способу получения соединения (IX), из соединения (IV).

Соединение (XXIII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XXII) способом, аналогичным способу получения соединения (X), из соединения (IX).

Соединение (XIII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XXIII) способом, аналогичным способу получения соединения (VI), из соединения (V).

Соединение (X) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XIII) способом, аналогичным способу получения соединения (IV), из соединения (VII), или из соединения (XVIII) способом, аналогичным способу получения соединения (IV) , из соединения (II). Кроме того, соединение (Ia) может быть получено способом, аналогичным вышеуказанному.

Более того, соединение (XIII) и соединение (XVIII) также могут быть синтезированы следующим способом, и соединение (Ia) может быть дополнительно получено способом, аналогичным вышеуказанному.

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Соединение (XXIV) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено способом, известным самим по себе, например способом, описанным в J. Org. Chem., vol. 55, p. 6317 (1990) и так далее, или аналогичным способом.

Соединение (XIII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XXIV) способом, аналогичным способу получения соединения (IV), из соединения (II).

Соединение (XVIII) (каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше) может быть получено из соединения (XXIV) способом, аналогичным способу получения соединения (IV), из соединения (VII).

Когда R11 представляет собой группу, другую, чем группа представленная R1 в каждом соединении, соединение может быть преобразовано в соединение (I) после удаления защитной группы способом, известным самим по себе, например способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) и так далее, используя формулу (III)

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

(III)

где каждое обозначение в формуле является таким, как определено выше, способом, аналогичным способу получения соединения (IV) из соединения (II).

В каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксигруппу в качестве заместителя, защитная группа, обычно используемая в химии пептидов и тому подобное, может быть введена в эти группы. В этом случае, требуемое соединение может быть получено удалением защитной группы, по мере необходимости, после реакции. Введение и удаление этих защитных групп может быть выполнено способом, известным самим по себе, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) и так далее.

Соединение (I) может быть выделено и очищено хорошо известными способами, такими как фазовый переход, концентрирование, экстракция растворителем, разделение на фракции, переход жидкостей, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и так далее.

Когда соединение (I) получают в виде свободного соединения, оно может быть преобразовано в желаемую соль способом, известным самим по себе или аналогичным способом; и наоборот, когда соединение (I) получают в виде соли, она может быть преобразована в свободную форму или другую желаемую соль способом, известным самим по себе или аналогичным способом.

Соединение (I) может применяться в качестве пролекарства. Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях в организме взаимодействием с ферментом, желудочной кислотой или так далее, то есть соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и тому подобного; соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем гидролиза с желудочной кислотой, и тому подобное.

Пролекарство соединения (I) включает соединение, где аминогруппа соединения (I) модифицирована с помощью ацила, алкила или фосфорила (например, соединение, где аминогруппа соединения (I) модифицирована с помощью эйкозаноила, аланила, пентиламинокарбонила, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонила, тетрагидрофуранила, пирролидилметила, пивалоилоксиметила или трет-бутила, и тому подобное); соединение, где гидроксигруппа соединения (I) модифицирована с помощью ацила, алкила, фосфорной кислоты или борной кислоты (например, соединение, где гидроксигруппа соединения (I) модифицирована с помощью ацетила, пальмитоила, пропаноила, пивалоила, сукцинила, фумарила, аланила или диметиламинометилкарбонила, и тому подобное); соединение, где карбоксильная группа соединения (I) модифицирована в сложный эфир или амид (например, соединение, где карбоксильная группа соединения (I) модифицирована в сложный этиловый эфир, сложный фениловый эфир, сложный карбоксиметиловый эфир, сложный диметиламинометиловый эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, сложный фталидиловый эфир, сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, сложный циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир или метиламид, и тому подобное); и тому подобное. Эти пролекарства могут быть получены из соединения (I) способом, известным самим по себе.

Кроме того, пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Pharmaceutical Research and Development , Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), published by Hirokawa Publishing Co.

Когда соединение (I) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, любой изомер и их смесь также охватываются определением соединения (I). Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, то оптический изомер, отделенный от рацемата, также охватывается соединением (I). Эти изомеры могут быть получены в виде отдельных продуктов в соответствии со способами синтеза и разделения, известными сами по себе (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и тому подобное).

Соединение (I) может быть кристаллическим, и как отдельное кристаллическое соединение, так и смесь кристаллических соединений охватываются соединением (I). Кристаллические вещества могут быть получены кристаллизацией в соответствии со способами кристаллизации, известными сами по себе.

Соединение (I) может представлять собой сольват (например, гидрат и тому подобное) или не быть сольватом, оба варианта охватываются соединением (I).

Соединение, меченное изотопом (например, 3H, 14C, 35S, 125I и тому подобное), также охватывается соединением (I).

Соединение (I) и его пролекарства по настоящему изобретению (в дальнейшем иногда сокращенно указывается как соединение по настоящему изобретению) обладают ингибирующим действием в отношении протонного насоса и эффективно подавляют секрецию желудочной кислоты. Кроме того, так как они демонстрируют низкую токсичность (например, острая токсичность, хроническая токсичнось, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, кардиотоксичность, лекарственное взаимодействие, онкогенность и тому подобное) и высокую растворимость в воде и обладают превосходной стабильностью, in vivo кинетикой (всасываемость, распределение, метаболизм, выведение и тому подобное) и высокой эффективностью, их применяют в качестве лекарственных средств.

Соединение по настоящему изобретению применяют для лечения или профилактики пептической язвы (например, язва желудка, язва желудка вследствие послеоперационного стресса, язва двенадцатиперстной кишки, анастомотическая язва, язва, вызванная применением нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, и тому подобное); синдрома Золлингера-Эллисона; гастрита; эрозийно-язвенного эзофагита; рефлюксного эзофагита, например эрозивного рефлюксного эзофагита, и тому подобного; симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), например неэрозивной рефлюксной болезни или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни без эзофагита, и тому подобного; функциональной диспепсии; рака желудка (включая рак желудка, связанный с активированной выработкой интерлейкина-11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 вследствие генного полиморфизма интерлейкина-1); лимфомы слизистой желудка; гиперкислотности желудка; геморрагии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствии пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса (например, стресса, вызванного обширным оперативным вмешательством, требующего проведение послеоперационной интенсивной терапии, и церебрально-васкулярного расстройства, черепно-мозговой травмы, полиорганной недостаточности и обширных ожогов, каждое из которых нуждается в интенсивной терапии) и тому подобного; расстройства дыхательных путей; астмы и тому подобного, перед введением анестезирующего средства, эрадикации Helicobacter pylori или помощи при эрадикации и тому подобного, у млекопитающих (например, человека, обезьян, овец, крупного рогатого скота, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и так далее).

Как используется в настоящем документе, вышеуказанный рефлюксный эзофагит и симптоматическую гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (симптоматическая GERD) иногда называют просто GERD.

Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению равно около 0,01-100% по весу относительно всей композиции. Хотя изменяется в зависимости от цели введения, способа введения, целевого заболевания и тому подобнгое, ее доза равна около 0,5-1,500 мг/день, предпочтительно около 5-150 мг/день, исходя из зависимости от активного ингредиента, когда, например, соединение вводят перорально в качестве противоязвенного средства взрослому человеку (60 кг). Соединение по настоящему изобретению может вводиться один раз в день или 2 или 3 раза в день разделенными порциями.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует низкую токсичность и может быть соответствующим образом введено перорально или парентерально (например, местное, ректальное, внутривенное введение и так далее) самостоятельно или в виде препарата, содержащего фармацевтическую композицию, содержащую фармакологически приемлемый носитель, смешанный способом, известным самим по себе, такого как таблетки (включая покрытые сахаром таблетки и покрытые пленкой таблетки), порошок, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), перорально распадающиеся таблетки, перорально распадающиеся пленки, жидкость, инъекции, свечи, препараты с замедленным высвобождением активного компонента, пластыри и так далее. В частности, соединение по настоящему изобретению предпочтительно вводят в виде препарата для перорального введения в форме таблетки, гранулы, капсулы и тому подобного.

Используемый для получения фармацевтической композиции фармакологически приемлемый носитель по настоящему изобретению включает различные органические или неорганические вещества носители, обычно используемые в качестве фармацевтических веществ, включая наполнители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, водорастворимые полимеры и основные неорганические соли для твердых препаратов; и растворители, средства, способствующие растворению, суспендирующие вещества, изотонизирующие вещества, буферные и смягчающие средства для жидких препаратов и тому подобное. Другие обычно используемые фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиокислители, красители, подслащивающие вещества, подкисляющие вещества, барботирующие средства и ароматизаторы, также могут быть использованы по мере необходимости.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 наполнители1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, лактозу, сукрозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлый кремниевый ангидрид, оксид титана и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 смазывающие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, стеарат магния, сукрозу сложные эфиры жирной кислоты, полиэтиленгликоль, тальк, стеариновую кислоту и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 связывающие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, гуммиарабик порошок, желатин, пуллулан, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 дезинтегрирующие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают (1) кроссповидон, (2) то, что называют супердезинтегрирующими веществами, например натрий кросскармелоза (FMC-Asahi Chemical) и кальций кармеллоза (Gotoku Yakuhin) и тому подобное, (3) натрий карбоксиметил крахмал (например, производство Matsutani Chemical), (4) низкозамещенный гидроксипропил целлюлоза (например, производство Shin-Etsu Chemical), (5) кукурузный крахмал и так далее. Указанный 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 кроссповидон1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 может представлять собой любой сшитый полимер, имеющий химическое название 1-этенил-2-пирролидинон гомополимер, включая поливинилпирролидон (PVPP) и 1-винил-2-пирролидинон гомополимер, и представлен Colidon CL (производство BASF), Polyplasdon XL (производство ISP), Polyplasdon XL-10 (производство ISP), Polyplasdon INF-10 (производство ISP) и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 водорастворимые полимеры1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, этанолрастворимые водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (в дальнейшем также обозначается как HPC) и так далее, поливинилпирролидон и так далее], этанолнерастворимый водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (в дальнейшем также обозначается как HPMC) и тому подобное, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и тому подобное, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, альгинат натрия, гуаровая смола и тому подобное] и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 основные неорганические соли1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, основные неорганические соли натрия, калия, магния и/или кальция. Предпочтительными являются основные неорганические соли магния и/или кальция. Более предпочтительными являются основные неорганические соли магния. Такие основные неорганические соли натрия включают, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, динатрий гидрофосфат и тому подобное. Такие основные неорганические соли калия включают, например, карбонат калия, гидрокарбонат калия и тому подобное. Такие основные неорганические соли магния включают, например, тяжелый карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, магний алюмометасиликат, силикат магния, алюминат магния, синтетический гидроталькит [Mg 6Al2(OH)16·CO3·4H 2O] и алюмогидроксид магния. Предпочтительными являются тяжелый карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния и тому подобное. Такие основные неорганические соли кальция включают, например, осажденный карбонат кальция, гидроксид кальция и тому подобное

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 растворители1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 средства, способствующие растворению1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 суспендирующие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, глицерил моностеарат и так далее; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 изотонизирующие средства1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 буферные средства1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов, цитратов и так далее, и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 смягчающие средства1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, бензиловый спирт и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 консерванты1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 антиокислители1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, сульфиты, аскорбиновую кислоту, 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 -токоферол и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 красители1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, пищевые красители, такие как желтый пищевой краситель № 5, красный пищевой краситель № 2, голубой пищевой краситель № 2 и тому подобное; пищевой красочный лак, красная окись железа и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 подслащивающие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, сахарин натрия, дикалий глицирризинат, аспартам, стевия, тауматин и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 подкисляющие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, лимонную кислоту (лимонный ангидрид), винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 барботирующие вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, бикарбонат натрия и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 ароматизаторы1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть синтетическими или встречающимися в природе веществами и включают, например, лимон, лайм, апельсин, ментол, клубнику и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено в виде препарата для перорального введения общеизвестными способами, например прессование-формование с носителем, таким как наполнитель, дезинтегрирующее вещество, связывающее вещество, смазывающее вещество или тому подобное, и последующим нанесением покрывающего слоя на препарат, по мере необходимости, общеизвестным способом с целью исправления вкуса, растворения в кишечнике или замедленного высвобождения активного компонента. Для кишечно-растворимого препарата промежуточный слой может быть получен общеизвестным способом между кишечно-растворимым слоем и слоем содержащим лекарственное средство с целью разделения двух слоев.

Для получения соединения по настоящему изобретению в виде перорально распадающейся таблетки существующие способы включают, например, способ, в котором ядро, содержащее кристаллическую целлюлозу и лактозу, покрывают соединением по настоящему изобретению и, если необходимо, основной неорганической солью и затем для получения композиции дополнительно покрывают слоем, содержащим водорастворимый полимер, который покрывают кишечно-растворимым слоем, содержащим полиэтиленгликоль, дополнительно покрывают кишечно-растворимым слоем, содержащим триэтилцитрат, потом покрывают кишечно-растворимым слоем, содержащим полиэтиленгликоль, и, наконец, покрывают маннитом с получением мелких гранул, которые смешивают с добавками и формуют.

Вышеуказанный 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 кишечно-растворимый слой1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включает, например, слой, состоящий из смеси одного или нескольких наборов из водных кишечно-растворимых полимерных веществ, таких как целлюлоза ацетат фталат (CAP), гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, гидроксиметилцеллюлоза ацетат сукцинат, coполимеры метакриловой кислоты (например, Eudragit L30D-55 (торговое название; производство Rohm), Colicoat MAE30DP (торговое название; производство BASF), Polyquid PA30 (торговое название; производство San-yo Chemical) и тому подобное), карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак и тому подобное; вещества с замедленным высвобождением, такие как coполимеры метакриловой кислоты (например, Eudragit NE30D (торговое название), Eudragit RL30D (торговое название), Eudragit RS30D (торговое название) и тому подобное) и тому подобное; водорастворимые полимеры; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилированные моноглицериды, триацетин, касторовое масло и тому подобное; и тому подобное.

Вышеуказанная 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 добавка1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включает, например, водорастворимые сахарные спирты (например, сорбит, маннит, мальтит, восстановленные крахмал сахариды, ксилит, восстановленная палатиноза, эритрит и тому подобное), кристаллическую целлюлозу (например, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (кристаллическая целлюлоза кармеллоза натрий) и тому подобное), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), их смеси и тому подобное) и тому подобное. Кроме того, также используют связывающие вещества, подкисляющие вещества, барботирующие вещества, подслащивающие вещества, ароматизаторы, смазывающие вещества, красители, стабилизаторы, наполнители, дезинтегрирующие вещества и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению может применяться в сочетании с 1-3 другими активными ингредиентами.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 другие активные ингредиенты1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, анти-Helicobacter pylori активные вещества, имидазольные соединения, соли висмута, соединения хонолона и так далее.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 анти-Helicobacter pylori активные вещества1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, антибиотические пенициллины (например, амоксициллин, бензилпенициллин, пиперациллин, мециллинам, ампициллин, темоциллин, бакампициллин, аспоксициллин, сультамициллин, ленампициллин и тому подобное), антибиотические цефемы (например, цефиксим, цефаклор и тому подобное), антибиотические макролиды (например, эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, рокитамицин, флуритромицин, телитромицин и тому подобное), антибиотические тетрациклины (например, тетрациклин, моноциклин, стрептомицин и тому подобное), антибиотические аминогликозиды (например, гентамицин, амикацин и тому подобное), имипенем и так далее. Из этих веществ предпочтительными являются антибиотические пенициллины, антибиотические макролиды и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 соединения имидазола1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, метронидазол, миконазол и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 соли висмута1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, ацетат висмута, цитрат висмута, субсалицилат висмута и тому подобное.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 соединения хинолона1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 включают, например, офлоксацин, циплоксацин и тому подобное.

Для эрадикации Helicobacter pylori, предпочтительно применяемым является соединение (I) или его соль по настоящему изобретению с антибиотическим пенициллином (например, амоксициллин и тому подобное) и антибиотическим эритромицином (например, кларитромицин и тому подобное).

С целью эрадикации Helicobacter pylori, когда соединение по настоящему изобретению обладает анти-H. pylori действием (бактериостатическое действие или действие эрадикации) само по себе, оно может усиливать антибактериальное действие других антибиотиков на основании pH контролирующего действия в желудке и тому подобного, и также обеспечивает вспомогательное действие, такое как эффект эрадикации на основании действия используемых в сочетании антибиотиков.

Такие 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 другие активные ингредиенты1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 и соединение (I) или его соль по настоящему изобретению могут быть смешаны, получены в виде фармацевтической композиции для однократного приема [например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, препараты для инъекций, свечи, препараты с замедленным высвобождением и тому подобное] общеизвестным способом и применяться в сочетании, а также могут быть получены как отдельные препараты и вводиться этому же больному одновременно или раздельно через промежуток времени.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может применяться в сочетании с усилителем перистальтики желудка, препаратом, действующим на сфинктер нижней части пищевода (например, супрессор, временно расслабляющий сфинктер низшего отдела пищевода, и тому подобное), открывателем канала ClC-2 (усилитель секреции кишечного сока), антагонистом рецептора гистамина H2, антацидом, седативным средством, средством, стимулирующим пищеварение в желудке, или нестероидным противовоспалительным препаратом (NSAID).

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 усилителя перистальтики желудка1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, домперидон, метоклопрамид, мозаприд, итоприд, тегазерод и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 препарата, активирующего сфинктер нижней части пищевода1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, агонисты рецептора GABA-B, такие как баклофен, его оптически активная форма и тому подобное, и так далее.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 открывателя канала ClC-2 (усилитель секреции кишечного сока)1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны либипростон и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 антагониста рецептора гистамина H21-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны циметидин, ранитидин, фамотидин, роксатидин, низатидин, лафутидин и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 антацида1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 седативного средства1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны диазепам, хлордиазепоксид и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 желудочного средства, стимулирующего пищеварение1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны герциана, сверция японская, диастаза и тому подобное.

В качестве 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 нестероидного противовоспалительного препарата1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 могут быть указаны, например, аспирин, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота, диклофенак, этодорак, пироксикам, целекоксиб и тому подобное.

Усилитель перистальтики желудка, препарат, действующий на сфинктер нижней части пищевода, открыватель канала ClC-2 (усилитель секреции кишечного сока), антагонист гистамин H2 рецептора, антацид, седативное средство, средство, стимулирующее пищеварение в желудке, или нестероидный противовоспалительный препарат и соединение (I) или его соль по настоящему изобретению могут быть смешаны, получены в виде фармацевтической композиции для однократного приема [например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекции, свечи, препараты с замедленным высвобождением и тому подобное] способом, известным самим по себе для совместного применения, или могут также быть получены в виде отдельных препаратов и вводиться этому же больному одновременно или раздельно через промежуток времени.

Соединение по настоящему изобретению может применяться в сочетании со следующими лекарственными препаратами:

(i) ингибиторы протонового насоса, например омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол, илапрозол и ланзопразол;

(ii) антацидные смеси для перорального введения, например Maalox®, Aludrox® и Gaviscon®;

(iii) защитные средства слизистой оболочки, например полапрецинк, экабет натрий, ребапидин, тепренон, цетраксат, сукралфат, хлоропиллин-медь и плаунотол;

(iv) желудочные средства, например желудочная вакцина, итриглумид и Z-360;

(v) антагонисты 5-HT3, например доласетрон, палоносетрон, алосетрон, азасетрон, рамосетрон, митразапин, гранисетрон, трописетрон, E-3620, ондансетрон и индисетрон;

(vi) агонисты 5-HT4, например тегасерод, мозаприд, цинитаприд и окстриптан;

(vii) слабительные средства, например Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® и Normacol®;

(viii) агонисты GABAB, например баклофен и AZD-3355;

(ix) антагонисты GABAB, например GAS-360 и SGS-742;

(x) блокаторы кальциевого канала, например аранидипин, лацидипин, фалодипин, азелнидипин, клинидипин, ломеризин, дилтиазем, галлопамил, эфонидипин, низолдипин, амлодипин, лерканидипин, бевантолол, никардипин, израдипин, бенидипин, верапамил, нитрендипин, барнидипин, пропафенон, манидипин, бепридил, нифедипин, нилвадипин, нимодипин и фазудил;

(xi) допамин антагонисты, например метоклопрамид, домперидон и левосульпирид;

(xii) тахикинин (NK) антагонисты, в частности NK-3, NK-2 и NK-1 антагонисты, например непдутант, саредутант, талнетант, (1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), ланепитант, дапитант и 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенил-пиперидин (2S,3S);

(xiii) ингибиторы синтазы окиси азота, например GW-274150, тиларгинин, P54, гуанидиноэтилдисульфид и нитрофлурбипрофен;

(xiv) антагонисты ваниллоидного рецептора 1, например AMG-517 и GW-705498;

(xv) агонисты грелина, например капроморелин и TZP-101;

(xvi) стимуляторы высвобождения AchE, например Z-338 и KW-5092.

Вышеуказанные препараты (i)-(xvi) и соединение (I) или его соль по настоящему изобретению могут быть смешаны, получены в виде фармацевтической композиции для однократного приема [например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекции, свечи, препараты с замедленным высвобождением и тому подобное] способом, известным самим по себе для совместного применения, или могут также быть получены в виде отдельных препаратов и вводиться этому же больному одновременно или раздельно через промежуток времени.

Примеры

Далее настоящее изобретение описывается более подробно с помощью ссылочных примеров, примеров и экспериментальных примеров, которые не являются ограничивающими.

В следующих ссылочных примерах и примерах термин 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 комнатная температура1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 обычно обозначает температуру, равную от около 10 до около 35°C, но она не является особо конкретно ограниченной. Соотношение смесей жидкостей показывает объемное соотношение. Если не указано иного, 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 %1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 обозначает массовый %. Выход представлен в мол./мол.%. Колоночную хроматографию с силикагелем выполняли, используя силикагель 60 (0,063-0,200 мм) производство MERCK или Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (название продукта) NH (представленная как основная колоночная хроматография с силикагелем). Точку плавления измеряли, используя прибор Yanagimoto, регистрирующий измерение точки плавления, или прибор Buechi, регистрирующий измерения точки плавления (B-545), и она представлена без изменений. Для 1H-ЯМР спектра в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан и для измерений использовали Varian Gemini-200 (200 МГц), спектрометр Mercury-300 (300 МГц), Bruker AVANCE AV300 (300 МГц) и JNM-AL400 (400 МГц) аппарат на основе ядерного магнитного резонанса JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.). Для иллюстрации результатов измерений использовали следующие аббревиатуры:

с: синглет, д: дублет, дд: двойной дублет, дт: двойной триплет, т: триплет, кв.: квартет, м: мультиплет, ушир.: уширенный, ушир.с: уширенный синглет, J: константа связывания, Гц: Герц.

Ссылочный пример 1

2-бром-1-(2-фторфенил)пропан-1-он

К раствору 2'-фторпропиофенона (25,0 г) в уксусной кислоте (250 мл) медленно добавляли бром (8,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали диизопропиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 36,8 г, 97%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,89-1,91 (3H, м), 5,27-5,34 (1H, м), 7,12-7,19 (1H, м), 7,24-7,30 (1H, м), 7,52-7,59 (1H, м), 7,88-7,93 (1H, м).

Ссылочный пример 2

этил 2-циано-4-оксо-4-фенилбутаноат

К этилцианоацетату (37 мл) добавляли карбонат калия (13,82 г) и смесь перемешивали при 40-45°С в течение 45 минут. По каплям в течение 30 минут добавляли раствор (100 мл) фенацилбромида (10,0 г) в ацетоне. После завершения добавления по каплям, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Избыточное количество этилцианоацетата, содержащегося в полученном масле, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=8:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 10,41 г, 90%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,55 (1H, дд, J=16,0, 5,6 Гц), 3,80 (1H, дд, J=16,0, 7,0 Гц), 4,16 (1H, дд, J=7,0, 5,6 Гц), 4,31 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,40-7,70 (3H, м), 7,90-8,00 (2H, м).

Ссылочный пример 3

метил 2-циано-4-(2-фторфенил)-3-метил-4-оксобутаноат

К раствору метилцианоацетата (15,5 мл) и диизопропилэтиламина (64 мл) в тетрагидрофуране (110 мл) добавляли раствор 2-бром-1-(2-фторфенил)пропан-1-она (36,8 г) в тетрагидрофуране (160 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 20 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 31,9 г, 80%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,42-1,46 (3H, м), 3,82-3,85 (4H, м), 3,99-4,17 (1H, м), 7,14-7,22 (1H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,55-7,63 (1H, м), 7,85-7,91 (1H, м).

Ссылочный пример 4

этил 2-циано-4-(2-фторфенил)-4-оксобутаноат

К раствору 2'-фторацетофенона (28,6 г) в этилацетате (400 мл) добавляли бромид меди (II) (92,6 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-бром-1-(2-фторфенил)этанона (выход 90,5 г) в виде масла. К этилцианоацетату (168 г) добавляли карбонат калия (88 г) и смесь перемешивали при 45°С в течение 1 часа. По каплям в течение 20 минут добавляли раствор (360 мл) сырого 2-бром-1-(2-фторфенил)этанона (90,5 г) в ацетоне. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (300 мл) и этилацетат (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 10%-ным водным раствором дигидрофосфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Избыточное количество этилцианоацетата, содержащееся в полученном масле, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=20:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 64,0 г, около 100%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,55-3,80 (2H, м), 4,11 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,24-4,34 (2H, м), 7,15-7,29 (2H, м), 7,55-7,62 (1H, м), 7,94 (1H, дт, J=7,5, 1,8 Гц).

Ссылочный пример 5

этил 2-циано-4-оксо-4-[(2-трифторметил)фенил]бутаноат

2'-(Трифторметил)ацетофенон (10,0 г) растворяли в хлороформе (30 мл) и диэтиловом эфире (30 мл), по каплям добавляли раствор брома (8,50 г) в хлороформе (20 мл) при поддержании температуры реакции не выше чем 25°C. После добавления по каплям, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанона. К этилцианоацетату (44,44 г) добавляли карбонат калия (13,82 г) и смесь перемешивали при 45°С в течение 1 часа. По каплям добавляли раствор сырого 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанона в ацетоне (100 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Избыточное количество этилцианоацетата, содержащегося в полученном масле, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 10,43 г, исходя из 2'-(трифторметил)ацетофенона, выход 66%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,34-3,46 (1H, м), 3,59-3,70 (1H, м), 4,08-4,22 (1H, м), 4,32 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,57-7,80 (4H, м).

Ссылочный пример 6

этил 2-хлор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

В раствор (60 мл) этил 2-циано-4-оксо-4-фенилбутаноата (5,0 г) в тетрагидрофуране вдували хлорид водорода (28 г) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем для удаления избыточного количества хлорида водорода вдували азот. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 4,24 г, 79%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,37 (3H, т, J=6,8 Гц), 4,33 (2H, кв., J=6,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,20-7,60 (5H, м), 8,79 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 7

этил 2-хлор-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Смесь этил 2-циано-4-(2-фторфенил)-4-оксобутаноата (19,3 г) и 4 моль/л раствор хлористого водорода в этилацетате (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=10:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 8,76 г, 53%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,36-1,41 (3H, м), 4,33 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,99-7,00 (1H, м), 7,09-7,26 (3H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 9,08 (1H, ушир.с).

Ссылочный пример 8

метил 2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору метил 2-циано-4-(2-фторфенил)-3-метил-4-оксобутаноата (31,0 г) в этилацетате (30 мл) добавляли 4 моль/л раствор хлорид водорода-этилацетат (150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали дважды водой и затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 19,3 г, 58%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,33 (3H, с), 3,86 (3H, с), 7,12-7,42 (4H, м), 8,53 (1H, ушир.с).

Ссылочный пример 9

этил 5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору (50 мл) этил 2-хлор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (8,5 г) в этаноле добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 0,5 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 4,50 г, 62%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,31 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,91 (1H, м), 7,20-7,70 (6H, м), 8,77 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 10

этил 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору (80 мл) этил 2-хлор-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (8,6 г) в этаноле добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 0,86 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 36 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (70 мл), добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 0,90 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=10:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 1,37 г, 18%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,67 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,31 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,03-7,05 (1H, м), 7,08-7,25 (3H, м), 7,49-7,50 (1H, м), 7,58-7,66 (1H, м), 9,22 (1H, ушир.с).

Ссылочный пример 11

метил 5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору метил 2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (10,2 г) в метаноле (200 мл) добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 1,28 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из этилацетат-гексана давала указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 6,70 г, 76%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,40 (3H, c), 3,82 (3H, c), 7,12-7,33 (3H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 8,67 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 12

этил 5-[(2-трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксилат

Аналогичным способом, описанным в ссылочных примерах 7 и 9, и используя этил 2-циано-4-оксо-4-[(2-трифторметил)фенил]бутаноат, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества. Более конкретно, смесь этил 2-циано-4-[(2-трифторметил)фенил]-4-оксобутаноата (10,2 г) и 4 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=10:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением этил 2-хлор-5-[(2-трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксилата в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 6,37 г, 59%). Это вещество растворяли в этаноле (120 мл), добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 0,5 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 2,89 г, 51%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,31 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,81 (1H, c), 7,42-7,61 (5H, м), 8,69 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 13

(5-фенил-1H-пиррол-3-ил)метанол

Раствор (100 мл) этил 5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (2,16 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°C и по каплям в течение 10 минут добавляли 1,5 моль/л раствор (24 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 часа, по каплям добавляли воду (2 мл) в течение 2 минут и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, используя целит и безводный сульфат магния, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-красного цвета (выход 1,51 г, 87%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 4,34 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,60 (1H, т, J=5,4 Гц), 6,45-6,46 (1H, м), 6,74 (1H, ушир.), 7,11-7,15 (1H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,57-7,59 (2H, м), 11,05 (1H, c).

Ссылочный пример 14

[5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-ил]метанол

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 13, и используя метил 5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат (1,63 г) и раствор (15 мл) 1,5 моль/л диизобутилалюминий гидрида в толуоле, получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 1,18 г, 82%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,30 (1H, т, J=4,8 Гц), 2,25 (3H, c), 4,61 (2H, д, J=4,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,10-7,28 (3H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 8,40 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 15

5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (45 мл) (5-фенил-1H-пиррол-3-ил)метанола (1,51 г) в ацетонитриле добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (0,46 г), N-метилморфолин N-оксид (2,36 г) и порошок молекулярных сит 4Å (4,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (выход 0,92 г, 62%).

1H-ЯМР (CDCl3)1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,95 (1H, м), 7,29-7,32 (1H, м), 7,40-7,44 (2H, м), 7,50-7,52 (3H, м), 9,02 (1H, ушир.), 9,84 (1H, c).

Ссылочный пример 16

5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 15, и используя [5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-ил]метанол (1,17 г), перрутенат тетра-н-пропиламмония (101 мг), N-метилморфолин N-оксид (1,01 г) и порошок молекулярных сит 4Å (572 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества светло-розового цвета (выход 0,67 г, 58%).

1H-ЯМР (CDCl3)1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,45 (3H, c), 7,14-7,36 (3H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 8,82 (1H, ушир.c), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 17

5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Раствор (220 мл) этил 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (11,6 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°C и по каплям в течение 10 минут добавляли 1,5 моль/л раствора (100 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и по каплям в течение 2 минут добавляли воду (10 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали добавлением целита и безводного сульфата магния и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла (выход 8,3 г). К раствору (220 мл) полученного масла светло-желтого цвета (8,30 г) в ацетонитриле добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (1,75 г), N-метилморфолин N-оксид (13,5 г) и порошок молекулярных сит 4Å (5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества желтого цвета (выход 5,6 г, 60%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,07-7,28 (4H, м), 7,52-7,54 (1H, м), 7,61-7,67 (1H, м), 9,49 (1H, ушир.c), 9,86 (1H, c).

Ссылочный пример 18

5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

Раствор (28 мл) этил 5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксилата (1,38 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°C и по каплям в течение 10 минут добавляли 1,5 моль/л раствора (13 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 часа и по каплям в течение 2 минут добавляли воду (3 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали добавлением целита и безводного сульфата магния и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла (выход 1,14 г). Полученное масло (1,14 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и к этому раствору добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (0,26 г), N-метилморфолин N-оксид (1,32 г) и порошок молекулярных сит 4Å (5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 0,71 г, 61%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,79-6,81 (1H, м), 7,46-7,78 (5H, м), 9,13 (1H, ушир.), 9,82 (1H, c).

Ссылочный пример 19

метил 1H-пиррол-3-карбоксилат

К суспензии трет-бутоксида калия (17,9 г) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонилметил изоцианида (25,2 г) и метилакрилат (11,8 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (выход 6,56 г, 41%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,82 (3H, c), 6,15 (1H, м), 6,75 (1H, м), 7,43 (1H, м), 8,50 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 20

метил 4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 19, и используя п-толуолсульфонилметил изоцианид (94,6 г), метил кротонат (48,5 г) и трет-бутоксид калия (76,7 г), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 16,8 г, 25%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,29 (3H, c), 3,80 (3H, c), 6,53-6,54 (1H, м), 7,36-7,38 (1H, м), 8,25 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 21

этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат

К брому (25 г) при охлаждении на льду при перемешивании по каплям добавляли в течение 2 часов винилацетат (13,4 г). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Добавляли этил 3-оксобутаноат (18,5 г) и по каплям в течение 1 часа добавляли 25%-ный водный раствор аммиака (44 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) и перекристаллизовывали из гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 7,56 г, 35%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,32-1,37 (3H, м), 2,53 (3H, c), 4,24-4,31 (2H, м), 6,55-6,58 (2H, м), 8,13 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 22

метил 5-бром-1H-пиррол-3-карбоксилат

Раствор (30 мл) метил 1H-пиррол-3-карбоксилата (3,06 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°C, N-бромсукцинимид (4,38 г) и затем добавляли пиридин (3 капли) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 3,08 г, 62%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,81 (3H, c), 6,58 (1H, м), 7,36 (1H, м), 8,60 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 23

метил 5-бром-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 22, и используя метил 4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат (1,0 г) и N-бромсукцинимид (1,28 г), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 489 мг, 31%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,23 (3H, c), 3,80 (3H, c), 7,37 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,40 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 24

этил 5-бром-2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (1,53 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,78 г) при -78°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. Для экстрагирования реакционной смеси добавляли воду и диэтиловый эфир. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении при 5°C или ниже. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 2,26 г, 97%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,30-1,35 (3H, м), 2,51 (3H, c), 4,22-4,29 (2H, м), 6,50 (1H, c), 8,01 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 25

2-гидрокси-5-пиримидинсульфоновая кислота

Дымящую серную кислоту (содержащую 25% диоксид серы, 100 мл) охлаждали до 0°C и 2-аминопиримидин (25 г) постепенно добавляли в течение 1 часа. Смесь нагревали до 180°C и перемешивали в течение 40 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на лед (1 кг). Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из воды с получением указанного в заголовке соединения (выход 25,6 г, 55%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,20-7,20 (2H, м), 8,71 (2H, c).

Ссылочный пример 26

2-хлор-5-пиримидинсульфонил хлорид

Смесь 2-гидрокси-5-пиримидинсульфоновой кислоты (12,8 г) и пентахлорида фосфора (37,8 г) перемешивали при 180°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли толуол (200 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой со льдом, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток оставляли в холодильнике в течение одного дня с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 14,8 г, 96%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 9,19 (2H, c).

Ссылочный пример 27

6-хлорпиридазин-3-тиол

К суспензии (88 мл) гидросульфида натрия (3,78 г) в этаноле добавляли 3,6-дихлорпиридазин (5,0 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель упаривали при пониженном давлении и добавляли воду (12,5 мл). Смесь доводили до величины pH, равной около 9, с помощью 2 моль/л раствора гидроксида натрия и осадок отфильтровывали. Фильтрат доводили до величины pH, равной около 2, с помощью 6 моль/л соляной кислоты и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (выход 4,74 г, 96%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,99 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,60 (1H, д, J=9,6 Гц).

Ссылочный пример 28

6-хлорпиридазин-3-сульфонил фторид

К смеси метанола (10 мл) и воды (10 мл), охлажденной до -20°C, добавляли гидрофторид калия (16 г) и 6-хлорпиридазин-3-тиол (2,37 г). После перемешивания при такой же температуре в течение 20 минут, в течение 30 минут вдували хлор. Добавляли воду со льдом (20 мл) и осадок собирали фильтрованием. Осадок экстрагировали этилацетатом и водой. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Для возникновения кристаллизации растворитель упаривали при пониженном давлении и кристаллическое вещество промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (выход 1,68 г, 53%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,86-7,89 (1H, м), 8,17-8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 29

гидрохлорид пиридин-3-илсульфонил хлорида

Смесь 3-пиридин сульфоновой кислоты (50,0 г), пентахлорида фосфора (80,0 г) и оксихлорида фосфора (100 мл) перемешивали при 120°С в течение 8 часов. В атмосфере азота смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли хлороформ (дегидратированный, 330 мл). Вдували хлорид водорода и осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали хлороформом (дегидратированный) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (выход 54,7 г, 81%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 8,03-8,07 (1H, м), 8,68 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,87 (1H, д, J=5,7 Гц), 9,01 (1H, c).

Ссылочный пример 30

6-метоксипиридин-3-илсульфонил хлорид

5-Амино-2-метоксипиридин (1,24 г) растворяли в уксусной кислоте (8,3 мл) и смесь перемешивали при охлаждении на льду. Добавляли концентрированную соляную кислоту (8,3 мл) и по каплям в течение 15 минут при поддержании внутренней температуры не выше чем 10°C добавляли водный раствор (5 мл) нитрита натрия (689 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и постепенно при 5°C добавляли к смеси хлорида меди (280 мг) и уксусной кислоты (17 мл), насыщенной предварительно газообразным диоксидом серы. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры до прекращения образования газа. Реакционную смесь концентрировали до около 5 мл при пониженном давлении и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (выход 1,0 г, 51%) в виде сырого кристаллического вещества. Это соединение использовали для следующей реакции без очистки.

Ссылочный пример 31

6-хлорпиридин-3-илсульфонил хлорид

При охлаждении на льду, к воде (70 мл) по каплям в течение 1 часа добавляли тионилхлорид (12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов с получением диоксид-содержащего раствора серы. Отдельно, при охлаждении на льду, 5-амино-2-хлорпиридин (5,0 г) добавляли к концентрированной соляной кислоте (40 мл) и смесь перемешивали. При поддержании внутренней температуры не выше чем 5°C по каплям добавляли водный раствор (12,5 мл) нитрита натрия (2,88 г) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. К вышеуказанному диоксид-содержащему раствору серы с добавлением хлорида меди (70 мг), постепенно при 5°C добавляли реакционную смесь. При охлаждении на льду смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой и этанолом с получением указанного в заголовке соединения (выход 4,79 г, 58%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,60-7,63 (1H, м), 8,24-8,27 (1H, м), 9,03-9,04 (1H, м).

Ссылочный пример 32

2-хлор-3-пиридин сульфонил хлорид

При охлаждении на льду, к воде (140 мл) в течение 1 часа по каплям добавляли тионилхлорид (24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов с получением диоксид-содержащего раствора серы. Отдельно, при охлаждении на льду, к концентрированной соляной кислоте (80 мл) добавляли 3-амино-2-хлорпиридин (10 г) и смесь перемешивали. По каплям при поддержании внутренней температуры не выше чем 5°C добавляли водный раствор (25 мл) нитрита натрия (5,75 г) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. К вышеуказанному диоксид-содержащему раствору серы с добавлением хлорида меди (140 мг) постепенно при 5°C добавляли реакционную смесь. При охлаждении на льду смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут и осадок собирали фильтрованием и промывали водой и этанолом с получением указанного в заголовке соединения (выход 6,99 г, 42%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,54-7,56 (1H, м), 8,46-8,48 (1H, м), 8,71-8,73 (1H, м).

Ссылочный пример 33

6-хлор-5-метилпиридин-3-амин

К водному раствору (25 мл) хлорида аммония (1,27 г) добавляли восстановленное железо (793 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. По каплям в течение 10 минут добавляли раствор (10 мл) 2-хлор-3-метил-5-нитропиридина (816 мг) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 20 минут и при 50°С в течение 1,5 часов и дополнительно нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали метанолом. Большую часть метанола удаляли концентрированием при пониженном давлении и добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 280 мг, 42%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,62 (2H, ушир.), 6,88-6,89 (1H, м), 7,70-7,71 (1H, м).

Ссылочный пример 34

6-хлор-5-метилпиридин-3-сульфонил хлорид

К воде (3,4 мл) при охлаждении на льду в течение 30 минут по каплям добавляли тионилхлорид (0,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов с получением диоксид-содержащего раствора серы. Отдельно к концентрированной соляной кислоте (6 мл) при охлаждении на льду добавляли 6-хлор-5-метилпиридин-3-амин (278 мг) и смесь перемешивали. При поддержании внутренней температуры не выше чем 5°C по каплям добавляли водный раствор (2 мл) нитрита натрия (148 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. К вышеуказанному диоксид-содержащему раствору серы с добавлением хлорида меди (5 мг) постепенно при 5°C добавляли реакционную смесь. При охлаждении на льду смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут и осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 271 мг, 62%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,54 (3H, c), 8,15 (1H, c), 8,86 (1H, c).

Ссылочный пример 35

2-пиридинсульфонилхлорид

К серной кислоте (50 мл) при охлаждении на льду добавляли 2-меркаптопиридин (2,0 г) и смесь перемешивали. По каплям в течение 1,5 часов добавляли раствор гипохлорита натрия (содержание хлора 5%, 126 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 2,45 г, 77%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,69-7,71 (1H, м), 8,06-8,14 (2H, м), 8,83-8,85 (1H, м).

Ссылочный пример 36

этил 1-[(2-хлор-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

Этил 5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат (1,60 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 446 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 15-краун-5 (2,24 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 2-хлор-5-пиримидинсульфонил хлорид (2,06 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 2,03 г, 70%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35-1,39 (3H, м), 4,30-4,37 (2H, м), 6,64 (1H, c), 7,22-7,26 (2H, м), 7,37-7,51 (3H, м), 8,04 (1H, c), 8,37 (2H, c).

Ссылочный пример 37

этил 1-[(2-метил-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

При перемешивании в атмосфере азота к раствору этил 1-[(2-хлор-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (588 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг) и 2 моль/л раствор триметилалюминий-гексан (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и добавляли 2 моль/л раствор триметилалюминий-гексан (1 мл). После перемешивания при такой же температуре в течение 20 минут, добавляли воду со льдом (100 мл) и хлорид аммония (2,0 г) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 350 мг, 63%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,34-1,39 (3H, м), 2,77 (3H, c), 4,29-4,36 (2H, м), 6,61 (1H, c), 7,21-7,26 (2H, м), 7,37-7,49 (3H, м), 8,06 (1H, c), 8,41 (2H, c).

Ссылочный пример 38

этил 1-[(2-амино-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

При перемешивании, к раствору этил 1-[(2-хлор-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (392 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 7 моль/л раствора аммиак-метанол (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 373 мг, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,34-1,39 (3H, м), 4,28-4,36 (2H, м), 5,60 (2H, ушир.), 6,59 (1H, c), 7,26-7,46 (5H, м), 8,02-8,03 (3H, м).

Ссылочный пример 39

этил 1-(имидазо[1,2-a]пиримидин-6-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

Смесь этил 1-[(2-амино-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (373 мг), 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (394 мг) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивали в микроволновом реакционном аппарате при 130°С в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 157 мг, 40%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35-1,40 (3H, м), 4,30-4,37 (2H, м), 6,61 (1H, c), 7,17-7,49 (2H, м), 7,26-7,49 (4H, м), 7,94 (1H, c), 7,99 (1H, c), 8,11 (1H, c), 8,38 (1H, c).

Ссылочный пример 40

этил 5-фенил-1-(пиридазин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Этил 5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат (1,06 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 300 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 15-краун-5 (1,52 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 6-хлорпиридазин-3-сульфонил фторид (1,28 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли гидразин (1,60 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 5,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (выход 613 мг, выход 24% (содержащее примеси)).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,34-1,39 (3H, м), 4,29-4,36 (2H, м), 6,61 (1H, c), 7,11-7,22 (2H, м), 7,24-7,51 (5H, м), 8,20 (1H, c), 9,28-9,30 (1H, c).

Ссылочный пример 41

метил 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Гидрид натрия (60% в масле, 1,1 г) промывали гексаном и суспендировали в N,N-диметилформамиде (50 мл). К суспензии при 0°C добавляли раствор (10 мл) метил 5-бром-1H-пиррол-3-карбоксилата (5,0 г) в N,N-диметилформамиде. После перемешивания при 0°С в течение 30 минут добавляли раствор бензолсульфонилхлорида (3,3 мл) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 8,5 г, 99%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,83 (3H, c), 6,68 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,55-7,60 (2H, м), 7,67-7,72 (1H, м), 7,96-7,99 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=2,1 Гц).

Ссылочный пример 42

метил 5-бром-4-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Гидрид натрия (60% в масле, 202 мг) промывали гексаном и суспендировали в N,N-диметилформамиде (10 мл). По каплям при -78°C добавляли раствор (10 мл) метил 5-бром-4-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (1,0 г) в N,N-диметилформамиде. После завершения добавления по каплям реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору (10 мл) бензолсульфонилхлорида (0,71 мл) в N,N-диметилформамиде. После завершения добавления по каплям реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетат-гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 1,13 г, 69%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,11 (3H, c), 3,79 (3H, c), 7,45-7,70 (3H, м), 7,85-7,95 (2H, м), 8,06 (1H, c).

Ссылочный пример 43

этил 2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 41, и используя этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат (8,81 г), гидрид натрия (60% в масле, 2,58 г) и бензолсульфонил хлорид (7,8 мл), получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 14,3 г, 85%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,62 (3H, c), 4,24 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,51-7,57 (2H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,81-7,84 (2H, м).

Ссылочный пример 44

этил 5-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Этил 5-бром-2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат (2,26 г) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 1,16 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 15-краун-5 (5,90 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 3-пиридин сульфонилхлорид гидрохлорид (3,13 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 2,31 г, 64%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,24-1,34 (3H, м), 2,94 (3H, c), 4,23-4,30 (2H, м), 6,69 (1H, c), 7,51-7,55 (1H, м), 8,17-8,21 (1H, м), 8,88-8,91 (1H, м), 9,14 (1H, м).

Ссылочный пример 45

этил 2-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Суспензию этил 5-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (2,26 г), фенилборной кислоты (1,54 г), дихлор[бис(трифенилфосфин)]палладий (211 мг) и карбоната натрия (1,91 г) в смеси 1,2-диметоксиэтан (20 мл)-вода (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 40 минут. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Органический слой отделяли от фильтрата, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 6:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 2,39 г, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,30-1,34 (3H, м), 2,92 (3H, c), 4,23-4,30 (2H, м), 6,59 (1H, c), 7,23-7,39 (4H, м), 7,50-7,68 (2H, м), 8,22-8,25 (1H, м), 8,61-8,62 (1H, м), 8,75-8,77 (1H, м).

Ссылочный пример 46

[5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанол

Раствор (80 мл) метил 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (7,1 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°C, по каплям в течение 30 минут добавляли 1,5 моль/л раствор (42 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле и смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л соляную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 7,1 г, около 100%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,62 (1H, ушир.c), 4,51 (2H, c), 6,33-6,34 (1H, м), 7,44-7,45 (1H, м), 7,51-7,57 (2H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,93-7,97 (2H, м).

Ссылочный пример 47

[2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанол

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 13, и используя этил 2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (8,05 г) и 1,5 моль/л раствора диизобутилалюминий гидрида в толуоле (55 мл), получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 6,61 г, 96%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,37 (1H, ушир.c), 2,29 (3H, c), 4,42 (2H, ушир.c), 6,29 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,49-7,55 (2H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 7,78-7,81 (2H, м).

Ссылочный пример 48

5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (80 мл) [5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанола (7,1 г) в ацетонитриле добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (0,63 г), N-метилморфолин N-оксид гидрат (4,2 г) и порошок молекулярных сит 4Å (3,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 4,6 г, 71%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,73 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,57-7,63 (2H, м), 7,70-7,75 (1H, м), 7,98-8,02 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=2,1 Гц), 9,77 (1H, c).

Ссылочный пример 49

5-бром-4-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 17, и используя метил 5-бром-4-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,78 г, 54%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,14 (3H, c), 7,50-7,62 (3H, м), 7,91-7,96 (2H, м), 8,04 (1H, c), 9,77 (1H, c).

Ссылочный пример 50

4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Суспензию 5-бром-4-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (1,78 г), фенилборной кислоты (1,37 г), дихлор[бис(трифенилфосфин)]палладия (0,19 г) и карбоната натрия (1,72 г) в смеси 1,2-диметоксиэтан (30 мл) - вода (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Добавляли 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) и полученное твердое вещество промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 815 мг, 69%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,47 (3H, c), 7,34-7,48 (6H, м), 8,58 (1H, ушир.), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 51

2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К смеси [2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанола (6,35 г), диметилсульфоксида (50 мл) и триэтиламина (25 мл) добавляли комплекс триоксид серы-пиридин (4,57 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения белого цвета (выход 5,27 г, 84%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,62 (3H, c), 6,65 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,55-7,61 (2H, м), 7,66-7,71 (1H, м), 7,85-7,88 (2H, м), 9,89 (1H, c).

Ссылочный пример 52

2-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (4,59 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и метанола (5 мл) добавляли 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (выход 1,06 г, 54%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,56 (3H, c), 6,58-6,59 (1H, м), 6,65-6,67 (1H, м), 8,52 (1H, ушир.c), 9,89 (1H, c).

Ссылочный пример 53

2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 44, и используя 2-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид (1,10 г), гидрид натрия (60% в масле, 1,20 г), 15-краун-5 (6,0 мл) и гидрохлорид пиридин-3-илсульфонил хлорида (3,22 г), получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 1,10 г, 44%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,66 (3H, c), 6,68 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,34 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,51-7,55 (1H, м), 8,09-8,13 (1H, м), 8,89-8,91 (1H, м), 9,10-9,11 (1H, м), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 54

5-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (974 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C добавляли N-бромсукцинимид (1,17 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 675 мг, 53%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,89 (3H, c), 6,18 (1H, c), 7,53-7,57 (1H, м), 8,21-8,26 (1H, м), 8,91-8,93 (1H, м), 9,17-9,18 (1H, м), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 55

5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

В атмосфере аргона, 5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (342 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 240 мг) с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут добавляли 15-краун-5 (1,21 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли гидрохлорид пиридин-3-илсульфонилхлорида (642 мг) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 470 мг, 75%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,15-7,19 (2H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,42-7,48 (1H, м), 7,53-7,57 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,49-8,50 (1H, м), 8,74-8,76 (1H, м), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 56

1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

В атмосфере аргона, 5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (171 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 200 мг) при комнатной температуре с перемешиванием. После перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут добавляли 15-краун-5 (1,01 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 6-метоксипиридин-3-илсульфонилхлорид (623 мг) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 59 мг, 17%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,95 (3H, c), 6,59-6,62 (2H, м), 7,19-7,44 (6H, м), 8,08-8,10 (2H, м), 9,88 (1H, c).

Ссылочный пример 57

1-(6-хлорпиридин-3-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

В атмосфере аргона, 5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (514 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 180 мг) при комнатной температуре с перемешиванием. После перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут добавляли 15-краун-5 (0,90 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 6-хлорпиридин-3-илсульфонилхлорид (827 мг) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 762 мг, 73%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,62 (1H, c), 7,19-7,49 (7H, м), 8,09 (1H, c), 8,24-8,26 (1H, м), 8,90 (1H, c).

Ссылочный пример 58

1-(2-хлорпиридин-3-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 55, и используя 5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (514 мг), гидрид натрия (60% в масле, 180 мг), 15-краун-5 (0,90 мл) и 2-хлор-3-пиридинсульфонилхлорид (716 мг), получали указанное в заголовке соединение в аморфной форме (выход 716 мг, 69%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,64 (1H, c), 6,70-6,90 (1H, м), 7,05-7,08 (2H, м), 7,15-7,18 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 8,26 (1H, c), 8,44-8,46 (1H, м), 9,94 (1H, c).

Ссылочный пример 59

1-(2-хлорпиримидин-5-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 55, и используя 5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (342 мг), гидрид натрия (60% в масле, 120 мг), 15-краун-5 (0,60 мл) и 2-хлор-5-пиримидинсульфонилхлорид (554 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 390 мг, 56%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,68 (1H, c), 7,22-7,26 (2H, м), 7,39-7,52 (3H, м), 8,09 (1H, c), 8,35 (2H, c), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 60

1-[(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 55, и используя 5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (171 мг), гидрид натрия (60% в масле, 60 мг), 15-краун-5 (0,30 мл) и 6-хлор-5-метилпиридин-3-сульфонил хлорид (270 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (выход 244 мг, 68%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,27 (3H, c), 6,62 (1H, c), 7,20-7,26 (3H, м), 7,35-7,49 (3H, м), 8,09 (1H, c), 8,13 (1H, м), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 61

2-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Раствор (15 мл) этил 2-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (980 мг) в тетрагидрофуране охлаждали до -78°C, по каплям в течение 10 минут добавляли 1,5 моль/л раствора (5,3 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле и смесь нагревали до 0°C в течение 2 часов. Добавляли воду (100 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе ацетонитрила (25 мл), добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (93 мг), N-метилморфолин N-оксид гидрат (466 мг) и порошок молекулярных сит 4Å (500 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат (30 мл). Смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 235 мг, 27%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,93 (3H, c), 6,51 (1H, c), 7,18-7,42 (6H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 8,60 (1H, c), 8,77-8,79 (1H, м), 10,03 (1H, c).

Ссылочный пример 62

1-[(2-метил-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

В атмосфере азота, раствор этил 1-[(2-метил-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (280 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78°C, при перемешивании добавляли 1,5 моль/л раствора (3,0 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. После перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут, смесь оставляли нагреваться до -40°C в течение 30 минут. Добавляли воду (50 мл) и после перемешивания при такой же температуре в течение 5 минут, смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 10 минут. Добавляли этилацетат (30 мл) и после перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Гелеобразную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Органический слой отделяли от фильтрата, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 3,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через цели и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 150 мг, 61%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,78 (3H, c), 6,64 (1H, c), 7,21-7,26 (2H, м), 7,36-7,51 (3H, м), 8,10 (1H, c), 8,40 (2H, c), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 63

5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (96 мл) 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (475 мг) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (60% в масле, 503 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли 15-краун-5 (2,77 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли пиридин-3-сульфонилхлорид гидрохлорид (1,35 г) и смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:3) и выкристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-этилацетат (4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 680 мг, 82%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,68 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99-7,05 (1H, м), 7,16-7,19 (2H, м), 7,35-7,39 (1H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,58-8,59 (1H, м), 8,81-8,83 (1H, м), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 64

1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (36 мл) 5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегида (240 мг) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (60% в масле, 201 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли 15-краун-5 (1,11 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли пиридин-3-сульфонилхлорид гидрохлорид (537 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:3) и выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 380 мг, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,69 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,34-7,38 (1H, м), 7,44-7,48 (1H, м), 7,61-7,69 (4H, м), 8,16 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,81 (1H, м), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 65

4-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

4-Метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (185 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 60 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 15-краун-5 (0,30 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 3-пиридинсульфонилхлоридгидрохлорид (231 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 172 мг, 53%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,03 (3H, c), 7,01-7,04 (2H, м), 7,26-7,55 (5H, м), 8,07 (1H, c), 8,47 (1H, м), 8,75-8,78 (1H, м), 9,97 (1H, c).

Ссылочный пример 66

4-метил-5-фенил-1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 65, и используя 4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (185 мг), гидрид натрия (60% в масле, 60 мг), 15-краун-5 (0,30 мл) и 2-пиридинсульфонилхлорид (231 мг) вместо 3-пиридинсульфонилхлоридгидрохлорида, получали указанное в заголовке соединение в аморфной форме (выход 262 мг, 80%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,03 (3H, c), 6,92-6,95 (2H, м), 7,21-7,49 (5H, м), 7,65-7,69 (1H, м), 8,14 (1H, c), 8,64-8,65 (1H, м), 9,98 (1H, c).

Ссылочный пример 67

1-[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 65, и используя 4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (185 мг), гидрид натрия (60% в масле, 60 мг), 15-краун-5 (0,30 мл) и (1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил хлорид (253 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 294 мг, 86%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,05 (3H, c), 2,33 (3H, c), 3,40 (3H, c), 6,48 (1H, c), 7,11-7,14 (2H, м), 7,26-7,41 (3H, м), 8,08 (1H, c), 9,93 (1H, c).

Ссылочный пример 68

1-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 65, и используя 4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (185 мг), гидрид натрия (60% в масле, 60 мг), 15-краун-5 (0,30 мл) и (5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил хлорид (298 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде масла (выход 379 мг, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,74 (3H, c), 2,04 (3H, c), 3,69 (3H, c), 7,04-7,07 (2H, м), 7,28-7,38 (3H, м), 8,09 (1H, c), 9,96 (1H, c).

Ссылочный пример 69

1-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Путем реакции в аналогичных условиях, описанных в ссылочном примере 65, и используя 4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (185 мг), гидрид натрия (60% в масле, 60 мг), 15-краун-5 (0,30 мл) и (2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонилхлорид (275 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде масла (выход 27,8 мг, 8%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,05 (3H, c), 2,10 (3H, c), 2,59 (3H, c), 7,07-7,10 (2H, м), 7,31-7,40 (3H, м), 8,02 (1H, c), 9,96 (1H, c).

Ссылочный пример 70

5-(2-фторфенил)-4-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 65, и используя 5-(2-фторфенил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид (301 мг), гидрид натрия (60% в масле, 179 мг), 15-краун-5 (0,88 мл) и пиридин-3-илсульфонилхлорид гидрохлорид (476 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 440 мг, 87%).

1 H-ЯМР (CDCl3)1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,02 (3H, c), 6,98-7,04 (1H, м), 7,13-7,24 (2H, м), 7,33-7,38 (1H, м), 7,43-7,51 (1H, м), 7,65-7,69 (1H, м), 8,09 (1H, c), 8,54-8,55 (1H, м), 8,80-8,82 (1H, м), 9,98 (1H, c).

Ссылочный пример 71

1-[5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин

К раствору (60 мл) 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (3,5 г) в метаноле добавляли хлорид метиламмония (7,5 г) и цианоборгидрид натрия (2,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 4,4 г, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,47 (3H, c), 2,98 (1H, ушир.c), 3,66 (2H, c), 6,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,51-7,57 (3H, м), 7,61-7,68 (1H, м), 7,93-7,97 (2H, м).

Ссылочный пример 72

трет-бутил {[5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

К раствору 1-[5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамина (4,4 г) в этилацетате (60 мл) добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (2,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 3,4 г, 73%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,48 (9H, c), 2,79 (3H, ушир.c), 4,17 (2H, ушир.c), 6,24 (1H, ушир.c), 7,35 (1H, ушир.c), 7,51-7,57 (2H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,90-7,94 (2H, м).

Ссылочный пример 73

трет-бутил [(5-бром-1H-пиррол-3-ил)метил]метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (1,0 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (5 мл), и по каплям при температуре не выше 10°C добавляли 8 моль/л водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл). После перемешивания при такой же температуре в течение 4 часов к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 410 мг, 61%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,48 (9H, c), 2,79 (3H, c), 4,17 (2H, c), 6,09 (1H, ушир.c), 6,64 (1H, ушир.c), 8,07 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 74

трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

К суспензии (10 мл) гидрида натрия (60% в масле, 204 мг) в тетрагидрофуране добавляли раствор (3 мл) трет-бутил [(5-бром-1H-пиррол-3-ил)метил]метилкарбамата (410 мг) в N,N-диметилформамиде при 0°C и при такой же температуре добавляли 15-краун-5 (938 мг) и пиридин-3-илсульфонилхлорид гидрохлорид (456 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=8:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (выход 522 мг, 85%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,80 (3H, ушир.c), 4,18 (2H, ушир.c), 6,28 (1H, ушир.c), 7,35 (1H, ушир.c), 7,48-7,52 (1H, м), 8,18-8,22 (1H, м), 8,85-8,88 (1H, м), 9,12-9,13 (1H, м).

Ссылочный пример 75

трет-бутил {[1-(2-хлор-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

1-(2-Хлор-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (443 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,74 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К раствору боргидрида натрия (97 мг) в метаноле (2,5 мл) добавляли реакционную смесь и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (1,40 г), гидрокарбонат натрия (0,54 г) и воду (13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 361 мг, 61%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,87 (3H, c), 4,29 (2H, c), 6,30-6,32 (1H, м), 6,95-7,00 (1H, м), 7,06-7,33 (5H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 8,38-8,41 (1H, м).

Ссылочный пример 76

трет-бутил {[1-(6-хлор-5-метил-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

1-[(6-Хлор-5-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (244 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (6,8 мл), добавляли 2 моль/л раствор (0,34 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к раствору боргидрида натрия (51 мг) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 минут. Добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (654 мг) и 3 минутами позже добавляли воду (5 мл) и гидрокарбонат натрия (420 мг). Смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 247 мг, 77%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,28 (3H, c), 2,82 (3H, c), 4,24-4,28 (2H, м), 6,15 (1H, c), 7,23-7,42 (7H, м), 8,15 (1H, c).

Ссылочный пример 77

трет-бутил ({[1-(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

1-[(6-Хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (1,27 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2 моль/л раствора (2,1 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли к раствору боргидрида натрия (277 мг) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (3,99 г) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (1,53 г) и воду (36 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 544 мг, 32%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,23 (2H, c), 6,16 (1H, c), 7,23-7,49 (8H, м), 8,28 (1H, c).

Ссылочный пример 78

трет-бутил метил({[1-(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метил)карбамат

В атмосфере аргона, смесь трет-бутил ({[1-(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамата (100 мг), метилборной кислоты (14 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (25 мг), карбоната калия (90 мг) и диоксана (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 часов. Добавляли метилборную кислоту (14 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (25 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 часов. Добавляли метилборную кислоту (14 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (25 мг), карбонат калия (90 мг) и диоксан (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 85,8 мг, 36%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,58 (3H, c), 2,81 (3H, c), 4,20-4,23 (2H, м), 6,13 (1H, c), 7,07-7,10 (1H, м), 7,24-7,42 (7H, м), 8,39 (1H, c).

Ссылочный пример 79

трет-бутил метил{[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(3-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

В атмосфере аргона суспензию трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (232 мг), 3-тиенилборную кислоту (138 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (31,3 мг) и карбонат натрия (175 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воду (5 мл) перемешивали при 105°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 189 мг, 81%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,82 (3H, ушир.c), 4,22 (2H, ушир.c), 6,17 (1H, ушир.c), 7,04-7,06 (1H, м), 7,16-7,17 (1H, м), 7,25-7,32 (3H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,71-8,73 (1H, м).

Ссылочный пример 80

трет-бутил {[5-(4-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (4-фторфенил)борную кислоту (195 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 293 мг, 94%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,81 (3H, ушир.c), 4,22 (2H, ушир.c), 6,12 (1H, ушир.c), 7,00-7,06 (2H, м), 7,18-7,31 (4H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,54-8,55 (1H, м), 8,73-8,75 (1H, м).

Ссылочный пример 81

трет-бутил метил{[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (2-метилфенил)борную кислоту (190 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 210 мг, 68%). Более конкретно, суспензию трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (300 мг), (2-метилфенил)борную кислоту (190 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воду (7,5 мл) перемешивали при 105°С в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 210 мг, 68%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 1,92 (3H, c), 2,84 (3H, ушир.c), 4,26 (2H, ушир.c), 6,07 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,87-6,89 (1H, м), 7,09-7,19 (2H, м), 7,26-7,35 (3H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 8,54-8,55 (1H, м), 8,75-8,77 (1H, м).

Ссылочный пример 82

трет-бутил {[5-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (4-фтор-2-метилфенил)борную кислоту (215 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 216 мг, 67%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 1,92 (3H, c), 2,84 (3H, ушир.c), 4,25 (2H, ушир.c), 6,05 (1H, ушир.), 6,79-6,91 (3H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 8,58-8,59 (1H, м), 8,77-8,79 (1H, м).

Ссылочный пример 83

трет-бутил метил{[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (4-метил-3-тиенил)борную кислоту (198 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 200 мг, 64%). Более конкретно, суспензию трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (300 мг), (4-метил-3-тиенил)борную кислоту (198 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воду (7,5 мл) перемешивали при 105°С в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=6:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 200 мг, 64%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 1,81 (3H, c), 2,83 (3H, ушир.c), 4,26 (2H, ушир.c), 6,10 (1H, ушир.), 6,90 (1H, ушир.), 7,02-7,03 (1H, м), 7,26-7,35 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 8,58-8,59 (1H, м), 8,75-8,77 (1H, м).

Ссылочный пример 84

трет-бутил {[5-(3-цианофенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (3-цианофенил)борную кислоту (205 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 298 мг, 94%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,81 (3H, ушир.c), 4,22 (2H, ушир.c), 6,21 (1H, ушир.), 7,31-7,35 (2H, м), 7,46-7,69 (6H, м), 8,56 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,76-8,78 (1H, м).

Ссылочный пример 85

трет-бутил {[5-(2-хлорфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (2-хлорфенил)борную кислоту (218 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-синего цвета (выход 171 мг, 53%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,84 (3H, ушир.c), 4,26 (2H, ушир.c), 6,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,26-7,36 (6H, м), 7,65-7,71 (1H, м), 8,58-8,59 (1H, м), 8,75-8,79 (1H, м).

Ссылочный пример 86

трет-бутил {[5-(2,4-дифторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (2,4-дифторфенил)борную кислоту (198 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (220 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 113 мг, 50%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,50 (9H, c), 2,84 (3H, ушир.c), 4,30 (2H, ушир.c), 6,49 (1H, ушир.), 6,78-6,92 (3H, м), 7,48-7,58 (1H, м), 8,78 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 87

трет-бутил {[5-(2,5-дифторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (2,5-дифторфенил)борную кислоту (220 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (220 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 135 мг, 60%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,50 (9H, c), 2,84 (3H, ушир.c), 4,30 (2H, ушир.c), 6,56 (1H, ушир.), 6,77-6,85 (2H, м), 7,00-7,08 (1H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 8,90 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 88

трет-бутил {[5-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (4-хлор-2-фторфенил)борную кислоту (243 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (220 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 127 мг, 54%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,50 (9H, c), 2,84 (3H, c), 4,30 (2H, c), 6,55 (1H, ушир.), 6,80 (1H, ушир.), 7,11-7,15 (2H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 8,82 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 89

трет-бутил {[5-(2,4-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 44, и используя трет-бутил {[5-(2,4-дифторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (113 мг), гидрид натрия (60% в масле, 51 мг), 15-краун-5 (0,21 мл) и гидрохлорид пиридин-3-илсульфонилхлорида (113 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 110 мг, 68%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, ушир.c), 4,24 (2H, ушир.c), 6,19 (1H, ушир.), 6,77-6,92 (2H, м), 7,11-7,19 (1H, м), 7,33-7,37 (2H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,77-8,79 (1H, м).

Ссылочный пример 90

трет-бутил {[5-(2,5-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 44, и используя трет-бутил {[5-(2,5-дифторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (135 мг), гидрид натрия (60% в масле, 60 мг), 15-краун-5 (0,25 мл) и пиридин-3-илсульфонилхлорид гидрохлорид (135 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 105 мг, 54%).

1H-ЯМР (CDCl3 )1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,50 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,23 (2H, ушир.c), 6,24 (1H, ушир.), 6,89-7,13 (4H, м), 7,33-7,39 (2H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,78-8,80 (1H, м).

Ссылочный пример 91

трет-бутил {[5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 44, и используя трет-бутил {[5-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (127 мг), гидрид натрия (60% в масле, 54 мг), 15-краун-5 (0,22 мл) и пиридин-3-илсульфонилхлорид гидрохлорид (120 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 103 мг, 57%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,81 (3H, c), 4,23 (2H, ушир.c), 6,21 (1H, ушир.c), 7,08-7,15 (4H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,77-8,79 (1H, м).

Ссылочный пример 92

трет-бутил {[5-(3-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (3-фторфенил)борную кислоту (195 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 280 мг, 90%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,81 (3H, ушир.c), 4,22 (2H, ушир.c), 6,16 (1H, ушир.c), 6,93-7,11 (3H, м), 7,27-7,32 (3H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,73-8,75 (1H, м).

Ссылочный пример 93

трет-бутил {[5-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

5-Бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (565 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл), при комнатной температуре добавляли 40%-ный раствор (1,5 мл) метиламина в метаноле и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (130 мг) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (6 мл), добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (0,45 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л соляную кислоту (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением смесь указанного в заголовке соединения и 5-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида. Смесь растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствор (4 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли раствор боргидрида натрия (131 мг) в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (6 мл), добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (0,45 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 384 мг, 50%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,49 (3H, c), 2,71 (3H, ушир.c), 4,15 (2H, ушир.c), 6,24 (1H, ушир.c), 7,47-7,52 (1H, м), 8,13-8,17 (1H, м), 8,84-8,86 (1H, м), 9,07-9,08 (1H, м).

Ссылочный пример 94

2-бром-1-(2,6-дифторфенил)этанон

К раствору 1-(2,6-дифторфенил)этанона (10,0 г) в диэтиловом эфире (50 мл) добавляли безводный хлорид алюминия (86 мг) и смесь перемешивали в течение 5 минут. По каплям добавляли бром (3,3 мл) при 10-15°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 15,2 г, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 4,37 (2H, c), 6,97-7,04 (2H, м), 7,43-7,53 (1H, м).

Ссылочный пример 95

этил 2-циано-4-(2,6-дифторфенил)-4-оксобутаноат

К раствору этилцианоацетата (7,24 г) и диизопропилэтиламина (19,9 г) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляли раствор 2-бром-1-(2,6-дифторфенил)этанона (15,16 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при 10-15°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали последовательно водой, 1 моль/л соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-зеленого цвета (выход 13,8 г, 81%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44-3,53 (1H, м), 3,63-3,72 (1H, м), 4,13-4,18 (1H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,95-7,05 (2H, м), 7,44-7,54 (1H, м).

Ссылочный пример 96

метил 2-циано-4-(4-циклогексилфенил)-4-оксобутаноат

4-Циклогексилацетофенон (10,0 г) растворяли в хлороформе (30 мл) и диэтиловом эфире (30 мл) и медленно по каплям добавляли бром (8,70 г). После завершения добавления по каплям реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-бром-1-(5-циклогексилпиридин-2-ил)этанона (15,8 г) в виде масла. Это вещество растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли по каплям к смеси метил цианоацетата (4,95 г), диизопропилэтиламина (16,2 г) и тетрагидрофурана (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 12,1 г, 82%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,20-1,51 (5H, м), 1,70-1,90 (5H, м), 2,51-2,64 (1H, м), 3,47-3,73 (1H, м), 3,58-3,88 (1H, м), 3,85 (3H, c), 4,09-4,19 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,1 Гц).

Ссылочный пример 97

этил 2-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Раствор (14 мл) этил 2-циано-4-(2,6-дифторфенил)-4-оксобутаноата (13,83 г) в этилацетате по каплям добавляли к 4 моль/л раствору смеси хлорид водорода-этилацетат (100 мл) при 10-15°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества желтого цвета (выход 10,0 г, 68%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,34 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,95-7,04 (2H, м), 7,14-7,23 (2H, м), 9,20 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 98

метил 2-хлор-5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

Раствор 14% хлорид водорода - 1,4-диоксан (50 мл) добавляли к метил 2-циано-4-(4-циклогексилфенил)-4-оксобутаноату (12,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывали из диизопропилового эфира и собирали фильтрованием с получением смеси приблизительно 1:1 (3,41 г) указанного в заголовке соединения и метил 2-амино-5-(4-циклогексилфенил)-3-фуроата. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества (выход 0,64 г, 5%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,22-1,48 (5H, м), 1,71-1,91 (5H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 3,86 (3H, c), 6,81 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,67 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 99

метил 2-хлор-4-фтор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

К суспензии метил 2-хлор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (4,66 г), синтезированного из метил цианоацетата и фенацилбромида, способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 95 и ссылочном примере 97, в ацетонитриле (200 мл) добавляли трифлат 2,6-дихлор-N-фторпиридиния (6,26 г) в течение 10 минут при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 815 мг, 16%). Более конкретно, к раствору метил цианоацетата (41 г) и диизопропилэтиламина (117 г) в тетрагидрофуране (2600 мл) по каплям добавляли раствор фенацилбромида (75 г) в тетрагидрофуране (370 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали последовательно 1 моль/л соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением метил 2-циано-4-фенил-4-оксобутаноата в виде коричневого масла (выход 77,4 г, 95%). К раствору (125 мл) этил 2-циано-4-(2,6-дифторфенил)-4-оксобутаноата (25 г) в этилацетате по каплям добавляли 4 моль/л раствор хлорид водорода-этилацетат (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 6%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением метил 2-хлор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 10,0 г, 37%). Указанное в заголовке соединение синтезировали из полученного таким образом метил 2-хлор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,90 (3H, c), 7,26-7,32 (1H, м), 7,40-7,60 (4H, м), 8,29 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 100

этил 5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору этил 2-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (9,82 г) в этаноле (200 мл) добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 4,91 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 40°С в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 3,80 г, 24%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,32 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,94-7,04 (2H, м), 7,11-7,21 (1H, м), 7,24-7,27 (1H, м), 7,54-7,55 (1H, м), 9,37 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 101

метил 5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

К раствору смеси приблизительно 1:1 (3,41 г) метил 2-хлор-5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата и метил 2-амино-5-(4-циклогексилфенил)-3-фуроата в метаноле (30 мл) и этилацетата (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 0,34 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества (выход 1,25 г, 41%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,19-1,50 (5H, м), 1,73-1,93 (5H, м), 2,43-2,57 (1H, м), 3,84 (3H, c), 6,86 (1H, c), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45 (1H, дд, J=3,0, 1,7 Гц), 8,73 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 102

метил 4-фтор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

Метил 2-хлор-4-фтор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат (0,92 мг), 10% палладий на угле (50% содержание воды, 0,20 г) и триэтиламин (0,56 мл) суспендировали в метаноле (30 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и нерастворимое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 0,69 г, 87%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,87 (3H, c), 7,24-7,31 (2H, м), 7,39-7,46 (2H, м), 7,51-7,54 (2H, м), 8,32 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 103

[5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанол

Раствор (35 мл) этил 5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (3,35 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -50°C и по каплям небольшими порциями добавляли 1,5 моль/л раствора (30 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли целит и безводный сульфат магния и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Суспензию фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-красного цвета (выход 2,70 г, 97%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (1H, ушир.), 4,64 (2H, c), 6,88-7,02 (4H, м), 7,06-7,16 (1H, м), 9,07 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 104

[5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанол

К раствору метил 5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (3,0 г) в абсолютном тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли 1,5 моль/л раствора (21,0 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле при -78°C. Смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л соляной кислоты и смесь разбавляли этилацетатом. Нерастворимое вещество отфильтровывали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества (выход 1,07 г, 40%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,16-1,50 (5H, м), 1,69-1,93 (5H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 4,60 (2H, c), 6,45-6,51 (1H, м), 6,81-6,86 (1H, м), 7,21 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,30 (1H, ушир.), 1H не обнаружено.

Ссылочный пример 105

5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (26 мл) [5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанола (2,56 г) в ацетонитриле добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (430 мг), N-метилморфолин N-оксид (2,15 г) и порошок молекулярных сит 4Å (5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-красного цвета (выход 1,94 г, 77%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,97-7,06 (2H, м), 7,16-7,24 (1H, м), 7,28-7,31 (1H, м), 7,56-7,58 (1H, м), 9,55 (1H, ушир.), 9,88 (1H, c).

Ссылочный пример 106

5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (35 мл) [5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-ил]метанола (1,00 г) в ацетонитриле добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (115 мг), N-метилморфолин N-оксид (0,60 г) и порошок молекулярных сит 4Å (1,15 г) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и реакционную смесь суспендировали в этилацетате и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества (выход 0,53 г, 53%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,17-1,49 (5H, м), 1,70-1,95 (5H, м), 2,45-2,58 (1H, м), 6,89 (1H, c), 7,25 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1H, c), 8,99 (1H, ушир.c), 9,82 (1H, c).

Ссылочный пример 107

1H-пиррол-3-карбальдегид

К суспензии гидрида натрия (13,7 г) в тетрагидрофуране (450 мл) по каплям добавляли пиррол (17,4 г) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1,5 часов и по каплям при такой же температуре добавляли хлорид триизопропилсилила (50,0 г). Смесь дополнительно перемешивали при температуре ниже 10°С в течение 1,5 часов, добавляли воду со льдом и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Одновременно к суспензии хлорида (хлорметилен)диметиламмония (36,5 г) в дихлорметане (500 мл) при 0°C добавляли раствор остатка (57,7 г) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в воде (50 мл), добавляли при комнатной температуре 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (500 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом и этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета (выход 9,4 г, 38%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,68-6,70 (1H, м), 6,83-6,86 (1H, м), 7,45-7,47 (1H, м), 9,00-9,20 (1H, м), 9,82 (1H, c).

Ссылочный пример 108

2-хлор-2,2-дифтор-1-(2-метилфенил)этанон

Магний (стружка, 6,2 г) суспендировали в диэтиловом эфире (10 мл) и добавляли йод (небольшое количество) и медленно по каплям добавляли раствор 2-бромтолуола (43,26 г) в диэтиловом эфире (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь по каплям добавляли к раствору хлордифторуксусной кислоты (10,0 г) в диэтиловом эфире (100 мл) при -10°C и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отгоняли при пониженном давлении (температура кипения: 81-82°C/12-13 мм рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 4,9 г, 31%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,54 (3H, c), 7,29-7,36 (2H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,89-7,92 (1H, м).

Ссылочный пример 109

2,2-дифтор-2-йод-1-(2-метилфенил)этанон

К суспензии цинка (1,6 г) в ацетонитриле (40 мл) добавляли хлорид триметилсилила (3,1 мл) и 2-хлор-2,2-дифтор-1-(2-метилфенил)этанон (4,0 г) и смесь перемешивали при 55°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли йод (3,5 г) и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водным раствором гидросульфита натрия, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 2,6 г, 46%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,51 (3H, c), 7,26-7,35 (2H, м), 7,46-7,51 (1H, м), 7,91-7,94 (1H, м).

Ссылочный пример 110

2,2-дифтор-4-йод-1-(2-метилфенил)-4-триметилсилилбутан-1-он

В атмосфере азота к смеси тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,52 г) и винилтриметилсилана (1,9 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-йод-1-(2-метилфенил)этанон (2,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 2,6 г, 74%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 0,21 (9H, c), 2,50 (3H, c), 2,70-2,89 (2H, м), 3,19-3,24 (1H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,42-7,48 (1H, м), 7,89-7,92 (1H, м).

Ссылочный пример 111

3-фтор-2-(2-метилфенил)-1H-пиррол

К раствору (20 мл) 2,2-дифтор-4-йод-1-(2-метилфенил)-4-триметилсилилбутан-1-она (2,5 г) в тетрагидрофуране добавляли 28%-ный водный раствор аммиака (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (15 мл) и воде (8 мл) и добавляли фторид калия (0,75 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 0,87 г, 78%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,39 (3H, д, J=1,5 Гц), 6,06-6,08 (1H, м), 6,60-6,63 (1H, м), 7,19-7,33 (4H, м), 7,71 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 112

5-бром-1H-пиррол-3-карбальдегид

Раствор 1H-пиррол-3-карбальдегида (19,1 г) в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до -70°C и по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (35,8 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл). После перемешивания при такой же температуре в течение 1 часа, смесь нагревали до -10°C в течение 2 часов и дополнительно перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду со льдом при 0°C и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 10%-ный водным раствором лимонной кислоты, 6%-ный водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Кристаллическое вещество, полученное в виде остатка, промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 17,7 г, 51%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,65-6,66 (1H, м), 7,37-7,38 (1H, м), 8,80 (1H, ушир.), 9,70 (1H, c).

Ссылочный пример 113

5-(2-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

5-Бром-1H-пиррол-3-карбальдегид (100 мг), 2-метилфенилборную кислоту (94 мг) и карбонат натрия (146 мг) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из 1,2-диметоксиэтана (5 мл) и воды (2 мл) и смесь достаточно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (33 мг) и смесь дополнительно дегазировали и нагревали с обратным холодильником при 105°С в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=8:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 72 мг, 68%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,44 (3H, c), 6,75-6,77 (1H, м), 7,23-7,36 (4H, м), 7,50-7,51 (1H, м), 8,75 (1H, ушир.), 9,85 (1H, c).

Ссылочный пример 114

4-хлор-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (15 мл) 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (1,0 г) в N,N-диметилформамиде добавляли N-хлорсукцинимид (0,71 г) при 0°C и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=8:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (выход 0,55 г, 46%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,15-7,40 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,97-8,03 (1H, м), 9,24 (1H, ушир.), 9,96 (1H, c).

Ссылочный пример 115

4-фтор-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (60 мл) 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (3,1 г) в тетрагидрофуране добавляли трифлат 2,6-дихлор-N-фторпиридиния (5,6 г) при 0°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 0,43 г, 13%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,11-7,30 (4H, м), 7,80-7,87 (1H, м), 9,14 (1H, ушир.c), 9,88 (1H, c).

Ссылочный пример 116

4-фтор-5-(2-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Гидрид натрия (0,40 г) промывали дважды гексаном и суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли раствор 3-фтор-2-(2-метилфенил)-1H-пиррола (0,86 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор (2 мл) триизопропилсилил трифторацетата (2,7 мл) в тетрагидрофуране при 0°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли воду со льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и ацетонитриле (2 мл), добавляли хлорид (хлорметилен)диметиламмония (1,6 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 0,48 г, 48%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,38 (3H, c), 7,23-7,32 (5H, м), 8,38 (1H, ушир.c), 9,87 (1H, c).

Ссылочный пример 117

5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол

К концентрированной серной кислоте (18 мл) при охлаждении на льду добавляли 2-гидрокси-3-(трифторметил)пиридин (3,0 г) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 минут. По каплям в течение 5 минут добавляли дымящую азотную кислоту (90-95%, 7 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, нагревали до 50°C и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на лед (200 г) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 2,7 г, 69%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 8,65-8,67 (1H, м), 8,80-8,81 (1H, м), 1H не обнаружено.

Ссылочный пример 118

2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин

Смесь 5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (2,65 г), пентахлорида фосфора (3,17 г) и оксихлорида фосфора (1,5 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на лед и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 2,21 г, 77%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 8,79-8,81 (1H, м), 9,40-9,41 (1H, м).

Ссылочный пример 119

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин

К воде (40 мл) добавляли восстановленное железо (1,3 г) и хлорид аммония (2,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридина (1,8 г) в метаноле (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли восстановленное железо (2,3 г) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через цели и целит промывали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 1,0 г, 65%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,29 (1H, м), 7,99 (1H, м), 2H не обнаружено.

Ссылочный пример 120

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонил хлорид

К воде (27 мл) при охлаждении на льду по каплям в течение 20 минут добавляли тионилхлорид (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов с получением диоксидсодержащего раствора серы. Отдельно, к концентрированной соляной кислоте (9 мл) при перемешивании при охлаждении на льду добавляли 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (1,14 г) и дополнительно добавляли концентрированную соляную кислоту (9 мл). По каплям в течение 10 минут в воду (6 мл) добавляли раствор нитрита натрия (0,44 г). К вышеуказанному диоксидсодержащему раствору серы с добавлением хлорида меди (15 мг) постепенно при 5°C добавляли реакционную смесь. При охлаждении на льду смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут и осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (выход 437 мг, 27%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 8,58 (1H, м), 9,18 (1H, м).

Ссылочный пример 121

6-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонил хлорид

К воде (24 мл) в течение 20 минут при охлаждении на льду по каплям добавляли тионилхлорид (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов с получением диоксидсодержащего раствора серы. Отдельно, к концентрированной соляной кислоте (6 мл) добавляли 5-амино-2-хлор-6-метилпиридин (1,0 г) при перемешивании при охлаждении на льду и по каплям в течение 10 минут добавляли раствор нитрита натрия (0,5 г) в воде (2 мл). К вышеуказанному диоксидсодержащему раствору серы с добавлением хлорида меди (10 мг) при 5°C постепенно добавляли реакционную смесь. При охлаждении на льду смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут и осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 1,1 г, 67%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,99 (3H, c), 7,41 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 8,26 (1H, д, J=8,4 Гц).

Ссылочный пример 122

этил 1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 40, и используя 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонил хлорид (3,49 г), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 1,63 г, 38%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35-1,39 (3H, м), 4,29-4,37 (2H, м), 6,60 (1H, c), 7,18-7,20 (2H, м), 7,35-7,51 (4H, м), 8,06 (1H, c), 8,45 (1H, c), 8,78 (1H, c).

Ссылочный пример 123

этил 5-фенил-1-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-1H-пиррол-3-карбоксилат

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 40, и используя 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид (413 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 191 мг, 35%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,33 (2H, дд, J=14,4, 7,2 Гц), 6,61 (1H, c), 7,16-7,18 (2H, м), 7,33-7,45 (3H, м), 7,65 (1H, c), 8,09 (1H, c), 8,75 (1H, c), 8,98 (1H, c).

Ссылочный пример 124

этил 1-[(2-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 40 и используя 6-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорид (543 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде красного масла (выход 135 мг, 18%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35-1,40 (3H, м), 2,47 (3H, c), 4,33 (2H, дд, J=14,1, 6,9 Гц), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,82-7,49 (7H, м), 8,21 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,51 (1H, дд, J=4,8, 1,8 Гц).

Ссылочный пример 125

метил 4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 36, и используя метил 4-фтор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат (172 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 206 мг, 73%). Более конкретно, к раствору метил 4-фтор-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (172 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 94 мг) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли 15-краун-5 (0,48 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Добавляли гидрохлорид пиридин-3-сульфонилхлорида (219 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 206 мг, 73%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,89 (3H, c), 7,17-7,20 (2H, м), 7,26-7,55 (5H, м), 7,95 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,50-8,51 (1H, м), 8,76-8,78 (1H, м).

Ссылочный пример 126

1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 62, и используя этил 1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат (1,63 г), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 1,18 г, 80%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,63 (1H, c), 7,17-7,20 (2H, м), 7,36-7,39 (2H, м), 7,50-7,52 (2H, м), 8,10 (1H, c), 8,46 (1H, c), 8,79-8,80 (1H, м), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 127

5-фенил-1-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 62, и используя этил 5-фенил-1-{[(5-трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-1H-пиррол-3-карбоксилат (190 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 138 мг, 83%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,64 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,15-7,18 (2H, м), 7,33-7,38 (2H, м), 7,44-7,47 (1H, м), 7,63-7,64 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,1 Гц), 9,00 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 128

1-[(2-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 62, и используя этил 1-[(2-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилат (364 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (выход 182 мг, 57%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,47 (3H, c), 6,62 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,83-6,90 (1H, м), 7,02-7,04 (2H, м), 7,16-7,31 (3H, м), 7,39-7,42 (1H, м), 8,24 (1H, c), 8,52-8,54 (1H, м), 9,93 (1H, c).

Ссылочный пример 129

4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

В атмосфере азота раствор метил 4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (200 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°C и при перемешивании добавляли 1,5 моль/л раствора (1,85 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. После перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут смесь нагревали до 0°C в течение 1,5 часов. Добавляли воду (20 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 минут. После перемешивания добавляли этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 123 мг, 67%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,17-7,20 (2H, м), 7,26-7,57 (5H, м), 7,96 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,50-8,51 (1H, м), 8,76-8,80 (1H, м), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 130

5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-(2,6-дифторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (420 мг) в тетрагидрофуране (42 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в масле, 244 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли 15-краун-5 (1,34 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли гидрохлорид 3-пиридилсульфонилхлорида (565 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) и выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 590 мг, 84%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,76 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,90-6,95 (2H, м), 7,40-7,52 (2H, м), 7,77-7,81 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,65-8,66 (1H, м), 8,85-8,87 (1H, м), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 131

5-(4-циклогексилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-(4-циклогексилфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,17 г) в тетрагидрофуране (12 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в масле, 68 мг). Смесь перемешивали в течение 20 минут, добавляли 3-пиридинсульфонилхлорид (0,19 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:21-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества (выход 0,26 г, 97%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,21-1,53 (5H, м), 1,73-1,98 (5H, м), 2,50-2,60 (1H, м), 6,57 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,03-7,09 (2H, м), 7,13-7,29 (3H, м), 7,48 (1H, ддд, J=8,3, 2,0, 1,9 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1H, дд, J=4,8, 1,6 Гц), 9,89 (1H, c).

Ссылочный пример 132

1-[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 65, и используя 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (893 мг) и 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (1,30 г), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-красного цвета (выход 1,14 г, 66%). Более конкретно, 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (893 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 226 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 15-краун-5 (1,1 мл) и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (1,30 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета (выход 1,14 г, 66%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,71 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,19-7,23 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,45-7,53 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 133

5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

В атмосфере аргона, смесь 1-[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (365 мг), метилборной кислоты (90 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (116 мг), карбоната калия (691 мг) и 1,4-диоксана (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (выход 134 мг, 39%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,64 (3H, c), 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,17-7,21 (3H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,7, 3,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,89 (1H, c).

Ссылочный пример 134

5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

С помощью аналогичной реакции, описанной в ссылочном примере 65, и используя 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (190 мг) и пиридин-2-сульфонил хлорид (231 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-красного цвета (выход 183 мг, 55%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,97 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,07-7,10 (2H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,52-7,55 (2H, м), 7,76-7,82 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,67 (1H, д, J=4,5 Гц), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 135

5-(2-фторфенил)-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 65, и используя 5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (189 мг) и 1-метил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (217 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества желтого цвета (выход 217 мг, 65%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 3,85 (3H, c), 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04-7,11 (1H, м), 7,17-7,22 (1H, м), 7,25-7,35 (3H, м), 7,43-7,50 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,86 (1H, c).

Ссылочный пример 136

5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-(2-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (371 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 288 мг) и 15-краун-5 (1,32 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 минут, при такой же температуре добавляли суспензию гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (642 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляли воду со льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=6:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла красного цвета (выход 521 мг, 80%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,82 (3H, c), 6,56 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,87-6,90 (1H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,30-7,39 (2H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,52-8,53 (1H, м), 8,80-8,82 (1H, м), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 137

4-хлор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Суспензию гидрида натрия (60% в масле, 216 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли раствор 4-хлор-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (335 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), 15-краун-5 (991 мг) и пиридин-3-сульфонилхлорид гидрохлорид (482 мг) при 10°C или ниже. После перемешивания в течение 15 минут добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (выход 429 мг, 78%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,02-7,08 (1H, м), 7,19-7,29 (2H, м), 7,37-7,41 (1H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 8,15 (1H, c), 8,54-8,55 (1H, м), 8,83-8,86 (1H, м), 9,97 (1H, c).

Ссылочный пример 138

4-фтор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Гидрид натрия (60% в масле, 0,25 г) промывали дважды гексаном и суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл). При 0°C добавляли раствор (5 мл) 4-фтор-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,43 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. При 0°C добавляли 15-краун-5 (1,3 мл) и 3-пиридинсульфонилхлорид гидрохлорид (0,68 г) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета (выход 0,55 г, 76%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,02-7,08 (1H, м), 7,20-7,31 (2H, м), 7,36-7,41 (1H, м), 7,48-7,55 (1H, м), 7,67-7,71 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,55-8,56 (1H, м), 8,83-8,85 (1H, м), 9,93 (1H, c).

Ссылочный пример 139

4-фтор-5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Гидрид натрия (60% в масле, 0,11 г) промывали дважды гексаном и суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл). При 0°C добавляли раствор (5 мл) 4-фтор-5-(2-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,45 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. При 0°C добавляли раствор (2 мл) 15-краун-5 (0,56 мл) и 3-пиридинсульфонилхлорид (0,44 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета (выход 0,59 г, 77%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,77 (3H, c), 7,02-7,04 (1H, м), 7,17-7,23 (2H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,37-7,42 (1H, м), 7,54-7,58 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,49-8,50 (1H, м), 8,81-8,83 (1H, м), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 140

2-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (250 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (1,06 г) и смесь перемешивали в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 160 мг, 58%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,74 (1Н, с), 7,00-7,05 (2Н, м), 7,42-7,56 (2Н, м), 8,10-8,14 (1Н, м), 8,91 (1Н, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 9,07 (1Н, д, J=2,1 Гц), 9,92 (1Н, с).

Ссылочный пример 141

2-хлор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбальдегида (331 мг) в N,N-диметилформамиде (33 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (268 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент : гексан-этилацетат =7:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 250 мг, 68%).

1 H-ЯМР (COCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,65 (1Н, с), 7,13-7,35 (3Н, м), 7,45-7,55 (2Н, м), 8,09-8,13 (1Н, м), 8,90-9,03 (2Н, м), 9,92 (1Н, с).

Ссылочный пример 142

трет-бутил({1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

1-[(5-Бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-карбальдегид (1,18 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (15 мл), добавляли 2 моль/л раствора (4,6 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К раствору боргидрида натрия (341 мг) в метаноле (6 мл) добавляли реакционную смесь и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 минут. Добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (3,87 г) и через 5 минут добавляли воду (15 мл) и гидрокарбонат натрия (1,26 г). Смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) и фракции, показывающие значения Rf, равные 0,63, 0,30 и 0,075 (элюент: гексан-этилацетат=3:1) при исследовании ТСХ, собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 3,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 733 мг, 48%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,23 (2H, м), 6,16 (1H, c), 7,21-7,56 (7H, м), 8,44 (1H, c), 8,76 (1H, c).

Ссылочный пример 143

трет-бутил{[5-{2,4-диметилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 19, и используя трет-бутил{[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (300 мг), (2,4-диметилфенил)борную кислоту (209 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг) и карбонат натрия (222 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 177 мг, 56%).

1Н-ЯМР (COCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9Н, с), 1,89 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,83 (3Н, с), 4,25 (2Н, ушир.с), 6,03-6,04 (1Н, м), 6,76 (1Н, д, J=8,l Гц), 6,92-6,95 (1Н, м), 7,00 (1Н, ушир.с), 7,26-7,33 (2Н, м), 7,61-7,65 (1Н, м), 8,56-8,57 (1Н, м), 8,75-8,77 (1Н, м).

Ссылочный пример 144

трет-бутил{[5-(2-формилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил{[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг) растворяли в толуоле (10 мл) и смесь достаточно дегазировали. При комнатной температуре добавляли дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (66 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (37 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут при дегазировании и добавляли 2 моль/л водного раствора карбоната натрия (1,2 мл) и (2-формилфенил)борную кислоту (180 мг). После дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут смесь нагревали до 120°С в течение 1 часа и перемешивали еще в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 218 мг, 48%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,86 (3H, c), 4,27 (2H, ушир.c), 6,23 (1H, ушир.c), 7,09-7,11 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,53-7,61 (3H, м), 7,96-7,99 (1H, м), 8,49-8,50 (1H, м), 8,75-8,77 (1H, м), 9,61-9,62 (1H, м).

Ссылочный пример 145

трет-бутил метил{[5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

Смесь трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (430 мг), 4-(метансульфонил)фенилборной кислоты (300 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (115 мг), карбоната натрия (320 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 14 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 275 мг, 64%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,26 (9H, c), 2,79 (3H, c), 3,13 (3H, c), 4,22 (2H, c), 6,26 (1H, c), 7,26-7,37 (2H, м), 7,44-7,71 (3H, м), 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,76 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

Ссылочный пример 146

трет-бутил ({5-[2-(гидроксиметил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

трет-Бутил {[5-(2-формилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (218 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и при 0°C добавляли боргидрид натрия (24 мг) и метанол (1 мл). После перемешивания при такой же температуре в течение 30 минут, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 132 мг, 60%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,10-2,15 (1H, м), 2,85 (3H, c), 4,25 (2H, ушир.c), 4,30-4,38 (2H, м), 6,12 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,69-6,72 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,44-7,49 (1H, м), 7,59-7,62 (2H, м), 8,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,76-8,78 (1H, м).

Ссылочный пример 147

5-мезитил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Смесь 5-бром-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,87 г), 2,4,6-триметилфенилборной кислоты (3,28 г), карбоната цезия (13,0 г), три-трет-бутилфосфина (0,10 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,23 г) и мезитилена (200 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфной формы коричневого цвета (выход 0,30 г, 28%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,11 (6H, c), 2,32 (3H, c), 6,51-6,52 (1H, м), 6,93 (2H, c), 7,47-7,49 (1H, м), 9,82 (1H, c), 1H не обнаружено.

Ссылочный пример 148

5-[2-(метилтио)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

5-Бром-1H-пиррол-3-карбальдегид (174 мг), [2-(метилтио)фенил]борную кислоту (202 мг) и карбонат натрия (254 мг) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из 1,2-диметоксиэтана (5 мл) и воды (2 мл) и смесь достаточно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (58 мг) и смесь дополнительно дегазировали и перемешивали при 105°С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета (выход 150 мг, 69%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,38 (3H, c), 6,94-6,95 (1H, м), 7,21-7,31 (2H, м), 7,39-7,42 (1H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 9,85 (1H, c), 9,95 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 149

5-(2-бромфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 148, и используя 5-бром-1H-пиррол-3-карбальдегид (870 мг), (2-бромфенил)борную кислоту (1,20 г), карбонат натрия (1,27 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (289 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 396 мг, 32%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,94-6,95 (1H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,34-7,39 (1H, м), 7,49-7,54 (2H, м), 7,63-7,66 (1H, м), 9,28 (1H, ушир.), 9,85 (1H, c).

Ссылочный пример 150

5-[2-(метилсульфинил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-[2-(метилтио)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегида (200 мг) в этилацетате (10 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (238 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-розового цвета (выход 160 мг, 75%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,64 (3H, c), 7,04-7,06 (1H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,57-7,64 (2H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 9,86 (1H, c), 12,35 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 151

5-[2-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-[2-(метилтио)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегида (100 мг) в этилацетате (5 мл) при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (318 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета (выход 88,9 мг, 78%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,77 (3H, c), 6,94-6,96 (1H, м), 7,54-7,60 (2H, м), 7,67-7,73 (2H, м), 8,20-8,24 (1H, м), 9,88 (1H, c), 10,60 (1H, c).

Ссылочный пример 152

5-(2-фторфенил)-4-йод-1H-пиррол-3-карбальдегид

5-(2-Фторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (2,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл), добавляли N-йодсукцинимид (2,38 г) и смесь перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 3%-ным водным раствором гидросульфата калия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-коричневого цвета (выход 450 мг, 14%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,16-7,30 (2H, м), 7,37-7,44 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 9,24 (1H, ушир.), 9,81 (1H, c).

Ссылочный пример 153

5-мезитил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору 5-мезитил-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,36 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,14 г) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Добавляли раствор 15-краун-5 (0,75 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и после перемешивания в течение 5 минут при охлаждении на льду добавляли пиридин-3-илсульфонилхлорид (0,45 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов, к реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=10:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения аморфной формы светло-коричневого цвета (выход 0,38 г, 62%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,63 (6H, c), 2,35 (3H, c), 6,48 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,83 (2H, c), 7,26-7,35 (1H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 8,17 (1H, дд, J=1,5, 0,9 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,83 (1H, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 154

5-[2-(метилтио)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 40 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор 5-[2-(метилтио)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегида (150 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), 15-краун-5 (182 мг) и пиридин-3-илсульфонилхлорид (135 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 170 мг, 69%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,05 (3H, c), 6,68 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97-6,99 (1H, м), 7,17-7,31 (3H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,65-7,70 (1H, м), 8,16 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,45-8,46 (1H, м), 8,75-8,77 (1H, м), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 155

5-(2-бромфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 154, и используя гидрид натрия (60% в масле, 91,0 мг), 5-(2-бромфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (396 мг), 15-краун-5 (418 мг) и пиридин-3-илсульфонилхлорид (309 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 560 мг, 91%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,66 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,31-7,40 (4H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 7,66-7,71 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,82-8,84 (1H, м), 9,92 (1H, c).

Ссылочный пример 156

5-[2-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 154, и используя гидрид натрия (60% в масле, 40 мг), 5-[2-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид (88,9 мг), 15-краун-5 (94,4 мг) и пиридин-3-илсульфонилхлорид (69,7 мг), получали указанное в заголовке соединение бесцветной аморфной формы (выход 72,0 мг, 52%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,87 (3H, c), 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,37-7,48 (2H, м), 7,72-7,76 (3H, м), 8,02-8,05 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,81-8,83 (1H, м), 9,89 (1H, c).

Ссылочный пример 157

2-[4-формил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил]бензонитрил

Суспензию 5-(2-бромфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (102 мг), цианида цинка (61,0 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (60,0 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали (100 Вт, 4 минуты 30 секунд), используя микроволновый фокусированный реактор для химического синтеза, производство CEM, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 97,4 мг, 63%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,41-7,51 (2H, м), 7,58-7,78 (4H, м), 8,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,84-8,86 (1H, м), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 158

5-(2-фторфенил)-4-йод-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (42 мл) 5-(2-фторфенил)-4-йод-1H-пиррол-3-карбальдегида (400 мг) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (60% в масле, 102 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли 15-краун-5 (560 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли пиридин-3-илсульфонилхлорид (340 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:21-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) и выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 540 мг, 93%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,01-7,07 (1H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 7,23-7,28 (1H, м), 7,37-7,41 (1H, м), 7,50-7,58 (1H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,21 (1H, c), 8,54-8,54 (1H, м), 8,85 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 9,85 (1H, c).

Ссылочный пример 159

5-(2,6-диметилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Смесь 5-бром-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,87 г), 2,6-диметилфенилборной кислоты (4,50 г), карбоната цезия (13,0 г), три-трет-бутилфосфина (0,10 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,23 г) и мезитилена (200 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:1) с получением масла коричневого цвета (0,48 г). К раствору масла в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,19 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Добавляли раствор 15-краун-5 (1,06 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. При охлаждении на льду добавляли пиридин-3-илсульфонилхлорид (0,64 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета (выход 0,42 г, 25%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,66 (6H, c), 6,52 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,70 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,25-7,34 (2H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,19 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,53 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,81-8,83 (1H, м), 9,91 (1H, c).

Ссылочный пример 160

2-бром-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

5-(2-Фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (330 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), добавляли N-бромсукцинимид (356 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=7:3) и выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 270 мг, 66%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,70 (1H, c), 7,12-7,26 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,44-7,52 (2H, м), 8,07-8,11 (1H, м), 8,89 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 9,01-9,02 (1H, м), 9,86 (1H, c).

Ссылочный пример 161

2-(2-фторфенил)-4-формил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбонитрил

5-(2-Фторфенил)-4-йод-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (489 мг), цианид меди (I) (480 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (49 мг) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (89 мг) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 380 мг, около 100%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,06-7,12 (1H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55-7,63 (1H, м), 7,70-7,74 (1H, м), 8,19 (1H, c), 8,57 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,88 (1H, дд, J=4,8, 1,6 Гц), 9,97 (1H, c).

Ссылочный пример 162

5-(2-фторфенил)-3-формил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-карбонитрил

2-Бром-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (340 мг), цианид меди (I) (400 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (40 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (70 мг) смешивали в 1,4-диоксане (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:2) и выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 169 мг, 57%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,72 (1H, c), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 8,10-8,14 (1H, м), 8,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 10,09 (1H, c).

Ссылочный пример 163

трет-бутил ({5-бром-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

Гидрид натрия (60% в масле, 433 мг) промывали дважды гексаном и суспендировали в тетрагидрофуране (20 мл). К суспензии при 0°C добавляли раствор трет-бутил [(5-бром-1H-пиррол-3-ил)метил]метилкарбамата (2,66 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и при такой же температуре добавляли раствор 15-краун-5 (2,20 мл) и 6-метоксипиридин-3-илсульфонилхлорида (2,29 г) в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 4,02 г, 95%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,79 (3H, ушир.c), 4,01 (3H, c), 4,17 (2H, ушир.c), 6,25 (1H, ушир.c), 6,82 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,32 (1H, ушир.c), 7,94-7,98 (1H, м), 8,77-8,78 (1H, м).

Ссылочный пример 164

трет-бутил {[5-(4-цианофенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг), (4-цианофенил)борную кислоту (176 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (57,8 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 382 мг, 84%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,79 (3H, c), 4,21 (2H, ушир.c), 6,23 (1H, ушир.c), 7,28-7,34 (2H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,59-7,66 (3H, м), 8,55 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,74-8,76 (1H, м).

Ссылочный пример 165

трет-бутил {[5-(5-циано-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг), (5-циано-2-фторфенил)борную кислоту (198 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (57,8 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 28,9 мг, 6%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,24 (2H, ушир.c), 6,28 (1H, ушир.c), 7,21 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,35-7,42 (2H, м), 7,49-7,52 (1H, м), 7,69-7,73 (2H, м), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,81-8,83 (1H, м).

Ссылочный пример 166

трет-бутил {[5-(2-фтор-5-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (431 мг), (2-фтор-5-метоксифенил)борную кислоту (256 мг), гидрокарбонат натрия (253 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (174 мг) добавляли к дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 475 мг, около 100%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,83 (3H, c), 3,78 (3H, c), 4,24 (2H, c), 6,22 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,69-6,71 (1H, м), 6,90-6,98 (2H, м), 7,72-7,36 (2H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,77 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

Ссылочный пример 167

трет-бутил {[5-(2-фтор-3-формилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг), (2-фтор-3-формилфенил)борную кислоту (252 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (173 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 250 мг, 53%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,83 (3H, c), 4,25 (2H, ушир.c), 6,28 (1H, ушир.c), 7,26-7,46 (4H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 7,92-7,97 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,77-8,79 (1H, м), 10,30 (1H, c).

Ссылочный пример 168

трет-бутил {[5-(3-ацетил-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг), (3-ацетил-2-фторфенил)борную кислоту (273 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (173 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 443 мг, 91%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,59 (3H, д, J=5,4 Гц), 2,83 (3H, c), 4,25 (2H, ушир.c), 6,24 (1H, ушир.c), 7,19-7,36 (4H, м), 7,66-7,70 (1H, м), 7,90-7,96 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,76-8,78 (1H, м).

Ссылочный пример 169

трет-бутил {[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Суспензию трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (430 мг), (2-фторпиридин-3-ил)борную кислоту (221 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (173 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воду (5 мл) перемешивали при 105 oС в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=6:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 310 мг, 69%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,23 (2H, ушир.c), 6,29 (1H, ушир.c), 7,23-7,27 (1H, м), 7,34-7,39 (2H, м), 7,66-7,73 (2H, м), 8,25-8,27 (1H, м), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,78-8,80 (1H, м).

Ссылочный пример 170

трет-бутил {[5-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (215 мг), гидрат (3-фторпиридин-4-ил)борной кислоты (120 мг), гидрокарбонат натрия (126 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг) добавляли к дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 60 мг, 27%).

1H-ЯМР (CDCl 3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,61 (3H, c), 4,24 (2H, c), 6,35 (1H, c), 7,22-7,26 (1H, м), 7,35-7,40 (2H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,50 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,81 (1H, дд, J=4,8, 1,6 Гц).

Ссылочный пример 171

трет-бутил {[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (431 мг), (2-хлорпиридин-3-ил)борную кислоту (237 мг), гидрокарбонат натрия (126 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг) добавляли к дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 280 мг, 60%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,84 (3H, c), 4,27 (2H, c), 6,30 (1H, c), 7,30-7,39 (3H, м), 7,65-7,73 (2H, м), 8,43-8,45 (1H, м), 8,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,80 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

Ссылочный пример 172

трет-бутил {[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Ссылочный пример 173

трет-бутил {[5-(6'-хлор-2,3'-бипиридин-5-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (431 мг), (6-хлорпиридин-3-ил)борную кислоту (237 мг), гидрокарбонат натрия (252 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг) добавляли к дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:7) и фракции, показывающие значение Rf, равное 0,6 (элюент: гексан-этилацетат=1:1), собирали с получением указанного в заголовке соединения ссылочного примера 172 в виде бесцветного масла (выход 100 мг, 22%). Затем, фракции, показывающие значение Rf равное 0,4 (элюент: гексан-этилацетат=1:1), собирали с получением указанного в заголовке соединения ссылочного примера 173 в виде порошка светло-желтого цвета (выход 100 мг, 19%).

Ссылочный пример 172: 1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,81 (3H, c), 4,23 (2H, c), 6,24 (1H, c), 7,23-7,38 (3H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,72 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,78 (1H, дд, J=4,7, 1,7 Гц).

Ссылочный пример 173: 1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,24 (2H, c), 6,29 (1H, c), 7,31-7,37 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,64-7,68 (1H, м), 7,76-7,86 (2H, м), 8,38 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,77 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 9,04 (1H, д, J=2,3 Гц).

Ссылочный пример 174

трет-бутил ({5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил ({5-бром-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (463 мг), (2-фторпиридин-3-ил)борную кислоту (172 мг), карбонат натрия (260 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (176 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 293 мг, 45%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,83 (3H, ушир.c), 3,97 (3H, c), 4,23 (2H, ушир.c), 6,28 (1H, c), 6,69-6,72 (1H, м), 7,26-7,36 (2H, м), 7,49-7,53 (1H, м), 7,75-7,80 (1H, м), 8,22-8,23 (1H, м), 8,26-8,27 (1H, м).

Ссылочный пример 175

трет-бутил ({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

К раствору трет-бутил {[5-(2-фтор-3-формилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (388 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли при охлаждении на льду боргидрид натрия (41,3 мг) и метанол (3 мл). После перемешивания при такой же температуре в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=2:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 238 мг, 61%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,83 (3H, c), 4,24 (2H, ушир.c), 4,65 (2H, ушир.c), 6,19 (1H, ушир.c), 7,15-7,19 (2H, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,73-7,76 (1H, м), 8,40-8,41 (1H, м), 8,75-8,77 (1H, м), 1H не обнаружено.

Ссылочный пример 176

трет-бутил ({5-[2-фтор-3-(1-гидроксиэтил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 175, и используя трет-бутил {[5-(3-ацетил-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (443 мг), получали указанное в заголовке соединение аморфной формы светло-желтого цвета (выход 318 мг, 71%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 1,50 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,83 (3H, c), 4,25 (2H, ушир.c), 5,06 (1H, кв., J=6,3 Гц), 6,20 (1H, ушир.c), 7,09-7,22 (2H, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 7,72-7,76 (1H, м), 8,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,75-8,78 (1H, м), 1H не обнаружено.

Ссылочный пример 177

трет-бутил {[5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (431 мг), (2-фтор-3-метоксифенил)борную кислоту (256 мг), гидрокарбонат натрия (253 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (88 мг) добавляли к смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 475 мг, около 100%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, c), 3,90 (3H, c), 4,24 (2H, c), 6,21 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,72-6,79 (1H, м), 7,00-7,09 (2H, м), 7,32-7,36 (2H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,76 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

Ссылочный пример 178

трет-бутил {[5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (431 мг), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (256 мг), гидрокарбонат натрия (253 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (176 мг) добавляли к смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 20 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 100 мг, 21%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,85 (3H, c), 3,58 (3H, c), 4,26 (2H, c), 6,17 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,64-6,70 (2H, м), 7,31-7,39 (3H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,76 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

Ссылочный пример 179

2-[4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Раствор (10 мл) 1-бром-4-(дифторметокси)бензола (500 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (654 мг), ацетата калия (660 мг) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (73,2 мг) в диметилформамиде перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 8:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 348 мг, 58%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,35 (12H, c), 6,54 (1H, т, J=73,5 Гц), 7,09 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,81 (2H, д, J=7,8 Гц).

Ссылочный пример 180

трет-бутил ({5-[4-(дифторметокси)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг), 2-[4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (348 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (174 мг) суспендировали в диметоксиэтане (10 мл) и воде (4 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 105°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 550 мг, количественный выход).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,80 (3H, c), 4,21 (2H, ушир.c), 6,13 (1H, ушир.c), 6,57 (1H, т, J=73,2 Гц), 7,06-7,09 (2H, м), 7,21-7,31 (4H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,71-8,73 (1H, м).

Ссылочный пример 181

трет-бутил метил{[5-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

трет-Бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (431 мг), (4-метилпиридин-3-ил)борную кислоту (206 мг), гидрокарбонат натрия (253 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг) добавляли к дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и воды (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 230 мг, 52%).

1 H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,11 (3H, c), 2,85 (3H, c), 4,27 (2H, c), 6,15 (1H, c), 7,18 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,34-7,39 (2H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 7,94 (1H, c), 8,49 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,80 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

Ссылочный пример 182

3-бром-2-метилпиридин

К хлориду алюминия (200 г) по каплям добавляли 2-метилпиридин (46,6 г) и смесь перемешивали при 100°C. К смеси при такой же температуре в течение 1 часа по каплям добавляли бром (40,0 г) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения, реакционную смесь выливали в воду со льдом, добавляли концентрированную соляную кислоту до подкисления смеси. Полученный раствор промывали этилацетатом и водный слой подщелачивали 8 моль/л водным раствором гидроксида натрия. После экстрагирования диэтиловым эфиром экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-диэтиловый эфир=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 5,09 г, 12%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,67 (3H, c), 6,98-7,03 (1H, м), 7,78-7,82 (1H, м), 8,40-8,44 (1H, м).

Ссылочный пример 183

трет-бутил метил{[5-(2-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

К раствору 3-бром-2-метилпиридина (504 мг) в диэтиловом эфире (15 мл) добавляли 1,62 моль/л раствор (2 мл) н-бутил лития в гексане при -78°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. Добавляли триизопропоксиборан (1,22 мл) при такой же температуре и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метанол (2 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли трет-бутил ({5-бром-1-[(пиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (432 мг), карбонат натрия (1,15 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (174 мг), 1,2-диметоксиэтан (20 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 105°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 282 мг, 22%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,09 (3H, c), 2,85 (3H, c), 4,27 (2H, ушир.c), 6,14 (1H, ушир.c), 7,10-7,14 (1H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,54-8,56 (1H, м), 8,60-8,61 (1H, м), 8,78-8,80 (1H, м).

Ссылочный пример 184

6-метилникотинамид

Смесь метил 6-метилникотината (13,9 г) и 28%-ного водного раствора аммиака (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (выход 8,98 г, 72%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,63 (3H, c), 5,60-6,20 (2H, ушир.м), 7,25-7,28 (1H, м), 8,04-8,07 (1H, м), 8,90 (1H, д, J=2,1 Гц).

Ссылочный пример 185

6-метилпиридин-3-амин

К 4 моль/л водному раствору гидроксида натрия (60 мл) при 0°C добавляли бром (1,0 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 минут. К полученному раствору в течение 10 минут добавляли 6-метилникотинамид (2,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и дополнительно перемешивали при 75°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом:ТГФ=2:1. Экстракт промывали небольшим количеством насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. перекристаллизация остатка из этилацетат-гексана давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 0,93 г, 49%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,43 (3H, c), 3,54 (2H, ушир.c), 6,89-6,95 (2H, м), 7,99-8,01 (1H, м).

Ссылочный пример 186

6-метилпиридин-3-илсульфонилхлорид

К смеси 6-метилпиридин-3-амина (449 мг) и концентрированной соляной кислоты (5 мл) добавляли раствор нитрита натрия (857 мг) в воде (2 мл) при 0°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 минут. К смеси добавляли раствор концентрированной соляной кислоты (2,5 мл), сульфат меди (69 мг) и гидросульфит натрия (5,08 г) в воде (8 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 0,12 г, 15%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,73 (3H, c), 7,40-7,43 (1H, м), 8,16-8,20 (1H, м), 9,11-9,12 (1H, м).

Ссылочный пример 187

трет-бутил ({5-бром-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

К раствору трет-бутил [(5-бром-1H-пиррол-3-ил)метил]метилкарбамата (207 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 31 мг) при 0°C и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 минут. Раствор (3 мл) 15-краун-5 (0,16 мл) и 6-метилпиридин-3-илсульфонилхлорида (117 мг) в тетрагидрофуране добавляли при такой же температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход 213 мг, 79%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,66 (3H, c), 2,79 (3H, c), 4,17 (2H, ушир.c), 6,26 (1H, ушир.c), 7,26-7,33 (2H, м), 8,03-8,07 (1H, м), 9,01-9,02 (1H, м).

Ссылочный пример 188

трет-бутил ({5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат

Суспензию трет-бутил ({5-бром-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамата (206 мг), (2-фторпиридин-3-ил)борной кислоты (80 мг), карбоната натрия (119 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (80 мг) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 105°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 87 мг, 41%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,62 (3H, м), 2,82 (3H, c), 4,23 (2H, ушир.c), 6,29 (1H, c), 7,18-7,27 (2H, м), 7,33 (1H, c), 7,54-7,57 (1H, м), 7,72-7,75 (1H, м), 8,26-8,27 (1H, м), 8,53 (1H, c).

Ссылочный пример 189

5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К дегазированной смеси 1,2-диметоксиэтана (80 мл) и воды (20 мл) добавляли 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (3,15 г), (2-фторпиридин-3-ил)борную кислоту (2,83 г), гидрокарбонат натрия (2,53 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (870 мг) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 2,25 г, 68%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,71 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,24-7,28 (1H, м), 7,42-7,48 (4H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,70-7,76 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,28-8,31 (1H, м), 9,90 (1H, c).

Ссылочный пример 190

5-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (2,25 г) растворяли в метаноле (20 мл) и по каплям при комнатной температуре добавляли тетрагидрофуран (20 мл), 8 моль/л водного раствора гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и нерастворимое кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета (выход 1,03 г, 79%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 6,99 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,43-7,48 (1H, м), 7,88 (1H, c), 8,12-8,15 (1H, м), 8,27-8,34 (1H, м), 9,77 (1H, c), 12,28 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 191

4-хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (610 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли N-хлорсукцинимид (641 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 40 минут. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:21-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (выход 320 мг, 44%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,49-7,54 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,12-8,19 (1H, м), 8,30-8,32 (1H, м), 9,80 (1H, c), 12,48 (1H, ушир.c).

Ссылочный пример 192

4-хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

К раствору (20 мл) 4-хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (270 мг) в тетрагидрофуране при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в масле, 100 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли 15-краун-5 (530 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 3-пиридилсульфонилхлорид (321 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:4) и выкристаллизовывали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 358 мг, 81%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 7,35-7,39 (1H, м), 7,42-7,46 (1H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 7,76-7,82 (1H, м), 8,14 (1H, c), 8,39-8,41 (1H, м), 8,64 (1H, дд, J=2,5 Гц, 0,6 Гц), 8,89 (1H, дд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц), 9,97 (1H, c).

Ссылочный пример 193

трибутил(2-тиенил)станнан

Раствор (10 мл) 2-бромтиофена (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -70°C и по каплям добавляли 1,6 моль/л раствора (4,2 мл) н-бутиллития в гексане. После перемешивания при такой же температуре в течение 30 минут по каплям добавляли хлорид трибутилолова (2,1 г). После дополнительного перемешивания в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся масло (2,4 г), содержащее указанное в заголовке соединение, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 194

трет-бутил метил{[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(2-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

К раствору сырого трибутил(2-тиенил)станнана (1,1 г) и трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (430 мг) в толуоле добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (116 мг) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 315 мг, 73%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,83 (3H, c), 4,22 (2H, ушир.c), 6,25 (1H, ушир.c), 7,04-7,07 (1H, м), 7,16-7,17 (1H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,36-7,37 (1H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 8,58-8,59 (1H, м), 8,71-8,73 (1H, м).

Ссылочный пример 195

3-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин

Раствор (10 мл) 2-бром-3-метилпиридина (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -70°C и по каплям добавляли 1,6 моль/л раствор (4,0 мл) н-бутиллития в гексане. После перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут по каплям добавляли хлорид трибутилолова (2,2 г). После дополнительного перемешивания в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 1,75 г, 79%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 0,85-0,95 (9H, м), 1,11-1,17 (6H, м), 1,29-1,37 (6H, м), 1,49-1,57 (6H, м), 2,36 (3H, c), 6,99-7,03 (1H, м), 7,31-7,34 (1H, м), 8,52-8,54 (1H, м).

Ссылочный пример 196

трет-бутил метил{[5-(3-метилпиридин-2-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат

Раствор 3-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина (1,0 г), трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (563 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (454 мг) в толуоле перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение 30 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 129 мг, 22%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,45 (9H, c), 2,80 (3H, ушир.c), 4,25 (2H, ушир.c), 6,26 (1H, ушир.c), 7,23-7,27 (2H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,99-8,03 (1H, м), 8,36 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,78-8,80 (1H, м), 8,86-8,87 (1H, м).

Ссылочный пример 197

трет-бутил {[5-{2-фтор-3-[(гидроксиимино)метил]фенил}-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

К раствору (3 мл) трет-бутил {[5-(2-фтор-3-формилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (182 мг) в 2-пропаноле добавляли гидроксиламин гидрохлорид (40 мг) и ацетат натрия (47 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов к реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=8:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 150 мг, 80%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,24 (2H, c), 6,22 (1H, c), 7,15-7,19 (2H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,67-7,71 (1H, м), 7,76-7,85 (1H, м), 8,27 (1H, c), 8,63 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,76-8,78 (1H, м), 1H не обнаружено.

Ссылочный пример 198

трет-бутил {[5-(3-циано-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

К раствору (5 мл) трет-бутил {[5-{2-фтор-3-[(гидроксиимино)метил]фенил}-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (150 мг) в тетрагидрофуране добавляли триэтиламин (93 мг) и метансульфонил хлорид (84 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70oС в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=8:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 106 мг, 73%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, c), 4,24 (2H, c), 6,28 (1H, ушир.c), 7,25-7,40 (3H, м), 7,48-7,53 (1H, м), 7,66-7,70 (2H, м), 8,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,80-8,82 (1H, м).

Ссылочный пример 199

трет-бутил {[5-(4-бром-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

Аналогичным способом, описанным в ссылочном примере 79, и используя трет-бутил {[5-бром-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (430 мг), (4-бром-3-тиенил)борную кислоту (248 мг), карбонат натрия (254 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (116 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 470 мг, 92%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,84 (3H, ушир.c), 4,26 (2H, ушир.c), 6,21-6,22 (1H, м), 7,18-7,19 (1H, м), 7,30-7,39 (3H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 8,57-8,58 (1H, м), 8,74-8,76 (1H, м).

Ссылочный пример 200

трет-бутил {[5-(4-циано-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат

К раствору (5 мл) трет-бутил {[5-(4-бром-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (470 мг) в N,N-диметилформамиде добавляли цианид цинка (215 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (212 мг) и смесь достаточно дегазировали. Смесь перемешивали с нагреванием при 120o С в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=4:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 297 мг, 71%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,47 (9H, c), 2,83 (3H, ушир.c), 4,25 (2H, ушир.c), 6,34-6,35 (1H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,48 (1H, ушир.), 7,65-7,68 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,53-8,54 (1H, м), 8,78-8,79 (1H, м).

Пример 1

N-метил-1-[5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин дигидрохлорид

5-Фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (230 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 моль/л раствора (1 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору боргидрида натрия (76 мг) в метаноле (5 мл) добавляли реакционную смесь и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) и дополнительно ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил=97:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил) с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и этанола (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении и выкристаллизовывали из этилацетат-этанол с получением указанного в заголовке соединения (выход 85 мг, 29%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 3,97-4,00 (2H, c), 6,50 (1H, c), 7,14-7,16 (2H, м), 7,35-7,45 (3H, м), 7,62-7,70 (1H, м), 7,78-7,83 (2H, м), 8,47-8,48 (1H, м), 8,84-8,86 (1H, м), 9,08 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 2

1-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин гидрохлорид

1-[(6-Метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (59 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,25 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляли к раствору боргидрида натрия (19 мг) в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением свободной соли (48 мг) указанного в заголовке соединения. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (3 мл) и смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (выход 39 мг, 58%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 3,90 (3H, c), 3,98 (2H, c), 6,45 (1H, c), 6,91-6,94 (1H, м), 7,16-7,18 (2H, м), 7,36-7,45 (3H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,72 (1H, c), 8,09-8,10 (1H, м), 8,91 (2H, ушир.).

Пример 3

N-метил-1-{1-[6-(метиламино)пиридин-3-илсульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метанамин дигидрохлорид

С помощью аналогичной реакции, описанной в примере 2, и используя 1-(6-хлор-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (100 мг), получали указанное в заголовке соединение (выход 58 мг, 47%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 2,78 (3H, c), 3,95-3,99 (2H, м), 6,39-6,42 (2H, м), 7,20-7,23 (3H, м), 7,35-7,43 (3H, м), 7,63 (1H, c), 7,82-7,85 (2H, м), 9,00 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 4

N-метил-1-{1-[2-(метиламино)пиридин-3-илсульфонил]-5-фенил-

1Н-пиррол-3-ил}метанамин дигидрохлорид

1-(2-Хлорпиридин-3-илсульфонил)-5-фенил-1Н-пиррол-3-карбальдегид (173 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 моль/л раствора (1/25 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К раствору (2 мл) боргидрида натрия (76 мг) в метаноле добавляли реакционную смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этил ацетат-метанол =1:4) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. К раствору (3 мл) полученной свободной соли в этаноле добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (выход 126 мг, 59%).

1 Н-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3Н, с), 2,77 (3Н, д, J=4,5 Гц), 3,95-3,99 (2Н, м), 4,80 (1Н, ушир.), 6,28-6,30 (1Н, м), 6,41-6,47 (2Н, м), 7,10-7,19 (3Н, м), 7,32-7,44 (3Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,25-8,27 (1Н, м), 9,19 (2Н, ушир.).

Пример 5

N-метил-1-{1-[2-(метиламино)пиримидин-5-илсульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метанамин гидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 2 и используяиспользуя 1-(2-хлорпиримидин-5-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (100 мг), получали указанное в заголовке соединение (выход 64 мг, 57%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 2,80-2,82 (3H, c), 3,98 (2H, c), 6,47 (1H, c), 7,23-7,26 (2H, м), 7,39-7,43 (3H, м), 7,66-7,67 (1H, м), 7,96-7,97 (1H, м), 8,11-8,12 (1H, м), 8,48-8,52 (1H, м), 8,97 (2H, ушир.).

Пример 6

N-метил-1-[2-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин дигидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 2, и используя 2-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (235 мг), получали аддукт с этанолом (1 эквивалент), указанного в заголовке соединения, в виде твердого вещества (выход 110 мг, 39%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,06 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,43-2,50 (6H, м), 3,44 (2H, дд, J=14,1, 7,2 Гц), 3,91-3,94 (2H, м), 6,47 (1H, c), 7,21-7,43 (2H, м), 7,36-7,41 (3H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,82-7,88 (1H, м), 8,53 (1H, c), 8,87-8,93 (3H, м), 2H не обнаружено.

Пример 7

N-метил-1-[1-(2-метилпиримидин-5-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]-метанамин дигидрохлорид

1-[(2-Метил-5-пиримидин)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (148 мг) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 моль/л раствора (1,25 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к раствору боргидрида натрия (95 мг) в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (0,55 г), гидрокарбонат натрия (0,25 г) и воду (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 4 моль/л раствор хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества (67 мг). Перекристаллизация из этанола давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 34 мг, 18%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,53 (3H, c), 2,70 (3H, c), 3,98 (2H, c), 6,50 (1H, c), 7,18-7,20 (2H, м), 7,38-7,47 (3H, м), 7,76-7,77 (1H, м), 8,59 (2H, c), 8,88 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 8

1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

5-(2-Фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (1,52 г) растворяли в метаноле (30 мл), при комнатной температуре добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (3,57 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. При комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (523 мг) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 1 моль/л соляной кислоты (50 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 1,30 г). Полученную свободную соль (750 мг) растворяли в этилацетате (30 мл), по каплям при комнатной температуре добавляли раствор фумаровой кислоты (278 мг) в метаноле (3 мл). После перемешивания в течение 30 минут полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 912 мг, 74%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,43 (3H, c), 3,87 (2H, c), 6,47 (2H, c), 6,49 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07-7,13 (1H, м), 7,19-7,26 (2H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,86-7,90 (1H, м), 8,56-8,57 (1H, м), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Точка плавления 201-203°C.

Пример 9

N-метил-1-{1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-ил}метанамин дигидрохлорид

1-(Пиридин-3-илсульфонил)-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегид (340 мг) растворяли в этаноле (34 мл), при комнатной температуре добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (695 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. При комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (102 мг) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 1 моль/л соляной кислоты (10 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) и растворяли в этилацетате (5 мл). Добавляли 4 моль/л раствор хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-красного цвета (выход 288 мг, 69%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,47 (3H, т, J=5,5 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,5 Гц), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,18-7,21 (1H, м), 7,63-7,81 (4H, м), 7,91-8,00 (2H, м), 8,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,90-8,92 (1H, м), 9,48-9,57 (2H, м), 1H не обнаружено.

Пример 10

N-метил-1-[4-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин дигидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 2, и используя 4-метил-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (171 мг), получали указанное в заголовке соединение (выход 110 мг, 50%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,79 (3H, c), 2,57 (3H, c), 3,96-4,00 (2H, м), 6,98-7,01 (2H, м), 7,36-7,43 (3H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,79-7,82 (2H, м), 8,43-8,44 (1H, м), 8,84-8,86 (1H, м), 9,13 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 11

N-метил-1-[4-метил-5-фенил-1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин гидрохлорид

4-Метил-5-фенил-1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (262 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 моль/л раствора (1,0 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к раствору (5 мл) боргидрида натрия (76 мг) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) и дополнительно ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил) с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4 моль/л раствора (2 мл) хлорида водорода в этилацетате. После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (выход 141 мг, 47%).

1 H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,79 (3H, c), 2,59 (3H, c), 4,01 (2H, c), 6,88-6,90 (2H, м), 7,27-7,45 (4H, м), 7,71-7,74 (2H, м), 7,95-7,99 (1H, м), 8,68-8,70 (1H, м), 8,88 (2H, ушир.).

Пример 12

1-{1-[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин дигидрохлорид

1-[(1,2-Диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (294 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствора (1,0 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь нагревали до 40°C и смесь дополнительно перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к раствору (5 мл) боргидрида натрия (76 мг) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. К раствору (3 мл) полученной свободной соли в этилацетате добавляли раствор 4 моль/л хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (выход 196 мг, 53%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,79 (3H, c), 2,25 (3H, c), 2,60 (3H, м), 3,45 (3H, c), 3,95-3,99 (2H, м), 4,86 (1H, ушир.), 6,99-7,01 (2H, м), 7,13 (1H, c), 7,32-7,39 (3H, м), 7,59 (1H, c), 8,96 (2H, ушир.).

Пример 13

1-{1-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин гидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 12, и используя 1-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (378 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (выход 238 мг, 55%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,67 (3H, c), 1,79 (3H, c), 2,58 (3H, c), 3,67 (3H, c), 3,99 (2H, c), 6,97-6,99 (2H, м), 7,33-7,41 (3H, м), 7,73 (1H, c), 8,90 (2H, ушир.).

Пример 14

1-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин гидрохлорид

Используя 1-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (295 мг), получали свободную соль (297 мг) соединения примера 13 в виде масла. Полученное масло растворяли в толуоле (10 мл) и метаноле (10 мл), добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 30 мг) и 20%-ный раствор этоксид натрия-этанол (309 мг) и смесь перемешивали при в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе этилацетата (5 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (выход 221 мг, 72%).

1 H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,80 (3H, c), 1,90 (3H, c), 2,59 (3H, м), 3,63 (3H, c), 3,99 (2H, c), 6,99-7,02 (2H, м), 7,35-7,40 (3H, м), 7,51 (1H, c), 7,66 (1H, c), 8,87 (2H, ушир.).

Пример 15

1-{1-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин трифторацетат

К раствору (1 мл) 1-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]-4-метил-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегида (27,7 мг) в тетрагидрофуране добавляли 2 моль/л раствора (0,1 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к раствору (1 мл) боргидрида натрия (7,6 мг) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магни и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил (97:3)1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил только) и растирали в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 12,1 мг, 33%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,80 (3H, c), 2,06 (3H, c), 2,58 (3H, c), 2,62 (3H, c), 4,03 (2H, c), 7,05-7,07 (2H, м), 7,37-7,44 (3H, м), 7,67 (1H, c), 8,62 (2H, ушир.).

Пример 16

[5-(2-фторфенил)-4-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин гидрохлорид

К раствору 5-(2-фторфенил)-4-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (382 мг) в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (1,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (51 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения (выход 342 мг). К раствору полученной свободной соли (336 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 197 мг, 46%).

1H-ЯМР (DMSO1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,76 (3H, c), 2,59 (3H, т, J=5,4 Гц), 4,01 (2H, т, J=5,4 Гц), 7,03-7,08 (1H, м), 7,21-7,28 (2H, м), 7,51-7,64 (2H, м), 7,82-7,86 (2H, м), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,80-8,89 (3H, м).

Пример 17

1-[1-(2-хлорпиридин-3-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин гидрохлорид

К раствору (3 мл) трет-бутил {[1-(2-хлор-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (70 мг) в этилацетате добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (выход 29 мг, 49%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,56 (3H, c), 4,04 (2H, c), 6,48 (1H, c), 6,99-7,02 (2H, м), 7,25-7,36 (4H, м), 7,66-7,69 (1H, м), 7,83 (1H, c), 8,60-8,62 (1H, м), 8,79 (2H, ушир.).

Пример 18

5-({4-[(метиламино)метил]-2-фенил-1H-пиррол-1-ил}сульфонил)пиримидин-2-амин

К раствору (4 мл) 1-(2-хлорпиримидин-5-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегида (139 мг) в тетрагидрофуране добавляли 0,5 моль/л раствора аммиак-диоксана (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,75 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к раствору (2 мл) боргидрида натрия (38 мг) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил) с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и образовавшееся кристаллическое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 23 мг, 17%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,27 (3H, c), 3,52 (2H, c), 6,31 (1H, c), 7,26-7,40 (6H, м), 7,94 (2H, ушир.), 8,00 (2H, c), 1H не обнаружено.

Пример 19

1-[(имидазо[1,2-a]пиримидин-6-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

В атмосфере азота раствор этил 1-(имидазо[1,2-a]пиримидин-6-илсульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (242 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°C, при перемешивании добавляли 1,5 моль/л раствора (2,0 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. После перемешивания при такой же температуре в течение 1 часа смесь нагревали до -20°C в течение 1 часа. Добавляли воду (30 мл) и после перемешивания при такой же температуре в течение 5 минут смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 10 минут. Добавляли этилацетат (20 мл) и после перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь в гелеобразном состоянии фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Органический слой отделяли от фильтрата, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 2,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,6 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к раствору боргидрида натрия (45 мг) в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (0,22 г), гидрокарбонат натрия (84 мг) и воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0:1) с получением масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток растирали в смеси этилацетат-этанол с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 8,5 мг, 3%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 4,02-4,05 (2H, м), 6,49 (1H, c), 7,16-7,19 (2H, м), 7,32-7,44 (3H, м), 7,79 (1H, c), 7,92-7,99 (2H, м), 8,29-8,30 (1H, м), 8,97 (2H, ушир.), 9,23-9,24 (1H, м), 1H не обнаружено.

Пример 20

N-метил-1-[5-фенил-1-(пиридазин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

В атмосфере азота раствор этил 5-фенил-1-(пиридазин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (567 мг) в тетрагидрофуране (16 мл) охлаждали до -78°C, при перемешивании добавляли 1,5 моль/л раствора (6,4 мл) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Реакционную смесь нагревали до -20°C в течение 1 часа. Добавляли воду (75 мл) и после перемешивания при такой же температуре в течение 5 минут смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 10 минут. Добавляли этилацетат (75 мл) и после перемешивания при такой же температуре в течение 15 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Органический слой отделяли от фильтрата, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 5,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в абсолютном тетрагидрофуран (15 мл). Добавляли 2 моль/л раствора (1,5 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к раствору боргидрида натрия (66 мг) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил) с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением свободной соли (59 мг) указанного в заголовке соединения. Полученную свободную соль (59 мг) растворяли в метаноле (2 мл) и этилацетате (2 мл) и добавляли фумаровую кислоту (21 мг). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и перекристаллизация из смеси этилацетат-метанол давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 41 мг, 6%).

1 H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,42 (3H, c), 3,82 (2H, c), 6,41 (1H, c), 6,47 (2H, c), 7,09-7,12 (2H, м), 7,29-7,38 (3H, м), 7,63 (1H, c), 7,80-7,83 (1H, м), 7,91-7,96 (1H, м), 9,48-9,50 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 21

N-метил-1-[1-(5-метил-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

К раствору (5 мл) трет-бутил {[1-(6-хлор-5-метил-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (237 мг) в тетрагидрофуране при комнатной температуре с перемешиванием добавляли гидразин (160 мг). После перемешивания при такой же температуре в течение 3 часов добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (93 мг) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли фумаровую кислоту (29 мг). После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 91 мг, 40%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,27 (3H, c), 2,38 (3H, c), 3,75 (2H, c), 6,37 (1H, c), 6,47 (2H, c), 7,15-7,17 (2H, м), 7,36-7,45 (4H, м), 7,58 (1H, c), 8,28 (1H, c), 8,68 (1H, c), 3H не обнаружено.

Пример 22

5-({4-[(метиламино)метил]-2-фенил-1H-пиррол-1-ил}сульфонил)пиридин-2-ол гидрохлорид

трет-Бутил {[1-(6-хлор-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (175 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 8 моль/л водного раствора гидроксида натрия (3,8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. К раствору (1 мл) полученной свободной соли в этаноле добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (выход 40 мг, 27%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 3,97-4,01 (2H, м), 6,32-6,36 (1H, м), 6,47 (1H, c), 7,20-7,23 (4H, м), 7,37-7,48 (3H, м), 7,66 (1H, c), 8,94 (2H, ушир.), 12,35 (1H, ушир.).

Пример 23

5-({4-[(метиламино)метил]-2-фенил-1H-пиррол-1-ил}сульфонил)пиридин-2-карбонитрил гидрохлорид

В атмосфере аргона смесь трет-бутил {[1-(6-хлор-3-пиридин сульфонил)-5-фенил-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (100 мг), цианида цинка (II) (51 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (50 мг) и N,N-диметилформамида (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) с получением масла. Полученное масло растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток выкристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (выход 57 мг, 68%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 3,98 (2H, c), 6,52 (1H, c), 7,15-7,17 (2H, м), 7,37-7,47 (3H, м), 7,79 (1H, c), 8,04-8,07 (1H, м), 8,22-8,24 (1H, м), 8,61-8,62 (1H, м), 9,03 (2H, ушир.).

Пример 24

N-метил-1-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метанамин дигидрохлорид

трет-Бутил ({[1-(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (113 мг) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (выход 40 мг, 38%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50-2,53 (6H, м), 3,97-3,99 (2H, м), 6,46 (1H, c), 7,16-7,18 (2H, м), 7,38-7,44 (4H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,34 (1H, c), 8,98 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 25

N-метил-1-[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(3-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин гидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 24, и используя трет-бутил {[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(3-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (182 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 64 мг, 41%).

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,60 (3H, c), 3,98 (2H, ушир.c), 6,57 (1H, ушир.c), 7,00 (1H, ушир.д, J=4,5 Гц), 7,16 (1H, ушир.c), 7,26-7,31 (2H, м), 7,70 (2H, ушир.c), 8,61 (1H, ушир.c), 8,73 (1H, ушир.c), 9,86 (2H, ушир.c).

Пример 26

1-[5-(4-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

трет-Бутил {[5-(4-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (293 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл), при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор подщелачивали добавлением по каплям 6% водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-этанол с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 110 мг, 40%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,47-2,51 (3H, м), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,52-6,53 (1H, м), 7,15-7,26 (4H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 7,79-7,85 (2H, м), 8,00 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,85-8,87 (1H, м), 9,22 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 27

N-метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин дигидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил метил{[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (210 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 67 мг, 34%). Более конкретно, трет-бутил метил{[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (210 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл), при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подщелачивали добавлением по каплям 6% водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-этанол с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 67 мг, 34%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,80 (3H, c), 2,49-2,53 (3H, м), 4,00 (2H, т, J=5,4 Гц), 6,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,80-7,85 (2H, м), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88-8,90 (1H, м), 9,27 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Точка плавления 196-200°C.

Пример 28

1-[5-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил {[5-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (216 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 81 мг, 40%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,80 (3H, c), 2,49-2,51 (3H, м), 4,00 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,85-6,90 (1H, м), 6,98-7,12 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,81-7,88 (2H, м), 8,51 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,89-8,91 (1H, м), 9,29 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 29

N-метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин дигидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил метил{[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (200 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 125 мг, 67%). Более конкретно, трет-бутил метил{[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (200 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл), при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор подщелачивали добавлением по каплям 6% водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-этанол с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 125 мг, 67%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,71 (3H, c), 2,49-2,51 (3H, м), 3,98 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,16-7,23 (2H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 7,79-7,86 (2H, м), 8,50-8,51 (1H, м), 8,87-8,89 (1H, м), 9,30 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Точка плавления 178-181°C.

Пример 30

3-[4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил]бензонитрил гидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил {[5-(3-цианофенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (298 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 132 мг, 52%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,48-2,51 (3H, м), 3,98 (2H, ушир.c), 6,65 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,51-7,65 (4H, м), 7,85-7,95 (3H, м), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88-8,90 (1H, м), 9,25 (2H, ушир.).

Пример 31

1-[5-(2-хлорфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил {[5-(2-хлорфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (171 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 74 мг, 46%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, ушир.), 4,01 (2H, т, J=6,0 Гц), 5,40 (1H, ушир.), 6,55 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,13-7,16 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,47-7,51 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,84-7,93 (2H, м), 8,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,89-8,91 (1H, м), 9,23 (2H, ушир.).

Пример 32

1-[5-(2,4-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил {[5-(2,4-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (110 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 58 мг, 56%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,48-2,51 (3H, м), 3,98 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,62 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,13-7,17 (2H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,86-7,95 (2H, м), 8,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89-8,91 (1H, м), 9,31 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 33

1-[5-(2,5-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин гидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил {[5-(2,5-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (105 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 39 мг, 43%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50-2,51 (3H, м), 3,99 (2H, ушир.c), 6,62 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,00-7,06 (1H, м), 7,27-7,44 (2H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,86 (1H, ушир.), 7,94-7,97 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,90-8,92 (1H, м), 9,08 (2H, м).

Пример 34

1-[5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 26, и используя трет-бутил {[5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (103 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 32 мг, 33%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,47-2,52 (3H, м), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 5,10 (1H, ушир.), 6,64 (1H, ушир.c), 7,15 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34-7,36 (1H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,62-7,67 (1H, м), 7,88 (1H, ушир.c), 7,95-7,98 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,90 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,33 (2H, ушир.).

Пример 35

1-[5-(3-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин гидрохлорид

Трет-бутил {[5-(3-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (280 мг) растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор подщелачивали добавлением по каплям 6% водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-гексан=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 9:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате, добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывали из этилацетата и гексана и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-этанол с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 84 мг, 35%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,49-2,51 (3H, м), 3,97 (2H, c), 6,57 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98-7,02 (2H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 7,80-7,87 (2H, м), 8,54 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,86-8,88 (1H, м), 9,06 (2H, ушир.).

Пример 36

1-[5-(2-фторфенил)-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

Суспензию трет-бутил {[5-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (369 мг), (2-фторфенил)борной кислоты (234 мг), карбоната натрия (265 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (48,9 мг) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (7,5 мл) перемешивали при 105°С в течение 12 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:4) с получением масла. Полученное масло растворяли в этаноле (5 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) и дополнительно ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил=9:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил) с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением свободной соли указанного в заголовке соединения (выход 65 мг). Свободную соль (62 мг) растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (17 мг) в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 25 мг, 7%).

1H-ЯМР (DMSO1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,35 (3H, c), 2,40 (3H, c), 3,75 (2H, c), 6,46 (3H, c), 7,20-7,28 (3H, c), 7,44-7,52 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,88-7,92 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88-8,90 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 37

N-метил-1-(5-фенил-1-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-1H-пиррол-3-ил)метанамин гидрохлорид

К раствору 5-фенил-1-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-1H-пиррол-3-карбальдегида (137 мг) в абсолютном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли при комнатной температуре 2 моль/л раствора (0,36 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли боргидрид натрия (27 мг) и метанол (2 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (218 мг), воду (2 мл) и гидрокарбонат натрия (84 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли диоксид марганца (75% химически обработанный продукт, 1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1), фракции, содержащие вещество, показывающее значение Rf, равное 0,46 (элюент:гексан-этилацетат=3:1) с помощью исследования ТСХ, собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода-этилацетата (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (ODS, 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая воду-0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил=97:31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0,1% трифторуксусная кислота-содержащая ацетонитрил) с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (1 мл) добавляли 4 моль/л раствор хлорид водорода-этилацетата (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация из этанола давала указанное в заголовке соединение (выход 23 мг, 15%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 3,97 (2H, c), 6,49 (1H, c), 7,13-7,15 (2H, м), 7,37-7,48 (3H, м), 7,80-7,87 (2H, м), 8,72 (2H, ушир.), 8,86 (1H, c), 9,33 (1H, c).

Пример 38

N-метил-1-{1-[(2-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-ил}метанамин дигидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 12, и используя 1-[(2-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1H-пиррол-3-карбальдегид (180 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (выход 110 мг, 48%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,37 (3H, c), 2,53-2,57 (3H, м), 4,02-4,10 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,01 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,11-7,35 (4H, м), 7,44-7,46 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,61-8,62 (1H, м), 9,07 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 39

1-[5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К смеси 40%-ного раствора метиламин метанола (560 мг) и метанола (5 мл) при комнатной температуре добавляли 5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (250 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (41 мг) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°C. Остаток экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) и растворяли в этаноле (5 мл) и для осуществления кристаллизации добавляли раствор фумаровой кислоты (84 мг) в этаноле (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 229 мг, 67%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,43 (3H, c), 3,85 (2H, c), 6,48 (2H, c), 6,57 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,12-7,18 (2H, м), 7,55-7,66 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,93-7,97 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,90 (1H, дд, J=4,7, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 40

1-[5-(4-циклогексилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

К раствору 5-(4-циклогексилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,78 г) в метаноле (20 мл) добавляли хлорид метиламмония (1,61 г) и цианоборгидрид натрия (0,49 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=3:21-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0:1) с получением масла (0,39 г). Масло растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1,5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизация из метанол-этилацетата давала указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества (выход 0,41 г, 43%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,20-1,46 (5H, м), 1,68-1,88 (5H, м), 2,45-2,59 (1H, м), 2,48 (3H, c), 3,97 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,48 (1H, c), 7,04 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,51-7,57 (1H, м), 7,73-7,79 (2H, м), 8,43 (1H, c), 8,83 (1H, д, J=4,7 Гц), 9,17 (2H, c), 1H не обнаружено.

Пример 41

1-[4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин дигидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 12, и используя 4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (121 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 30,7 мг, 20%). Более конкретно, 4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (121 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,22 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли раствор (2 мл) боргидрида натрия (28 мг) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этил ацетат-метанол=1:4) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. К раствору (2 мл) полученной свободной соли в этаноле добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 30,7 мг, 20%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,56-2,59 (3H, м), 4,03-4,05 (2H, м), 7,14-7,16 (2H, м), 7,41-7,48 (3H, м), 7,53-7,62 (1H, м), 7,80-7,85 (2H, м), 8,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88-8,89 (1H, м), 9,07 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Точка плавления 201-203°C.

Пример 42

1-[4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин

4-Фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (0,27 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,8 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли боргидрид натрия (91 мг) и метанол (7 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение еще 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 0:1). Вышеуказанное действие выполняли повторно с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, выход 39%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,48 (3H, c), 3,63 (2H, c), 7,22-7,42 (7H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,73 (1H, дд, J=4,8, 1,8 Гц), 1H не обнаружено.

Точка плавления 98-99°C.

Пример 43

1-[4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин 0,5 фумарат

1-[4-Фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин (32 мг) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли фумаровую кислоту (10 мг) и смесь отстаивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 16 мг, 42%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,30 (3H, c), 3,60 (2H, c), 6,50 (1H, c), 7,18-7,21 (2H, м), 7,39-7,50 (4H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 7,79-7,83 (1H, м), 8,50 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,87 (1H, дд, J=5,1, 1,8 Гц), 2H не обнаружено.

Точка плавления 163-166°C.

Пример 44

дигидрохлорид 1-{5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамина

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 12, и используя 5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-карбальдегид (134 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 96,1 мг, 57%). Более конкретно, 5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-карбальдегид (134 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 моль/л раствора (0,6 мл) метиламина в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли раствор (5 мл) боргидрида натрия (76 мг) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этилацетат-метанол=1:4) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. К раствору (2 мл) полученной свободнорой соли в этаноле добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 96,1 мг, 57%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50-2,56 (6H, м), 3,97-4,02 (2H, м), 6,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,08-7,11 (1H, м), 7,22-7,26 (2H, м), 7,47-7,60 (2H, м), 7,76-7,82 (2H, м), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,04 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Точка плавления 212-213°C.

Пример 45

1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин гидрохлорид

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 12, и используя 5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (183 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 78,3 мг, 37%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,54 (3H, c), 4,02 (2H, c), 6,52 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,00-7,04 (1H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,46-7,51 (1H, м), 7,57-7,60 (1H, м), 7,74-7,78 (2H, м), 8,03-8,08 (1H, м), 8,70-8,85 (3H, м).

Пример 46

1-{5-(2-фторфенил)-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин фумарат

К раствору (3 мл) 5-(2-фторфенил)-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-карбальдегида (217 мг) в тетрагидрофуране добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (152 мг) и метанола (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа при 0°C добавляли боргидрид натрия (82 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 152 мг). Раствор полученной свободной соли в этилацетате (5 мл) добавляли к раствору фумаровой кислоты (50,6 мг) в метаноле (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанол/вода=95/5 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 143 мг, 48%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,46 (3H, c), 3,82 (3H, c), 3,85 (2H, c), 6,41 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,46 (2H, c), 7,15-7,26 (3H, м), 7,46-7,56 (3H, м), 8,11 (1H, c), 3H не обнаружено.

Пример 47

N-метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

К раствору 5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (521 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (373 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли боргидрид натрия (202 мг). После перемешивания при такой же температуре в течение 30 минут добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 422 мг). Раствор полученной свободной соли в этаноле (5 мл) добавляли к раствору (15 мл) фумаровой кислоты (144 мг) в этаноле и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 414 мг, 56%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,81 (3H, c), 2,45 (3H, c), 3,88 (2H, c), 6,33 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,46 (2H, c), 6,83-6,85 (1H, м), 7,12-7,22 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,78-7,82 (1H, м), 8,44-8,45 (1H, м), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Точка плавления 207-210°C.

Пример 48

1-[4-хлор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору 4-хлор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (429 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (3 мл) добавляли при комнатной температуре 40%-ный раствор метиламин метанола (275 мг). После перемешивания в течение 30 минут добавляли боргидрид натрия (99 мг). После перемешивания при такой же температуре в течение 1 часа добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход 257 мг). К раствору (10 мл) фумаровой кислоты (79 мг) в метаноле добавляли раствор полученной свободной соли в этилацетате (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 216 мг, 36%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,43 (3H, c), 3,75 (2H, c), 6,54 (2H, c), 7,13-7,19 (1H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,55-7,66 (2H, м), 7,81 (1H, c), 7,88-7,92 (1H, м), 8,56-8,57 (1H, м), 8,90-8,92 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 49

1-[4-фтор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору 4-фтор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)пиррол-3-карбальдегида (0,60 г) в тетрагидрофуране (6 мл) и метаноле (6 мл) добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (1,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли при комнатной температуре боргидрид натрия (84 мг) и смесь перемешивали в течение 5 минут и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 0,36 г). Полученную свободную соль (0,36 г) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли при комнатной температуре раствор фумаровой кислоты (0,12 г) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 0,73 г, 43%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,36 (3H, c), 3,69 (2H, c), 6,54 (2H, c), 7,21-7,32 (3H, м), 7,54-7,65 (3H, м), 7,86-7,90 (1H, м), 8,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89-8,91 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 50

1-[4-фтор-5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору (5 мл) 4-фтор-5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)пиррол-3-карбальдегида (0,45 г) в тетрагидрофуране добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (1,5 мл) и метанола (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли при комнатной температуре боргидрид натрия (76 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (выход 0,33 г). Полученную свободную соль (0,33 г) растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли при комнатной температуре раствор фумаровой кислоты (0,10 г) в этаноле (10 мл). После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 0,32 г, 54%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,76 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,80 (2H, c), 6,52 (2H, c), 6,97-6,99 (1H, м), 7,19-7,26 (2H, м), 7,37-7,42 (1H, м), 7,58-7,65 (2H, м), 7,80-7,84 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89-8,91 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 51

1-[2-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

2-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (160 мг) при комнатной температуре добавляли к смеси 40%-ного раствора метиламин метанола (325 мг) и метанола (20 мл). После перемешивания в течение 30 минут, добавляли боргидрид натрия (48 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°C. Остаток экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 7:3) и растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли раствор фумаровой кислоты (48 мг) в этаноле (2 мл). Кристаллизация из смеси давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 29 мг, 14%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,28 (3H, c), 3,65 (2H, c), 6,51 (2H, c), 6,73 (1H, c), 7,21-7,28 (2H, м), 7,55-7,65 (1H, м), 7,73-7,77 (1H, м), 8,08-8,12 (1H, м), 8,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,96 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 52

1-[2-хлор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору метиламин гидрохлорида (232 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 2-хлор-5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (250 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (218 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°C и экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 17:3) и растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли раствор фумаровой кислоты (80 мг) в метаноле (2 мл). Кристаллизация из смеси давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 97 мг, 29%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,23 (3H, c), 3,61 (2H, c), 6,51 (2H, c), 6,61 (1H, c), 7,27-7,33 (2H, м), 7,43-7,56 (2H, м), 7,69-7,74 (1H, м), 8,02-8,06 (1H, м), 8,80 (1H, ушир.c), 8,94 (1H, дд, J=4,8, 1,4 Гц), 3Н не обнаружено.

Пример 53

1-{1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин гидрохлорид

трет-Бутил({1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (120 мг) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 51,3 мг, 49%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3Н, с), 3,96 (2Н, м), 6,51 (1Н, с), 7,15-7,17 (2Н, м), 7,39-7,50 (3Н, м), 7,77 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 8,89 (2Н, ушир.), 9,03 (1Н, с).

Пример 54

гидрохлорид5-({4-[(метиламино)метил]-2-фенил-1Н-пиррол-1-ил}сульфонил)никотинонитрила

Смесь трет-бутил({1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамата (112 мг), цианида цинка (50 мг) и N,N-диметилформамида (4 мл) дегазировали газом аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (46 мг) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент : гексан-этилацетат =19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:2) с получением бесцветного масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 32,7 мг, 42%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50-2,52 (3Н, м), 3,98 (2Н, с), 6,50 (1Н, с), 7,13-7,16 (2Н, м), 7,37-7,50 (3Н, м), 7,76 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,66 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,82 (2Н, ушир.), 9,31 (1Н, д, J=2,1 Гц).

Пример 55

гидрохлорид метил 5-({4-[(метиламино)метил]-2-фенил-1Н-пиррол-1-ил}сульфонил)никотината

Смесь трет-бутил({1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамата (112 мг), дихлор[бис(трифенилфосфин)]палладия (28 мг), триэтиламина (0,25 мл) и метанола (15 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода (3 атм) при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагелем (элюент : гексан-этилацетат =19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3:2) с получением бесцветного масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 47,0 мг, 56%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,49-2,51 (3Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,98 (2Н, с), 6,50 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,15-7,17 (2Н, м), 7,37-7,50 (3Н, м), 7,80 (1Н, с), 7,93-7,94 (1Н, м), 8,81 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,91 (2Н, ушир.), 9,29 (1Н, д, J=2,1 Гц).

Пример 56

дигидрохлорид N-метил-1-{1-[(5-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метанамина

В атмосфере аргона смесь трет-бутил({1-[(5-бромпиридин-3-ил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамата (112 мг), метилборной кислоты (18 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (23 мг), карбоната калия (138 мг) и 1,4-диоксана (5 мл) перемешивали при 80°С в течение одного дня. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=19:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:1) с получением масла. Масло растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 32,6 мг, 39%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,28 (3H, c), 2,50-2,53 (3H, м), 3,94-4,00 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,12-7,15 (2H, м), 7,37-7,52 (4H, м), 7,75 (1H, c), 8,29 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,70 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,08 (2H, ушир.), 1H не обнаружено.

Пример 57

гидрохлорид 1-[5-(2,4-диметилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамина

Способом, аналогичным описанному в примере 33, и используя трет-бутил {[5-(2,4-диметилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (177 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 68 мг, 45%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,76 (3H, c), 2,32 (3H, c), 2,49 (3H, c), 3,99 (2H, c), 6,38 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,95-7,03 (2H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,77-7,85 (2H, м), 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,88-8,90 (1H, м), 9,07 (2H, ушир.).

Пример 58

N-метил-1-{5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метанамин дигидрохлорид

К раствору трет-бутил метил{[5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамата (275 мг) в этилацетате (2 мл) добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 157 мг, 33%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,50 (3H, c), 3,29 (3H, c), 3,98 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,67 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,6, 4,4 Гц), 7,86-7,97 (4H, м), 8,59 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,88 (1H, дд, J=4,8, 1,4 Гц), 9,20 (2H, c), 1H не обнаружено.

Пример 59

(2-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}фенил)метанол фумарат

трет-Бутил ({5-[2-(гидроксиметил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (132 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=1:01-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 9:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 60,3 мг). Раствор полученной свободной соли в этилацетате (5 мл) добавляли к раствору фумаровой кислоты (19,6 мг) в метаноле (2 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 48 мг, 35%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,42 (3H, c), 3,83 (2H, c), 4,00 (2H, c), 6,35 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,46 (2H, c), 6,81-6,83 (1H, м), 7,17-7,22 (1H, м), 7,41-7,50 (2H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,65 (1H, c), 7,75-7,78 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 4H не обнаружено.

Пример 60

N-метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

Путем аналогичной реакции, описанной в примере 59, и используя трет-бутил {[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (943 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 553 мг, 57%). Более конкретно, трет-бутил {[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (943 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 631 мг). Раствор полученной свободной соли в этилацетате (5 мл) добавляли к раствору фумаровой кислоты (211 мг) в метаноле (2 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-вода с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 553 мг, 57%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,71 (3H, c), 2,42 (3H, c), 3,83 (2H, c), 6,34 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,45 (2H, c), 7,15-7,16 (1H, м), 7,21-7,22 (1H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 7,64-7,65 (1H, м), 7,78-7,82 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,84-8,86 (1H, м), 3H не обнаружено.

Точка плавления 182-183°C.

Пример 61

N-метил-1-(5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)метанамин фумарат

5-Фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (650 мг) растворяли в смеси 40%-ного раствора метиламин метанола (808 мг) и метанола (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли боргидрид натрия (118 мг) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°C и остаток экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл) и этилацетата (80 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) и добавляли раствор фумаровой кислоты (242 мг) в этаноле (24 мл). Полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этанол-вода (85:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 480 мг, 52%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,42 (3H, c), 3,86 (2H, c), 6,42 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,47 (2H, c), 7,14-7,18 (2H, м), 7,34-7,46 (3H, м), 7,54-7,58 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,76-7,80 (1H, м), 8,46 (1H, дд, J=2,5, 0,8 Гц), 8,84 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 62

1-[5-мезитил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору 5-мезитил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,37 г) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляли раствор 40%-но раствора метиламин метанола (0,41 г) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли метанол (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Постепенно при охлаждении на льду добавляли боргидрид натрия (0,06 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этилацетат-метанол=5:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета. К раствору полученной свободной соли в этилацетате (5 мл) по каплям добавляли раствор фумаровой кислоты (0,14 г) в метаноле (2,5 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этанол-вода с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 0,32 г, 61%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,58 (6H, c), 2,28 (3H, c), 2,44 (3H, c), 3,87 (2H, c), 6,21 (1H, c), 6,45 (2H, c), 6,83 (2H, c), 7,60 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 7,70 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 8,46 (1H, c), 8,88 (1H, д, J=3,9 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 63

N-метил-1-{5-[2-(метилтио)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метанамин фумарат

К раствору (3 мл) 5-[2-(метилтио)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (170 мг) в тетрагидрофуране добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (110 мг) и метанола (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли боргидрид натрия (59,8 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате и добавляли к раствору (1 мл) фумаровой кислоты (33,2 мг) в метаноле. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 89,3 мг, 38%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,11 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,86 (2H, c), 6,38 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,46 (2H, c), 7,07-7,20 (3H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,53-7,58 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,79-7,83 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,82-8,84 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 64

N-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метанамин 0,5 фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 63, и используя 5-[2-(метилсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (72,0 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 56,4 мг, 66%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,37 (3H, c), 3,00 (3H, c), 3,71 (2H, c), 6,41 (1H, c), 6,48 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,14-7,17 (1H, м), 7,61-7,65 (2H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 7,93-7,97 (1H, м), 8,02-8,05 (1H, м), 8,66 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,87-8,89 (1H, м), 2H не обнаружено.

Пример 65

2-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}бензонитрил фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 63, и используя 2-[4-формил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил]бензонитрил (129 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 69 мг, 38%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,39 (3H, c), 3,82 (2H, c), 6,47 (2H, c), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,34-7,36 (1H, м), 7,59-7,76 (4H, м), 7,84-7,89 (2H, м), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 66

1-[5-(2,6-диметилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору 5-(2,6-диметилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида (0,42 г) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляли раствор 40%-ного раствора метиламин метанола (0,48 г) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли метанол (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Постепенно при охлаждении на льду добавляли боргидрид натрия (0,07 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этилацетат-метанол=5:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета. К раствору полученной свободной соли в этилацетате (5 мл) по каплям добавляли раствор фумаровой кислоты (0,12 г) в метаноле (2 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этанол-вода с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета (выход 0,18 г, 50%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,62 (6H, c), 2,45 (3H, c), 3,88 (2H, c), 6,25 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,45 (2H, c), 7,02 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,58-7,62 (1H, м), 7,71 (1H, c), 7,81-7,85 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,89 (1H, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 67

N-метил-1-{5-[2-(метилсульфинил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метанамин фумарат

К суспензии (5 мл) гидрида натрия (60% в масле, 39,5 мг) в тетрагидрофуране добавляли раствор (3 мл) 5-[2-(метилсульфинил)фенил]-1H-пиррол-3-карбальдегида (160 мг) в N,N-диметилформамиде, 15-краун-5 (181 мг) и пиридин-3-илсульфонил хлорид (134 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл), при комнатной температуре добавляли 40%-ный раствор метиламин метанола (160 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли боргидрид натрия (86,5 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли воду и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 этилацетат) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате и добавляли к раствору (1 мл) фумаровой кислоты (28,1 мг) в метаноле. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 83,9 мг, 24%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,41 (3H, c), 2,49-2,51 (3H, м), 3,81 (2H, c), 6,46 (2H, c), 6,50 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,00 (1H, ушир.), 7,50-8,00 (6H, м), 8,57 (1H, ушир.), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 68

2-(2-фторфенил)-4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбонитрил фумарат

2-(2-Фторфенил)-4-формил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбонитрил (295 мг) растворяли в растворе гидрохлорида метиламина (1,12 г) в метаноле (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,06 г) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°C, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=85:151-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 75:25) и затем хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат) и добавляли раствор фумаровой кислоты (96 мг) в этаноле (5 мл). Кристаллизация из смеси давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 120 мг, 30%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,40 (3H, c), 3,76 (2H, c), 6,57 (2H, c), 7,28-7,37 (3H, м), 7,63-7,71 (2H, м), 7,87 (1H, c), 7,95-7,99 (1H, м), 8,64 (1H, дд, J=2,5, 0,6 Гц), 8,94 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 69

5-(2-фторфенил)-3-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил фумарат

5-(2-Фторфенил)-3-формил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (650 мг) растворяли в смеси 40%-ного раствора метиламин метанола (808 мг) и метанола (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли боргидрид натрия (118 мг) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°С, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент : этилацетат) и добавляли раствор фумаровой кислоты (242 мг) в этаноле (24 мл). Полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этанол-вода (85:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 480 мг, 52%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,27 (3Н, с), 3,74 (2Н, с), 6,57 (2Н, с), 6,71 (1Н, с), 7,29-7,38 (3Н, м), 7,58-7,64 (1Н, м), 7,71-7,75 (1Н, м), 7,96-8,00 (1Н, м), 8,66 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,97 (1Н, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3Н не обнаружено.

Пример 70

4-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-2-ил}бензонитрил фумарат

К раствору (2 мл) трет-бутил {[5-(4-цианофенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (382 мг) в этилацетате добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 часов и подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате и добавляли к раствору (2 мл) фумаровой кислоты (77,1 мг) в метаноле. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из этанола и воды, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 218 мг, 55%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,37 (3H, c), 3,79 (2H, c), 6,47 (2H, c), 6,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,40-7,44 (2H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,70-7,71 (1H, м), 7,81-7,87 (3H, м), 8,55-8,56 (1H, м), 8,84-8,86 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 71

4-фтор-3-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}бензонитрил 0,5 фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил {[5-(5-циано-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (100 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 37,1 мг, 40%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,34 (3H, c), 3,71 (2H, c), 6,44 (1H, c), 6,55 (1H, ушир.c), 7,52 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,60-7,68 (2H, м), 7,73-7,75 (1H, м), 7,91-7,93 (1H, м), 8,03-8,08 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88-8,90 (1H, м), 2H не обнаружено.

Пример 72

1-[5-(2-фтор-5-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

трет-Бутил {[5-(2-фтор-5-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (475 мг) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, добавляли к раствору (13 мл) фумаровой кислоты (116 мг) в метаноле и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 385 мг, 78%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,41 (3H, c), 3,71 (3H, c), 3,82 (2H, c), 6,47 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,48 (2H, c), 6,57-6,60 (1H, м), 7,02-7,07 (1H, м), 7,12-7,18 (1H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,89-7,93 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,88 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 73

1-(2-фтор-3-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}фенил)этанон фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил {[5-(3-ацетил-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (118 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 44,7 мг, 37%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,40 (3H, c), 2,49-2,53 (3H, м), 3,80 (2H, м), 6,47 (2H, c), 6,52 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,32-7,40 (2H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,86-7,93 (2H, м), 8,60 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 74

1-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

К раствору трет-бутил {[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамата (2,48 г) в этилацетате (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 часов смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан-этилацетат=1:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1:9) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли к раствору (10 мл) фумаровой кислоты (350 мг) в метаноле. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из этанола и воды, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 793 мг, 29%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,39 (3H, c), 3,78 (2H, c), 6,48 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,40-7,44 (1H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 7,89-7,93 (1H, м), 8,32-8,34 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,88-8,90 (1H, м), 3H не обнаружено.

Точка плавления 183-184°C.

Пример 75

1-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

трет-Бутил {[5-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (60 мг) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (1,5 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (58 мг) в метаноле (2 мл) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 45 мг, 72%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,37 (3H, c), 3,78 (2H, c), 6,49 (2H, c), 6,64 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,30-7,33 (1H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,94-7,98 (1H, м), 8,49-8,51 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,90 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 76

1-[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

трет-Бутил {[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (280 мг) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (116 мг) в метаноле (3 мл) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 197 мг, 68%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,40 (3H, c), 3,81 (2H, c), 6,49 (2H, c), 6,52 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,47-7,52 (1H, м), 7,61-7,73 (3H, м), 7,90-7,94 (1H, м), 8,50 (1H, дд, J=4,9, 1,9 Гц), 8,63-8,64 (1H, м), 8,90 (1H, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 77

1-[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин 1,5 фумарат

трет-Бутил {[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (100 мг) растворяли в метаноле (8 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=99:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 19:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (116 мг) в метаноле (2 мл) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 60 мг, 52%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,41 (3H, c), 3,83 (2H, c), 6,52 (3H, c), 6,58 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,57-7,63 (2H, м), 7,75-7,78 (2H, м), 7,85-7,89 (1H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,88 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 4H не обнаружено.

Пример 78

1-[5-(6'-хлор-2,3'-бипиридин-5-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин 0,5 фумарат

трет-Бутил {[5-(6'-хлор-2,3'-бипиридин-5-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (100 мг) растворяли в этаноле (8 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=99:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 19:1) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (116 мг) в метаноле (2 мл) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 61 мг, 66%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,33 (3H, c), 3,69 (2H, c), 6,46 (1H, c), 6,58-6,59 (1H, м), 7,57-7,62 (1H, м), 7,66-7,70 (2H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,52 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,60-8,61 (1H, м), 8,86 (1H, д, J=4,9 Гц), 9,18 (1H, д, J=2,3 Гц), 2H не обнаружено.

Пример 79

1-{5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин гидрохлорид

Способом, аналогичным описанному в примере 24, и используя трет-бутил ({5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (289 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 74,2 мг, 29%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,52 (3H, c), 3,94 (3H, c), 3,99 (2H, c), 6,65 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99-7,02 (1H, м), 7,42-7,47 (1H, м), 7,73-7,80 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,27-8,28 (1H, м), 8,34-8,36 (1H, м), 9,10 (2H, ушир.c).

Пример 80

(2-фтор-3-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}фенил)метанол фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил ({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (238 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 55,3 мг, 22%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,40 (3H, c), 3,80 (2H, c), 4,49 (2H, c), 6,43 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,47 (2H, c), 6,97-7,02 (1H, м), 7,17-7,22 (1H, м), 7,54-7,62 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,84-7,88 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,86-8,88 (1H, м), 4H не обнаружено.

Пример 81

1-(2-фтор-3-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}фенил)этанол фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил ({5-[2-фтор-3-(1-гидроксиэтил)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (318 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 69,7 мг, 21%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,40 (3H, c), 3,81 (2H, c), 4,90 (1H, кв., J=6,3 Гц), 6,43 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,47 (2H, c), 6,94-7,00 (1H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,58-7,68 (3H, м), 7,84-7,87 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,86-8,88 (1H, м), 4H не обнаружено.

Пример 82

1-[5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

В метаноле (20 мл) растворяли трет-бутил {[5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (475 мг), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (13 мл), добавляли фумаровую кислоту (116 мг) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 310 мг, 63%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,41 (3H, c), 3,82 (2H, c), 3,86 (3H, c), 6,45 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,48 (2H, c), 6,58-6,63 (1H, м), 7,10-7,16 (1H, м), 7,24-7,30 (1H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,86-7,90 (1H, м), 8,58 (1H, дд, J=2,3, 0,7 Гц), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 83

1-[5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

трет-Бутил {[5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (100 мг) растворяли в метаноле (20 мл), 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) добавляли и смесь перемешивали при 70°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (6 мл), добавляли фумаровую кислоту (49 мг) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 53 мг, 51%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,45 (3H, c), 3,44 (3H, c), 3,83 (2H, c), 6,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,48 (2H, c), 6,79-6,86 (2H, м), 7,44-7,52 (1H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,88-7,92 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,88 (1H, дд, J=4,7, 1,7 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 84

1-{5-[4-(дифторметокси)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил ({5-[4-(дифторметокси)фенил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамат (550 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 313 мг, 62% в 2 стадии).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,38 (3H, c), 3,78 (2H, c), 6,40 (1H, c), 6,47 (2H, c), 7,15-7,24 (4H, м), 7,32 (1H, т, J=73,5 Гц), 7,54-7,58 (1H, м), 7,62 (1H, c), 7,77-7,80 (1H, м), 8,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,84 (1H, д, J=4,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 85

N-метил-1-[5-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

трет-Бутил метил{[5-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (230 мг) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол (99:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 95:5) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. Ее растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (90 мг) в метаноле (2 мл) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 115 мг, 48%).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 1,89 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,84 (2H, c), 6,45 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,48 (2H, c), 7,29 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,60-7,65 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,81-7,85 (1H, м), 7,98 (1H, c), 8,47 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,90 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 86

N-метил-1-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил метил{[5-(2-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (278 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 93 мг, 32%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,00 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,83 (2H, c), 6,42 (1H, c), 6,47 (2H, c), 7,20-7,24 (1H, м), 7,28-7,31 (1H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,70 (1H, c), 7,80-7,84 (1H, м), 8,49-8,51 (2H, м), 8,88-8,90 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 87

1-{5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин 0,5 фумарат

К раствору трет-бутил ({5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}метил)метилкарбамата (86 мг) в этаноле (2 мл) добавляли 4 моль/л раствора хлорид водорода-этилацетата (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением свободной соли указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Полученную свободную соль растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли к раствору (2 мл) фумаровой кислоты (11,3 мг) в этаноле и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 14 мг, 18%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,33 (3H, c), 2,56 (3H, c), 3,68 (2H, c), 6,44 (1H, c), 6,53 (1H, c), 7,41-7,50 (2H, м), 7,64 (1H, c), 7,74-7,81 (2H, м), 8,34 (1H, c), 8,48 (1H, c), 2H не обнаружено.

Пример 88

1-[4-хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин фумарат

4-Хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (320 мг) растворяли в растворе гидрохлорида метиламина (591 мг) в метаноле (32 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (557 мг) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°C, к остатку добавляли концентрированный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат-метанол=99:11-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 95:5) с получением свободной соли указанного в заголовке соединения. Ее растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли раствор фумаровой кислоты (102 мг) в метаноле (2 мл) и полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 52 мг, 12%).

1H-ЯМР (DMSO-d6 ) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,39 (3H, c), 3,70 (2H, c), 6,65 (2H, c), 7,48-7,53 (1H, м), 7,63-7,68 (1H, м), 7,81 (1H, c), 7,84-7,96 (2H, м), 8,40-8,42 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,93 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 3H не обнаружено.

Пример 89

N-метил-1-[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(2-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил метил{[1-(пиридин-3-илсульфонил)-5-(2-тиенил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (315 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 165 мг, 51%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,43 (3H, c), 3,83 (2H, c), 6,47 (2H, c), 6,52 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07-7,12 (2H, м), 7,55-7,62 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,84-7,88 (1H, м), 8,53-8,54 (1H, м), 8,83-8,85 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 90

N-метил-1-[5-(3-метилпиридин-2-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил метил{[5-(3-метилпиридин-2-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}карбамат (229 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 124 мг, 53%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,18 (3H, c), 2,44 (3H, c), 3,86 (2H, c), 6,46 (2H, c), 6,52 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,32-7,36 (1H, м), 7,66-7,74 (3H, м), 8,17-8,21 (1H, м), 8,28-8,30 (1H, м), 8,87-8,90 (2H, м), 3H не обнаружено.

Пример 91

2-фтор-3-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}бензонитрил фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил {[5-(3-циано-2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (170 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 96 мг, 74%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,39 (3H, c), 3,80 (2H, c), 6,47 (2H, c), 6,59 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,43-7,48 (1H, м), 7,52-7,57 (1H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,89-7,93 (1H, м), 8,02-8,07 (1H, м), 8,59-8,60 (1H, м), 8,89-8,91 (1H, м), 3H не обнаружено.

Пример 92

4-{4-[(метиламино)метил]-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-2-ил}тиофен-3-карбонитрил фумарат

Способом, аналогичным описанному в примере 70, и используя трет-бутил {[5-(4-циано-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метил}метилкарбамат (297 мг), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (выход 155 мг, 50%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 : 2,41 (3H, c), 3,84 (2H, c), 6,47 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,59-7,74 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,73-7,74 (1H, м), 7,86-7,90 (1H, м), 8,57-8,59 (2H, м), 8,87-8,89 (1H, м), 3H не обнаружено.

Структуры соединений, описанные в ссылочных примерах, представлены в таблицах 1-14.

Таблица 1 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 21-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 31-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 41-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 51-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 61-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 71-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 81-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 91-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 101-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 111-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 121-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 131-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 141-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Структуры соединений, описанных в примерах, представлены в таблицах 15-23.

Таблица 15 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 161-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 171-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 181-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 191-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 201-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 211-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 221-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
Таблица 231-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838
1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

Экспериментальный пример 1

Исследование ингибирующей активности с протонным калием - аденозинтрифосфатазой (H+,K+-ATФаза)

В соответствии со способом [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] Wallmark et al., микросомальную фракцию мембраны слизистой оболочки желудка получали из желудка свиньи. Сначала удаляли желудок, промывали водопроводной водой, погружали в 3 моль/л солевой раствор и поверхность мембраны слизистой оболочки обтирали бумажной салфеткой. Мембрану слизистой оболочки желудка отделяли, измельчали и гомогенизировали в 0,25 моль/л растворе сахарозы (pH 6,8), содержащем 1 ммоль/л EDTA и 10 ммоль/л трис-соляную кислоту, используя политрон (Kinematica). Полученный гомогенат центрифугировали при 20,000×g в течение 30 минут, а супернатант центрифугировали при 100,000×g в течение 90 минут. Осадок суспендировали в 0,25 моль/л растворе сахарозы, переносили в 0,25 моль/л раствор сахарозы, содержащий 7,5% фиколл, и центрифугировали при 100,000×g в течение 5 часов. Фракцию, содержащую поверхность между обоими слоями извлекали и промывали, центрифугируя с 0,25 моль/л раствором сахарозы.

Полученную микросомальную фракцию использовали в качестве стандартного продукта протонного калия - аденозинтрифосфатазы.

К 40 мкл 50 ммоль/л HEPES-трис буфера (5 ммоль/л хлорида магния, 10 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л валиномицина, pH 6,5), содержащего 2,5 мкг/мл (на основании концетрации белка) ферментного стандартного продукта, добавляли исследуемое соединение (5 мл) и растворяли в 10%-ном водном растворе диметилсульфоксида и смесь инкубировали при 37°С в течение 30 минут. Ферментативную реакцию начинали добавлением 5 мкл 2 ммоль/л раствора аденозинтрифосфат трис-соли (50 ммоль/л HEPES-трис буфер (5 ммоль/л хлорида магния, pH 6,5)). Ферментативную реакцию выполняли при 37°С в течение 20 минут и для гашения реакции добавляли 15 мкл раствора малахитовой зелени (0,12%-ный раствор малахитовой зелени в серной кислоте (2,5 моль/л), 7,5% молибдат аммония и 11% Tween 20 смешивали в пропорции 100:25:2). После отстаивания при комнатной температуре в течение 15 минут полученный продукт реакции неорганического фосфора с малахитовой зеленью колориметрически определяли при длине волны, равной 610 нм. Кроме того, аналогичным способом определяли количество неорганической фосфорной кислоты в реакционном растворе, свободном от хлорида калия, которое для определения активности протонного калия - аденозинтрифосфатазы, вычитали из количества неорганической фосфорной кислоты в присутствии хлорида калия. Степень ингибирования (%) определяли из значения активности контрольного и значений активности при различных концентрациях исследуемого соединения и определяли концентрацию 50% ингибирования (IC50) протонного калия - аденозинтрифосфатазы. Результаты представдены в таблице 24.

Экспериментальный пример 2

Клеточную линию HepG2 рака печени человека (ATCC No. HB-8065) пересеивали, используя среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко (DMEM; Invitrogen), содержащую 10%-ную эмбриональную бычью сыворотку (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 ммоль/л пирувата натрия (Invitrogen), 2 ммоль/л L-глутамина (Invitrogen), 50 IU/мл пенициллина (Invitrogen) и 50 кг/мл стрептомицина (Invitrogen) при 5% CO2, 37°C. Исследуемый реагент получали с помощью DMSO до 10 мМ и дополнительно разбавляли средой DMEM, содержащей 0,5% FBS, 1 ммоль/л пирувата натрия, 2 ммоль/л L-глутамина, 50 IU/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина до конечной концентрации DMSO, равной 0,1%. HepG2 (2×104 клеток/лунка) культивировали на 96 луночную белую чашку (Costar) с исследуемым реагентом при 5% CO2, 37°C. После культивирования в течение одного дня, используя ATPLite1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 (PerkinElmer Life Sciences), определяли внутриклеточное содержание АТР. Результаты представлены в таблице 24 (n1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838 3, средняя величина ±SD) в виде относительной величины (%) к контрольной (без добавления препарата) при 30 мкМ.

Таблица 24
Пример № Ингибирующая активность Н++-АТФаза (IC50 , нМ)Содержание АТР (%, 30 мкМ)
213 45,2
5 65 73,9
24 34 76,5
8 22 87,9
29 41 71,5
34 8,8 53,6
41 43 86,7
44 48 78,5
47 58 81,8
74 210 95,2

Из результатов таблицы 24 очевидно, что соединение (I) по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью H+/K +-ATФазы, а также показывает низкую цитотоксичность.

Промышленная применимость

Так как соединение (I) по настоящему изобретению демонстрирует превосходное ингибирующее действие в отношении протонного насоса (тогда как обычно применяемые ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, ланзопразол и тому подобное, образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком H+/K+-ATФаза и необратимо ингибируют ферментативную активность, и так как соединение (I) обратимо ингибирует активность протонного насоса (H+/K+-ATФаза) и, ингибируя K+ антагонист, соответственно подавляет секрецию кислоты, его иногда называют калий-конкурентным блокатором кислоты: P-CAB или антагонист кислотного насоса (ACPA или APA)), оно может применяться в клинически используемой фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитора кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса. Так как соединение (I) демонстрирует низкую токсичность и обладает превосходной растворимостью в воде, in vivo кинетикой и эффективностью, оно является применимым в виде фармацевтической композиции. Кроме того, так как соединение (I) стабильно даже в кислотных средах, то возможно пероральное введение соединения в виде обычной таблетки и тому подобного и получение лекарственного средства без энтеросолюбильной оболочки. В результате чего препарат в форме таблетки и тому подобного может быть получен меньших размеров, что предпочтительно для облегчения глотания пациентами, имеющими затруднения при глотании, в частности для пожилых людей и детей. Кроме того, так как у препаратов покрытых энтеросолюбильной оболочкой отсутствует эффект замедленного высвобождения, то ингибирующее действие в отнощении секреции желудочной кислоты проявляется быстро, и снятие симптомов, таких как боль и тому подобное, происходит быстро.

Данная заявка основана на патентных заявках № 2005-250356 и 2006-100626, зарегистрированных в Японии, содержание которых включено в настоящий документ полностью в качестве ссылки.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное формулой (I):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с гетероциклом, причем моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с гетероциклом, необязательно имеющим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано, (3) гидрокси, (4) С1-6 алкокси, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (5) амино, (6) моно-С1-6алкиламино, (7) C1-6 алкокси-карбонила и (8) С1-6алкила, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена,

R2 представляет собой (i) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано, (3) C1-6 алкокси, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (4) С1-6 алкилтио, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (5) C1-6 алкил-карбонила, (6) C1-6 алкилсульфонила, (7) C 1-6 алкилсульфинила, (8) С3-7 циклоалкила, (9) C1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 атомов галогена, и (10) C1-6 алкильной группы, замещенной от 1 до 3 гидрокси, (ii) тиенильную группу, необязательно замещенную от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) циано и (2) C1-6алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 атомов галогена, (iii) пиридильную группу, необязательно замещенную от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) 5-10-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и (3) С1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1-3 атомов, галогена, или (iv) бипиридильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена,

R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R 4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу, и

R5 представляет собой алкильную группу, или его соль.

2. Соединение, представленное формулой (I):

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные   1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты, патент № 2415838

где R1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с гетероциклом, причем моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с гетероциклом, необязательно имеющим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано, (3) гидрокси, (4) С1-6 алкокси, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (5) амино, (6) моно-С1-6алкиламино, (7) C1-6 алкокси-карбонила и (8) С1-6 алкила, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена,

R2 представляет собой (1) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано, (3) C1-6 алкокси, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (4) С1-6 алкилтио, необязательно имеющего от 1 до 3 атомов галогена, (5) C1-6 алкилкарбонила, (6) С1-6 алкилсульфонила, (7) C 1-6 алкилсульфинила, (8) С3-7 циклоалкила, (9) C1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 атомов галогена, и (10) C1-6 алкильной группы, замещенной от 1 до 3 гидрокси, (ii) тиенильную группу, необязательно замещенную от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) циано и (2) C1-6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 атомов галогена,

R3 и R 4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу, и

R5 представляет собой алкильную группу, или его соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где R 1 представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу.

4. Соединение по п.1 или 2, где моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа представляет собой пиридильную группу.

5. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена.

6. Соединение по п.1, где R2 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителем(ями), выбранными из C1-6 алкила, атома галогена и циано.

7. Соединение по п.1 или 2, где R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода.

8. Соединение по п.1 или 2, где R5 представляет собой метильную группу.

9. 1-{5-(2-Фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин или его соль.

10. 1-[4-Фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

11. N-Метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

12. 1-[5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

13. 1-[5-(2-Фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

14. N-Метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим эффектом в отношении секреции кислоты, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или 2.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая представляет собой ингибитор секреции кислоты.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, которая представляет собой калий-конкурентный блокатор кислоты.

18. Фармацевтическая композиция по п.15, которая представляет собой средство для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитор кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса.

19. Способ лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или способ ингибирования геморрагии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса, который включает введение эффективного количества соединения по п.1 или 2 млекопитающему.

20. Применение соединения по п.1 или 2 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитора кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2415838

patent-2415838.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D207/48 с атомами серы

Патенты РФ в классе C07D207/48:
производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2 -  патент 2405770 (10.12.2010)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2345983 (10.02.2009)
новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения -  патент 2316546 (10.02.2008)
производные сульфонилпирролидина -  патент 2272026 (20.03.2006)
производные 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина и фармацевтическое средство -  патент 2248350 (20.03.2005)
замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз -  патент 2221782 (20.01.2004)
карбамилокси соединения, ингибирующие опосредованную vla-4 адгезию лейкоцитов -  патент 2220964 (10.01.2004)
спироциклические ингибиторы металлопротеаз -  патент 2203274 (27.04.2003)
замещенные диаминокарбоновые кислоты -  патент 2196768 (20.01.2003)
сульфониламинокарбоновые кислоты -  патент 2193027 (20.11.2002)

Класс C07D401/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D401/04:
сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли -  патент 2518076 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)

Класс C07D409/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D409/04:
способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты -  патент 2529679 (27.09.2014)
стабильная инсектицидная композиция и способ её получения (варианты) -  патент 2523293 (20.07.2014)
стабильная пестицидная композиция на основе сульфоксимина и способ борьбы с насекомыми -  патент 2518251 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
способ получения 2-(2-тиенил)пиррола -  патент 2514945 (10.05.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
8-замещенные производные изохинолина и их применение -  патент 2504544 (20.01.2014)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки