новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты

Классы МПК:C07C51/367 введением функциональных групп, содержащих только кислород с простой связью
C07C51/363 введением галогена; замещением одних атомов галогена другими
C07C65/21 с простыми эфирными, группами , или
C07C51/347 реакциями, протекающими без образования карбоксильных групп
C07C65/24 полициклические
C07F5/02 соединения бора 
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-04-06
публикация патента:

Изобретение относится к новому способу получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I) посредством реакции Сузуки между 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислотой формулы (II) и 6-бром-2-нафтойной кислотой формулы (III), причем взаимодействие между соединениями (II) и (III) проводят при температуре в интервале от 60 до 110°С, в течение от 30 мин до 24 час, в атмосфере инертного газа, в присутствии палладиевого катализатора и основания, в полярном растворителе с последующей обработкой кислотой. Изобретение также относится к применению соединений формулы (II) и (III) для получения соединения формулы (I). Одностадийный способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. 3 н. и 10 з.п. ф-лы.

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449 новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

ретиноидного противоугревого агента местного назначения, использующегося в фармацевтических композициях, в частности, для лечения некоторых видов угрей.

Соединение формулы (I) описывается, в частности, в патенте ЕР 0199636. Патент ЕР 0199636 описывает получение этого соединения в соответствии со следующей схемой 1.

Схема 1

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

В этом способе 2-(1-адамантил)-4-броманизол превращается, на первой стадии (а), в магнийорганическое соединение и затем в цинкорганическое соединение путем действия хлорида цинка (ZnCl2), и затем соединяется с метил-6-бромнафтоатом. Эта реакция катализируется переходным металлом (палладием или никелем) или одним из его комплексов с различными фосфинами. Синтез 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I), как описано в патенте ЕР 0199636 (схема 1), таким образом, является трехстадийным способом с выходом 63%, из 2-адамантил-4-броманизола.

Одним из недостатков этой реакции является образование примесей. Одна из таких примесей получается в результате реакции цинкорганического соединения, полученного «in situ», с 2-адамантил-4-броманизолом с образованием 3,3'-ди(1-адамантил)-4,4'-диметокси-1,1'-бифенила, имеющего следующую структуру:

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

Другая примесь также образуется в ходе преобразования цинксодержащего соединения 2-адамантил-4-броманизола в метил-6-бромнафтоат и взаимодействия этого нового цинксодержащего соединения с метил-6-бромнафтоатом с образованием продукта димеризации, имеющего следующую структуру:

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

Этот продукт приводит, после омыления (стадия (b)) и подкисления (стадия (с)), к следующей примеси:

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

Третья примесь образуется во время гидролиза реакционной среды. Действительно, во время этого гидролиза непрореагировавшее цинкорганическое соединение 2-адамантил-4-броманизола дает примесь, имеющую следующую структуру:

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

В промышленном масштабе отделение этих примесей от целевого продукта является трудоемким процессом, и часто требуется дополнительная стадия перекристаллизации.

Более того, некоторые катализаторы, такие как хлорид [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никеля (NiCl2(dppe)) должны быть приготовлены отдельно, что увеличивает количество стадий процесса.

Во время реакции сочетания на первой стадии (а) кислотную функциональную группу защищают, превращая ее в метиловый сложный эфир с последующей регенерацией. Таким образом, на второй стадии (b) метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоат омыляется путем обработки основанием, таким как гидроксид натрия (NaOH) или гидроксид калия (KOH), в спирте, таком как метанол, при кипячении с обратным холодильником.

При подкислении реакционной среды соляной кислотой на третьей стадии (с) образуется 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота. Также следует заметить, что в этом способе метиловый сложный эфир 6-бромнафтойной кислоты должен быть получен в одну стадию из соответствующей кислоты. Таким образом, можно видеть, что способ, известный в данной области техники, является сложным и неудовлетворительным.

В этом контексте одной из задач настоящего изобретения является обеспечение способа получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, который был бы значительно проще и экономичнее. Способ, в соответствии с настоящим изобретением, должен быть более пригоден в промышленном масштабе, в частности, в отношении стоимости и соответствия Good Manufacturing Practices. Одной из задач настоящего изобретения является создание нового способа получения соединения (I), который не требует на последней стадии снятия защиты кислотной функциональной группы, исключает образование примесей, упомянутых выше, и делает возможным уменьшение числа стадий синтеза.

В этом контексте настоящее изобретение относится к способу получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

посредством одностадийной реакции Сузуки 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты формулы (II):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

и 6-бром-2-нафтойной кислоты формулы (III):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

Настоящее изобретение также относится к применению соединения (II), с одной стороны, и применению соединения (III), с другой стороны, для получения соединения формулы (I).

В соответствии со способом настоящего изобретения, следовательно, возможно сочетать в одной стадии (1-адамантил)фенильную часть и нафтильную часть 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты.

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, в соответствии со способом настоящего изобретения, демонстрируется ниже на схеме 2.

Схема 2

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I) выполняется посредством реакции Сузуки между 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислотой (II) (полученной, в частности, в соответствии со способом, сходным с описанным в патентных заявках WO 02/072009 А2 и WO 03/011808 А1), и коммерчески доступной 6-бромнафтойной кислотой (III). Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I), как описано, новым способом, в соответствии со схемой 2, выполняется в две стадии из 2-(1-адамантил)-4-броманизола (IV) (полученного, например, в соответствии с ЕР 0199636), с выходом, который значительно выше, чем получали в способе, уже известном в данной области техники. Как показано в нижеприведенном примере, в способе, соответствующем настоящему изобретению, выход может быть порядка 95% или выше.

В контексте настоящего изобретения реакция Сузуки выполняется посредством сочетания соединений (II) и (III) в присутствии палладиевого катализатора и основания в полярном растворителе с последующей обработкой кислотой.

Обычно реакция Сузуки может выполняться в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), палладия на активированном угле или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), в апротонном полярном растворителе (например, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, диметоксиэтане или тетрагидрофуране) или протонном полярном растворителе (например, н-пропаноле, изо-пропаноле) или смеси этих растворителей с водой. Объем используемого растворителя равен 7-13 объемам используемой 6-бром-2-нафтойной кислоты (III), и объем используемой воды равен 7-13 объемам используемой 6-бром-2-нафтойной кислоты (III).

Преимущественно палладиевый катализатор может содержать лиганд, выбранный из трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, три-м-толилфосфина или три-п-толилфосфина. В частности, предпочтительными катализаторами являются ацетат палладия(II) и палладий на углероде, который делает возможным получение особенно быстрой кинетики реакции. Ацетат палладия(II) может быть предпочтительным при использовании в комбинации с 2-(дициклогексилфосфино)бифенильным типом лиганда (J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc.,1999, 121, 9550-9561).

Эти катализаторы также могут инкапсулироваться, как, например, Pd EnCatTM тип катализаторов. В основном реакция выполняется в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия или гидроксид калия или в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Особенно предпочтительными основаниями являются карбонат калия, гидроксид калия и диизопропилэтиламин.

Предпочтительно реакция Сузуки выполняется в атмосфере инертного газа, например в атмосфере аргона или азота. Реакционная смесь преимущественно нагревается до температуры от 60 до 110°С в течение от 30 минут до 24 часов. Выполняется обработка в кислотной среде, например в присутствии HCl. В соответствии с условиями, использованными в примере 1 и 2, будет видно, что кинетика реакции очень стремительная, и реакция завершается через 2 часа. Специалисты в данной области будут иметь возможность модифицировать эти условия, в частности, путем применения вариантов реакции Сузуки, которые описываются в литературе (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168). Следовательно способ, в соответствии с настоящим изобретением, является простым и экономичным и делает возможным прямое получение соединения (I) с высоким выходом, близким к количественному.

Этот новый способ также делает возможным получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты с высокой степенью чистоты, в которой примеси, образующиеся в способах, известных в данной области, полностью отсутствуют. Следующие примеры получения демонстрируют способ настоящего изобретения.

Пример 1

а) Получение 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты (II)

100 г (0,311 моль) 2-(1-адамантил)-4-броманизола (IV) и 500 мл THF (тетрагидрофурана) вводят в атмосфере азота в 2-литровый трехгорлый реактор. Реакционную среду охлаждают до -75°С. Добавляют 137 мл (0,342 моль) 2,5 М раствора n-BuLi. После перемешивания в течение 1 часа при -70°С добавляют 80 мл (0,342 моль) три-изо-пропилбората. После установления комнатной температуры проводят гидролиз реакционной смеси 1 литром 1,2 н. HCl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают 1 литром насыщенного NaCl и затем 1 литром воды. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворители. Образуется 88,37 г белого твердого осадка, который растирают в 440 мл гептана. После фильтрования полученный осадок промывают гептаном и затем сушат при пониженном давлении при 35°С, пока не установится постоянный вес. Получают 84,4 г 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход = 94,8%; т.пл. = 263°С).

1H-ЯМР (CDCl3 ): новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449 1,77 (с, 6H), 2,10 (м, 3H), 2,20 (с, 6H), 3,91 (с, 3H), 7,00 (д, 1H, J1=8,0 Гц), 8,05 (дд, 1H, J2 =1,5 Гц и J1=8,0 Гц), 8,15 (д, 1H, J=1,5 Гц).

b) Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I)

20 мл тетрагидрофурана (12 объемов), 2 г (7 ммоль) 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты (II), 1,65 г (6,6 ммоль) 6-бром-2-нафтойной кислоты (III) и 20 мл 2 М водного раствора карбоната калия помещают в круглодонную колбу, снабженную мешалкой, в потоке азота. Затем вводят 15 мг (1%) ацетата палладия и 46 мг (2%) 2-(дициклогексилфосфино)бифенила. Среду нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Кинетический мониторинг с помощью жидкостной хроматографии показывает, что % образованной 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты достигает 94% через один час и 98% через два часа.

После установления комнатной температуры катализатор фильтруют через картридж и затем медленно приливают 30 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты.

Среду перемешивают в течение одного часа. Осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении. Получают 2,68 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества, чистота которого, определенная с помощью жидкостной хроматографии, составила 99,9% (выход = 94,8%, т.пл.= 321°С).

В литературе существуют следующие температуры плавления (т.пл.): т.пл. = 319-322°С (B. Charpentier et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006) и т.пл. = 325-327°C (EP 0199636).

Пример 2

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I)

80 г (0,319 моль) 6-бром-2-нафтойной кислоты, 95,7 г (0,335 моль, 1,05 экв.) 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты, 0,8 г 5% палладия на угле (50% вл., типа Degussa E105CA/W) и 800 мл тетрагидрофурана (10 объемов) помещают в 4-литровый реактор. Среду нагревают до 55°С. 85 г (1,05 моль, 3,3 экв.) гидроксида калия на 85% растворяют в 240 мл воды (3 объема).

Полученный раствор приливают к реакционной среде. Добавление является экзотермическим. Температура реакционной среды достигает температуры флегмы. Кипение с обратным холодильником сохраняется в течение приблизительно 2 часов.

Реакционную среду фильтруют приблизительно при 35-40°С через картридж и промывают 400 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1/1).

Среду охлаждают до 20°С и добавляют 100 мл HCl 35% в 600 мл воды. Осаждается 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота. Осадок фильтруют и промывают 4 литрами воды. Уровень рН раствора около 6-7. Продукт сушат в вакууме при 100°С в течение 24 часов.

Образуется 131 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (выход неочищенного продукта = 99%).

Этот неочищенный продукт растворяют в 15-22 объемах тетрагидрофурана при кипении с обратным холодильником. После фильтрования в горячем состоянии добавляют от 15 до 22 объемов гептана и среду охлаждают приблизительно до 5°С в течение промежутка времени от 1 до 2 часов.

6-[3-(1-Адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту фильтруют через фильтр из пористого стекла и промывают 1 или 2 объемами гептана.

Получают 108 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества, чистота которого, определенная с помощью жидкостной хроматографии, составила 99,9% (выход = 82%, т.пл. = 320 - 322°С).

Пример 3

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I)

20 мл (12 объемов) тетрагидрофурана, 2 г (7 ммоль) 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты (II), 1,65 г (6,6 ммоль) 6-бром-2-нафтойной кислоты (III) и 20 мл 2 М водного раствора карбоната калия помещают в круглодонную колбу, снабженную мешалкой, в потоке азота. Затем добавляют 0,7 г (5%) 10% палладия на угле (50% вл., типа Heraeus К-0218).

Среду нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Катализатор фильтруют через картридж и затем медленно приливают 30 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты.

Среду перемешивают в течение 1 часа. Осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении. Получают 2,06 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества, чистота которого, определенная с помощью жидкостной хроматографии, составила 99,9% (выход = 79%, т.пл. = 321°С).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

посредством реакции Сузуки между 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислотой формулы (II):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

и 6-бром-2-нафтойной кислотой формулы (III):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449 ,

причем взаимодействие между соединениями (II) и (III) проводят при температуре в интервале от 60 до 110°С, в течение от 30 мин до 24 ч в атмосфере инертного газа, в присутствии палладиевого катализатора и основания, в полярном растворителе с последующей обработкой кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор выбирается из ацетата палладия (II), палладия на активированном угле, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)феррацен]палладия(II), и палладиевых комплексов, содержащих фосфиновый лиганд.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что фосфиновый лиганд выбирается из 2-(дициклогексилфосфино)бифенила, трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, три-м-толилфосфина или три-п-толилфосфина.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что катализатор является ацетатом палладия(II) или палладием на активированном угле.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что катализатор является ацетатом палладия(II) в присутствии лиганда 2-(дициклогексилфосфино)бифенила.

6. Способ по пп.2-5, отличающийся тем, что основание является неорганическим основанием, выбранным из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидроксида калия, или третичным амином, выбранным из триэтиламина и диизопропилэтиламина.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что объем используемого растворителя равен 7-13 объемам 6-бром-2-нафтойной кислоты (III), и объем используемой воды равен 7-13 объемам использованной 6-бром-2-нафтойной кислоты (III).

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что полярный растворитель выбирается из ацетонитрила, N,N-диметилформамида, диметоксиэтана, тетрагидрофурана, н-пропанола, изопропанола или смеси этих растворителей с водой.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что кислотная обработка выполняется соляной кислотой.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что кислотная обработка выполняется соляной кислотой.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что объем используемого растворителя равен 7-13 объемам 6-бром-2-нафтойной кислоты (III), и объем используемой воды равен 7-13 объемам использованной 6-бром-2-нафтойной кислоты (III).

12. Применение 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты формулы (II)

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

для получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

по п.1.

13. Применение 6-бром-2-нафтойной кислоты формулы (III):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

для получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной   кислоты, патент № 2414449

по п.1.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2414449

patent-2414449.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C51/367 введением функциональных групп, содержащих только кислород с простой связью

Класс C07C51/363 введением галогена; замещением одних атомов галогена другими

Класс C07C65/21 с простыми эфирными, группами , или

Класс C07C51/347 реакциями, протекающими без образования карбоксильных групп

Патенты РФ в классе C07C51/347:
композиция терефталевой кислоты и способ ее получения -  патент 2519254 (10.06.2014)
способ асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, катализируемого переходными металлами, и новая каталитическая система для асимметрического катализа переходными металлами -  патент 2415127 (27.03.2011)
способ получения алкил(мет)акрилатов -  патент 2409552 (20.01.2011)
способ получения детергентов для смазок -  патент 2345058 (27.01.2009)
фурилфосфины, металлоорганические комплексы на их основе, способы их получения и катализаторы -  патент 2198891 (20.02.2003)
способ получения функционально замещенного метиленциклобутана -  патент 2174505 (10.10.2001)
способ получения частично фторированных бензойных кислот -  патент 2155185 (27.08.2000)
способ получения очищенной 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты -  патент 2149157 (20.05.2000)
способ получения анионоактивных поверхностно-активных веществ на основе карбоксиметилатов оксиэтилированных изононилфенолов -  патент 2047593 (10.11.1995)
способ получения ангидрида эндонорборнен-2, 3-дикарбоновой кислоты -  патент 2021267 (15.10.1994)

Класс C07C65/24 полициклические

Патенты РФ в классе C07C65/24:
новые соединения 951: бифенилоксипропановая кислота в качестве модулятора crth2-рецептора и промежуточные соединения -  патент 2472785 (20.01.2013)
составы и смеси для доставки активных агентов -  патент 2403237 (10.11.2010)
гексафторизопропанол-замещенные производные простых эфиров -  патент 2383524 (10.03.2010)
биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты -  патент 2373187 (20.11.2009)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов -  патент 2352555 (20.04.2009)
производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar -  патент 2339613 (27.11.2008)
соединения феноксикарбоновой кислоты и композиции для доставки активных веществ -  патент 2300516 (10.06.2007)
производные бис-(фенил)этана и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2118311 (27.08.1998)
способ получения ароматических дикарбоновых кислот -  патент 2050346 (20.12.1995)

Класс C07F5/02 соединения бора 

Патенты РФ в классе C07F5/02:
способ региоселективного синтеза моногалогенпроизводных 1,2-, 1,7-, 1,12-дикарба-клозо-додекаборанов(12) -  патент 2521592 (27.06.2014)
способ получения 7,8(7,9)-додекагидродикарба-нидо-ундекаборатов алкиламмония -  патент 2517439 (27.05.2014)
способ получения (ацетилацетонато)(циклооктадиен)палладия тетрафторбората -  патент 2508293 (27.02.2014)
способ получения 1-бром-3-алкилбороланов -  патент 2507208 (20.02.2014)
способ получения 1-хлор-2,3-диалкилборациклопент-2-енов -  патент 2507207 (20.02.2014)
способ определения пиридина в воздухе -  патент 2499249 (20.11.2013)
ингибиторы гидролаз амидов жирных кислот -  патент 2492174 (10.09.2013)
способ получения 1,2-бис(гидроксиметил)-о-карборана -  патент 2486191 (27.06.2013)
аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) -  патент 2484086 (10.06.2013)
способ получения 1-фтор-2,3-диалкилбороциклопент-2-енов -  патент 2478641 (10.04.2013)


Наверх