оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов
Классы МПК: | C07D471/04 орто-конденсированные системы A61K31/4745 конденсированные с циклическими системами, содержащими азот в качестве гетероатома, например фенантролины A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний |
Автор(ы): | ЛИНДСТРОМ Кайл Дж. (US), МЕРРИЛЛ Брайон А. (US), ХАРАЛДСОН Чад А. (US), РАЙС Майкл Дж. (US), КШИРСАДЖАР Тушар А. (US), ХЕППНЕР Филип Д. (US), ВУРСТ Джошуа Р. (US), НИВАС Шри (US), ЙОХАННЕССЕН Сара К. (US) |
Патентообладатель(и): | 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-10-01 публикация патента:
27.02.2011 |
Настоящее изобретение относится к новым производным 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинам, соответствующим формуле II его или фармацевтически приемлемым солям, где R3 выбирается из группы, включающей -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4 , -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, и -Z-Het'-Y-R 4; Z выбирается из группы, включающей C1-6алкилен; n равняется 0; R1 выбирается из группы, включающей -R4, -X-R4 и -X-Y-R4; R 2 выбирается из группы, включающей C1-6алкил, C1-6алкокси, гидроксиС1-6алкил и С 1-6алкокси-С1-6алкил; Х выбирается из группы, включающей C1-6алкилен, С6арилен, гетероарилен, который представляет собой тиенил, и гетероциклилен, который представляет собой пиперазинил, причем алкиленовые группы могут быть факультативно прерваны одной -O-группой; Y выбирается из группы, включающей -S(O)0-2-, -С(R6)-, -С(R6)-O-, -О-С(R6)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, , и ; R4 выбирается из группы, включающей водород, C1-6алкил, С2алкенил, С6-10арил, С6арил-С1алкиленил, и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила и другие (см. п.1 формулы изобретения), причем C1-6алкил, С2алкенил и С6-10арил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые независимо выбираются из группы, включающей C1-6алкил, С1-4алкокси, CF3-О-; галоген, нитро, гидрокси, меркапто, циано, С6-10арил, С6арилокси, С6арил-С 1алкиленокси, тиенил, морфолинил, амино, С1алкиламино, ди-С1алкиламино, гетероциклильную группу и оксогруппу; R5 выбирается из группы, включающей и ; R6 выбирается из группы, включающей =O и =S; R7 является С2-3алкиленом; R8 выбирается из группы, включающей водород и C1-3алкил; R10 является С4алкиленом; А выбирается из группы, включающей -O-, -С(O)-, -S(O)0-2-, и -N(R 4)-; Het является гетероциклилом, выбранным из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила и другие (см. п.1 формулы изобретения), который может быть незамещенным либо замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей С1-2алкил, гидрокси, гидрокси-С1-2алкил, амино, С1-2алкиламино, ди-С1-2алкиламино, гетероциклильной группы и оксо; Het' является гетероциклиленом, выбранным из имидазолинила и пиперидинила; Q выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(R6)-, -С(R6)-С(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O) 2-N(R8)- и -С(R6)-O-; V выбирается из группы, включающей -С(R6)-, -О-С(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, и -S(O)2-; W выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(O)- и -S(O)2-; и а и b независимо друг от друга являются целыми числами от 1 до 6 при условии, что сумма а+b 7; при условии, что Z может также представлять собой ковалентную связь, когда R3 является -Z-Het, -Z-Het'-R 4, или -Z-Het'-Y-R4; или R3 является -Z-Y-R4 или -Z-Y-X-Y-R4, и Y выбирается из группы, включающей -S(O)0-2-, -С(R6)-, -С(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)- и . Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы II, к способу индукции биосинтеза цитокинов, способу лечения вирусного заболевания, онкологического заболевания с использованием соединения формулы II. Технический результат: получены новые производные 1H-имидазо[4,5-с]хинолина, полезные при лечении вирусных или онкологических заболеваний. 7 н. и 30 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Вещество, соответствующее формуле (II)
в которой R3 выбирается из группы, включающей
-Z-Y-R4,
-Z-Y-X-Y-R 4,
-X-R5,
-Z-Het,
-Z-Het'-R 4 и
-Z-Het'-Y-R4;
Z выбирается из группы, включающей C1-6алкилен;
n равняется 0;
R1 выбирается из группы, включающей
-R4,
-X-R4 и
-X-Y-R 4;
R2 выбирается из группы, включающей C1-6алкил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6 алкил и С1-6алкокси-С1-6алкил;
Х выбирается из группы, включающей C1-6алкилен, С 6арилен, гетероарилен, который представляет собой тиенил, и гетероциклилен, который представляет собой пиперазинил, причем алкиленовые группы могут быть факультативно прерваны одной -O-группой;
Y выбирается из группы, включающей
-S(O)0-2 -,
-С(R6)-,
-С(R6)-O-,
-О-С(R6)-,
-N(R8)-Q-,
-C(R6)-N(R8)-,
, и
;
R4 выбирается из группы, включающей водород, C1-6алкил, С2алкенил, С6-10 арил, С6арил-С1алкиленил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила и гетероциклил, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1Н)-ила, октагидроизохинолин-(1Н)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила и дигидро-1H-имидазолила, причем С1-6алкил, С2алкенил и С6-10 арил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые независимо выбираются из группы, включающей C1-6алкил, С1-4алкокси, CF3-O-; галоген, нитро, гидрокси, меркапто, циано, С6-10арил, С6арилокси, С6арил-С1алкиленокси, тиенил, морфолинил, амино, С1алкиламино, ди-С 1алкиламино, гетероциклильную группу и оксогруппу;
R5 выбирается из группы, включающей
и ;
R6 выбирается из группы, включающей =O и =S;
R7 является С2-3алкиленом;
R8 выбирается из группы, включающей водород и C1-3алкил;
R10 является С4 алкиленом;
А выбирается из группы, включающей -O-, -С(O)-, -S(O)0-2- и -N(R4)-;
Het является гетероциклилом, выбранным из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1Н)-ила, октагидроизохинолин-(1Н)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила и дигидро-1H-имидазолила, который может быть незамещенным, либо замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей C1-2алкил, гидрокси, гидрокси-С1-2алкил, амино, C1-2алкиламино, ди-С1-2алкиламино, гетероциклильной группы и оксо;
Het' является гетероциклиленом, выбранным из имидазолинила и пиперидинила;
Q выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(R6)-, -С(R6)-С(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O) 2-N(R8)- и -С(R6)-O-;
V выбирается из группы, включающей -С(R6)-, -О-С(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, и -S(O)2-;
W выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(O)-, и -S(O)2-; и
а и b независимо друг от друга являются целыми числами от 1 до 6 при условии, что сумма а+b 7;
при условии, что Z может также представлять собой ковалентную связь, когда
R3 является -Z-Het, -Z-Het'-R4 или -Z-Het'-Y-R4 ; или
R3 является -Z-Y-R4 или -Z-Y-X-Y-R 4, и Y выбирается из группы, включающей -S(O)0-2 -, -С(R6)-, -С(R6)-O-, -C(R6 )-N(R8)- и
;
или фармацевтически приемлемая соль такого вещества.
2. Вещество или соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это -Z-Y-R4 или -Z-Y-X-Y-R4.
3. Вещество или соль по п.2, отличающееся тем, что Y выбирается из группы, включающей
-S(O)0-2-
-С(O)-,
-С(O)-O-,
-О-С(О)-,
-N(R8)-Q-,
-C(R6)-N(R8)-,
, и
;
где Q выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(O)-, -С(O)-O-, -S(O)2-, -C(R6 )-N(R8)-W- и -S(O)2-N(R8)-; R8 выбирается из группы, включающей водород и C 1-3алкил; и R10 выбирается из группы, состоящей из С4алкиленов.
4. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это -Z-R5 .
5. Вещество или его соль по п.4, отличающееся тем, что R5 выбирается из группы, включающей
и ;
где R7 является С2-3алкиленом; и
а и b каждый независимо принимает значения от 1 до 3.
6. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это -Z-Het, -Z-Het'-R4 или -Z-Het'-Y-R 4.
7. Вещество или его соль по п.6, отличающееся тем, что Z - это ковалентная связь.
8. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это -Z-N(R 8)-C(R6)-R4.
9. Вещество или его соль по п.8, отличающееся тем, что R8 - это водород, R6 - это =O, и R4 выбирается из группы, включающей C1-6алкил, С2алкенил, С 6-10арил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила, причем C1-6алкил, С 2алкенил, С6-10арил и гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6алкил, С 6-10арил, галоген, С1-4алкокси, меркапто, циано, нитро, ди-C1алкиламино, С6-арилокси, тиенила, морфолинила, трифторметокси и оксогруппы.
10. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это -Z-N(R8)-S(O)2-R4.
11. Вещество или его соль по п.10, отличающееся тем, что R8 - это водород, и R4 выбирается из группы, включающей C1-6алкил, С2алкенил, С6-10арил, С6арил-С1алкиленил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила, причем C 1-6алкил, С2алкенил, С6-10арил, С 6арил-С1алкиленил и гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6алкил, С6-10арил, галоген, С1-4алкокси, циано, С6арил-С 1алкиленокси, нитро, ди-С1алкиламино, С 6арилокси, трифторметокси, гетероциклильные группы, выбранные из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1Н)-ила, октагидроизохинолин-(1H)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила, дигидро-1H-имидазолила и оксогруппы.
12. Вещество или его соль по п.11, отличающееся тем, что Z - это этилен или пропилен, R8 - это водород, и R4 - C1-3алкил.
13. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это .
14. Вещество или его соль по п.13, отличающееся тем, что R7 - это C2-3алкилен.
15. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R3 - это .
16. Вещество или его соль по п.15, отличающееся тем, что Z - это ковалентная связь.
17. Вещество или его соль по п.15, отличающееся тем, что R6 - это =O или =S, R8 - это водород или C1-3алкил, R 10 - это С4алкилен, W - ковалентная связь, -С(O)- или -S(O)2-, и R4 выбирается из группы, включающей C1-6алкил, С2алкенил, С 6-10арил, С6арил-С1алкиленил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила, причем C 1-6алкил, С2алкенил, С6-10арил, С 6арил-С1алкиленил и гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые независимо выбираются из группы, включающей C1-6алкил, С 6-10арил, галоген, С1-4алкокси, циано, С 6арил-С1алкиленокси, нитро, ди-С1 алкиламино, С6арилокси, трифторметокси, гетероциклильных групп, выбранных из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1H)-ила, октагидроизохинолин-(1Н)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила, дигидро-1Н-имидазолила, и оксогруппу.
18. Вещество или его соль по п.17, отличающееся тем, что R3 - это .
19. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что
R3 выбирается из группы, включающей -Z-N(R8)H и ; при условии, что Z может также быть ковалентной связью, когда R3 - это .
20. Вещество или его соль по одному из пп.1, 6, или 7, отличающееся тем, что Het или Het' выбирается из группы, включающей тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксиланил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азиридинил, азепанил, диазепанил, дигидроизохинолин-(1Н)-ил, октагидроизозинолин-(1Н)-ил, дигидрохинолин-(2Н)-ил, октагидрохинолин-(2Н)-ил, дигидро-1H-имидазолил и пиперазинил.
21. Вещество или его соль по одному из пп.1-19, отличающееся тем, что R1 выбирается из группы, включающей С1-6алкил, С 6арил-С1алкиленил, арилокси-С1-6алкиленил, гидрокси-C1-6алкил, дигидрокси-С1-6алкил, C1-6алкилсульфонил-С1-6алкиленил, -X-Y-R 4 и гетероциклил-С1-6алкиленил, причем гетероциклил в гетерециклил-С1-6алкиленильной группе факультативно замещен одной или двумя С1-6алкильными группами; где Х - это С1-6алкилен, Y - это -N(R8)-C(O)-, -N(R8)-S(O)2-, -N(R8)-C(O)-N(R 8)- или ; R4 - это C1-6алкил, С6-10 арил или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила.
22. Вещество или его соль по п.21, отличающееся тем, что R 1 выбирается из группы, включающей 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-метилпропил, пропил, этил, метил, 2,3-дигидроксипропил, 2-феноксиэтил, 4-[(метилсульфонил)амино]бутил, 2-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-пропил, 2-(ацетиламино)-2-метилпропил, 2-{[(изпропиламино)карбонил]-амино}-2-метилпропил, 4-{[(изпропиламино)карбонил]амино}бутил, 4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-метил.
23. Вещество или его соль по одному из пп.1-19, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, включающей C 1-6алкил, C1-6алкокси-С1-6алкиленил и гидрокси-С1-6алкиленил.
24. Вещество или его соль по п.23, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, включающей метальную, этильную, пропильную, бутильную, этоксиметильную, метоксиметильную, 2-метоксиэтильную, гидроксиметильную и 2-гидроксиэтильную группы.
25. Вещество или его соль по одному из пп.1-6, 8-11, 13, 14, 15, 17 и 19, отличающееся тем, что Z - это С1-4алкилен.
26. Фармацевтическая композиция для индукции биосинтеза цитокинов у животных, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
27. Способ индукции биосинтеза цитокинов у животных, включающий введение эффективного количества вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в организм животного.
28. Способ лечения вирусных заболеваний у животных, включающий введение эффективного количества вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в организм животного.
29. Способ лечения онкологического заболевания у требующих такого лечения животных, включающий введение эффективного количества вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в организм животного.
30. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний у животных, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
31. Фармацевтическая композиция для лечения онкологического заболевания у животных, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
32. Вещество по п.1, где R1 представляет C1-6алкильную группу, замещенную C 1-6алкилсульфонамидом, ацетамидом, C1-6алкилмочевиной, C1-6алкиламино или диоксидоизотиазолидин-2-илом.
33. Вещество по п.1, где R1 представляет C 1-6алкил, замещенный сульфонамидом.
34. Вещество по п.33, где сульфонамид представляет C1-6алкилсульфонамид.
35. Вещество по п.33, где сульфонамид представляет метилсульфонамид.
36. Вещество или соль по п.1, где
R1 представляет -X-Y-R4; Х представляет -С1-6алкилен-; Y представляет -NHS(O)2-;
R4 представляет -C1-6алкил;
R2 представляет С 1-6алкокси-С1-6алкил;
R3 представляет -Z-Y-R4; Z представляет -C1-6 алкилен-; Y представляет -N(R8)-Q-;
R 8 представляет водород; Q представляет -С(R6 )-; R6 представляет =O;
R4 представляет -C1-6алкил, замещенный меркапто.
37. Вещество или соль по п.1, выбранное из группы, включающей:
; ; ;
; гидрохлорид ; и .
Описание изобретения к патенту
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/4745 конденсированные с циклическими системами, содержащими азот в качестве гетероатома, например фенантролины
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний