Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина для заполнения костных дефектов

Классы МПК:A61K31/722 хитин; хитозан
A61K33/06 алюминий, кальций или магний; их соединения
A61L27/56 пористые или ячеистые материалы
A61L27/12 фосфорсодержащии материалы, например апатит
A61L27/26 смеси высокомолекулярных материалов
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН (RU),
Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-09-17
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и касается композиционных материалов для пластической реконструкции поврежденных костных тканей. Получена пористая композиционная хитозан-желатиновая губка, содержащая октакальциевый фосфат в виде порошка или гранул. Введение желатина увеличивает пластичность губки, что позволяет заполнять костные дефекты различной формы и размера, а также способствует увеличению растворимости губки. Содержащийся в губке октакальцийфосфат проявляет остеоиндуктивные свойства, что совместно с хитозаном создает благоприятные условия для формирования естественной костной ткани человека. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно для пластической реконструкции поврежденных костных тканей.

Хитозан является биосовместимым и биодегадируемым натуральным полимером, что позволяет его использовать в различных областях медицины, в том числе для быстрого заживления ран, различной этимологии (Хитин и Хитозан. Получение, свойства и применение. /Под ред. академика РАСХН К.Г.Скрябина. Наука. 2002. 365 стр.). Особенно широкое применение получили хитозановые материалы в виде пластичных пористых губок. За счет пористости данные материалы легко деформируются до требуемого размера (костного дефекта) и после помещения их в сжатом состоянии в костный дефект распрямляются (за счет обратной деформации), заполняя объем дефекта. Сравнительно невысокая пластичность губки из чистого хитозана затрудняет использование данного материала в хирургии, поэтому для повышения эластичности губок в состав биополимерной матрицы вводят желатин. Желатин является продуктом денатурации коллагена, фибриллярного белка, входящего в состав костной и соединительной ткани животных. Хитозан относится к полисахаридам - питательным веществам, способствующим формированию костной ткани. Однако хитозан-желатиновые губки не содержат таких важных для формирования костной ткани элементов как фосфор и кальций. Поэтому при резорбции таких губок в костном дефекте формируются в основном хрящевые ткани (хондроидные). Октакальцийфосфат (ОКФ), являющийся предшественником гидроксиапатита в процессе минерализации тканей, в отличие от других фосфатов кальция, например гидроксиапатита, проявляет остеоиндуктивные свойства, т.е. индуцирует формирование новой костной ткани.

Создать благоприятные условия для формирования естественной костной ткани возможно при использовании композиционных материалов на основе желатин-хитозановых губок, содержащих октакальцийфосфат.

Наиболее близким по техническому решению и достигаемому эффекту является композиционные губки на основе хитозана (КХГ), содержащего фосфаты кальция (патент РФ № 2376019 приоритет от 26.12.2007 Баринова С.М., Смирнова В.В., Федотова А.Ю и др. Пористые композиционные материалы на основе хитозана для заполнения костных дефектов). Композиционные губки получали при смешении порошка фосфата кальция с раствором высокомолекулярного хитозана в уксусной кислоте, в качестве вспенивающего агента добавляли карбонат аммония. После вспенивания губку высушивали и промывали этанолом. Недостатком данного способа получения губок является их сравнительно невысокая эластичность, а также низкая растворимость в физиологическом растворе.

Технический результат предлагаемого изобретения - получение пористых композиционных губок на основе хитозана и наполнителя из октакальцийфосфата с добавлением желатина, образующихся при физиологических температурах, обладающих эластичностью и не содержащих вредных веществ.

Технический результат достигается тем, что пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина для заполнения костных дефектов, содержащий хитозан с молекулярной массой более 300000 г/моль, добавку карбонат аммония, а в качестве кальцийфосфатного наполнителя используют октакальцийфосфат в виде порошка или гранул с размером 1-1000 мкм, согласно изобретению дополнительно содержит желатин в количестве 25-50 мас.% от общего содержания полимеров в смеси при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хитозан - 10-40

желатин 10-40

наполнитель - 10-75

добавка (карбонат аммония) - 5-60

Указанный состав КХГ неизвестен. Для получения КХГ в растворе уксусной кислоты растворяют высокомолекулярный хитозан при рН от 6 до 6,5. После полного растворения хитозана добавляют водный раствор желатина, после чего при перемешивании добавляют наполнитель октакальцийфосфат в количестве до 75 мас.% и порошок добавки карбоната аммония от 5 до 60 мас.%.

В результате взаимодействия кислоты, содержавшейся в исходном растворе, и карбоната аммония происходит вспенивание за счет выделения углекислого газа и формирование пористой губчатой структуры с одновременным твердением образующейся губки. Полученную губку затем отмывают от избытка воды и остатков кислоты в этаноле и сушат. В результате получают композиционную губку с пористостью от 50 до 98% в зависимости от состава. При содержании октакальцийфосфата больше 75 мас.% губки становятся хрупкими и легко разрушаются при деформации. При увеличении массового содержания добавки более 60 мас.% в губке образуются многочисленные крупные поры с размером более 2 мм, в результате структура становится рыхлой и хрупкой, что приводит к разрушению губок при деформации. При уменьшении количества желатина менее 10% снижается эластичность губок, а также их растворимость в физиологическом растворе. При снижении количества карбоната аммония менее 5 мас.% не происходит твердения губок при их вспенивании. Снижение содержания октакальцийфосфата менее 2 мас.% не позволяет получать губки с равномерным распределением компонентов по объему.

Пример. 1 Порошок высокомолекулярного хитозана (молекулярная масса 450000 500000 г/моль) в количестве 0,5 г (16,7 мас.%) растворяли в 50% уксусной кислоте. К оборазовавшемуся раствору добавляли раствор 0,5 г желатина (16,7%) в 20 мл воды. Затем при перемешивании добавляли 1 г (33,3 мас.%) гранул октакальцийфосфата (наполнителя) с размером гранул 100-300 мкм и 1 г (33,3 мас.%) порошка карбоната аммония. Смешивали компоненты пропеллерной мешалкой со скоростью оборотов 800-1000 об/мин. Полученную губку промывали этанолом и сушили на воздухе до удаления этанола. В результате получили пластичную композиционную губку с пористостью 85%.

Пример 2. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование хитозана с молекулярной массой 300000-350000 г/моль в количестве 0,5 г (5 мас.%) и наполнителя - порошка октакальциевого фосфата с размером частиц 1-5 мкм в количестве 7,5 г (75 мас.%) и добавки карбоната аммония в количестве 0,5 г (5 мас.%). В результате получили эластичную композиционную губку с пористостью 50%.

Пример 3. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование хитозана с низкой молекулярной массой 85000-150000 г/моль в количестве 1,5 г (15 мас.%). При использовании хитозана с молекулярной массой менее 300000 г/моль образовавшаяся при смешивании компонентов пена не твердеет, губка не образуется.

Пример 4. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование малых количеств ОКФ. В результате порошок или гранулы ОКФ распределены по объему губки неравномерно.

Пример 5. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование меньших количеств вспенивающей добавки, 4 мас.% карбоната аммония. Губка не образуется.

Пример 6. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование других количеств исходных реагентов в рамках заявленных интервалов. Образуется губка с пористостью 70%.

Пример 7. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование хитозана в количествах больше заявленного. При смешивании реагентов образуется очень вязкая суспензия, в результате чего губка не образуется.

Пример 8. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование других количеств исходных реагентов, находящихся в пределах заявленного. Образуется эластичная, но быстро растворяющаяся в (физиологическом растворе губка с пористостью 75%.

Пример 9. Получение образцов аналогично примеру 1. Отличием является использование больших количеств ОКФ, более заявленного. В результате образуется хрупкая губка, разрушающаяся при деформации. Полученные результаты сведены в таблицу 1.

Полученные результаты сведены в таблицу 1.

пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина   для заполнения костных дефектов, патент № 2412711

Как видно из табл.1, наилучший технический результат достигается введением желатина в количестве 10-40 мас.%. Уменьшение количества желатина ниже заявленного уровня снижает растворимость и эластичность губок. При введении желатина от 10% до 40% эластичность увеличивается в среднем на 10%. При этом содержание желатина составляет от 25 до 50 мас.% от общего содержания биополимеров. При увеличении желатина более 50 мас.% от общего содержания полимеров в смеси растворимость композиционного материала в физиологическом растворе резко возрастает (пример 8), что делает такой материал неприемлемым для использования в качестве матриксов.

На достижение наилучшего технического результата влияет использование хитозана с различной молекулярной массой (м.м.) - оптимальным является использование хитозана с м.м. 350000-450000 г/моль. Использование низкомолекулярного хитозана с более низкой м.м. 300000-350000 г/моль приводит к увеличению растворимости губки в физиологическом растворе, что делает невозможным использование данного материала в качестве матрикса. При понижении молекулярной массы хитозана ниже 150000 г/моль губка не образуется.

Таким образом, при использовании хитозана с м.м. 400000-500000 г/моль, введении желатина в количестве 25-50 мас.% от общего содержания полимеров в смеси нами достигнут наилучший технический результат - получены эластичные губки для применения в качестве матриксов в медицине. При соотношении хитозана и желатина с наполнителем вне заявленных пределов, а также при использовании хитозана с м.м. ниже 300000 г/моль заявленный технический результат не достигается.

Таким образом, данные пористые композиционные материалы на основе хитозана и желатина, содержащего наполнитель - порошок или гранулы ОКФ, обладают, с одной стороны, более высокой растворимостью и, с другой стороны - проявляют остеоиндуктивные потенции благодаря наличию ОКФ. По результатам данного исследования данные биоматериалы представляются весьма перспективными в качестве имплантатов (самостоятельно) или остеозамещающих 3D материалов-матриксов для инженерии костных дефектов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина для заполнения костных дефектов, отличающийся тем, что содержит хитозан с молекулярной массой более 300000 г/моль, добавку карбонат аммония, наполнитель октакальцийфосфат в виде порошка или гранул с размером 1-1000 мкм, а желатин берут в количестве 25-50 мас.% от общего содержания полимеров смеси, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хитозан10-40
желатин 10-40
наполнитель 10-75
карбонат аммония 5-60


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2412711

patent-2412711.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/722 хитин; хитозан

Патенты РФ в классе A61K31/722:
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон -  патент 2522216 (10.07.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения аллергического ринита -  патент 2494774 (10.10.2013)
антибактериальная композиция, включающая водорастворимый низкомолекулярный хитозан -  патент 2494746 (10.10.2013)
способ тканевой инженерии спинного мозга после его анатомического разрыва -  патент 2489176 (10.08.2013)
раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана -  патент 2487701 (20.07.2013)
препарат для регенерации мягких тканей с антибактериальным эффектом -  патент 2485959 (27.06.2013)

Класс A61K33/06 алюминий, кальций или магний; их соединения

Патенты РФ в классе A61K33/06:
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения пациентов с заболеваниями пульпы зуба и периодонта -  патент 2526961 (27.08.2014)
способ получения материала с антибактериальными свойствами на основе монтмориллонит содержащих глин -  патент 2522935 (20.07.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2522206 (10.07.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
применение изоосмотических ионных растворов на основе морской воды для изготовления медицинских устройств, применяемых для предупреждения возникновения осложнений от насморка или гриппоподобного синдрома -  патент 2519671 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая ephedrae herba, для лечения бронхита, и способ ее получения -  патент 2519643 (20.06.2014)

Класс A61L27/56 пористые или ячеистые материалы

Патенты РФ в классе A61L27/56:
способ получения противомикробных имплантатов из полиэфирэфиркетона -  патент 2526168 (20.08.2014)
бесклеточная органическая ткань, подготовленная для восстановления жизнеспособности и способы ее получения -  патент 2523388 (20.07.2014)
способ получения кальций-фосфатных стеклокерамических материалов -  патент 2508132 (27.02.2014)
пористые микросферы на основе биофосфатов кальция и магния с регулируемым размером частиц для регенерации костной ткани -  патент 2497548 (10.11.2013)
трансплантат для склеропластики (варианты) -  патент 2491962 (10.09.2013)
искусственная твердая мозговая оболочка и способ ее производства -  патент 2491961 (10.09.2013)
имплантат для пластики посттравматических дефектов и деформаций дна и стенок глазницы -  патент 2487726 (20.07.2013)
способ получения антимикробных серебросодержащих сетчатых эндопротезов для реконструктивно-восстановительной хирургии (варианты) -  патент 2473369 (27.01.2013)
способ получения нетоксичного пористого имплантата из полимолочной кислоты для замещения костных дефектов длинных трубчатых костей -  патент 2465017 (27.10.2012)
способ изготовления композитного материала из сплавов на основе никелида титана -  патент 2465016 (27.10.2012)

Класс A61L27/12 фосфорсодержащии материалы, например апатит

Патенты РФ в классе A61L27/12:
материал заменителя костной ткани -  патент 2529802 (27.09.2014)
способ получения карбонатгидроксилапатита из модельного раствора синовиальной жидкости человека -  патент 2526191 (20.08.2014)
способ получения шихты для композиционного материала на основе карбоната кальция и гидроксиапатита и/или карбонатгидроксиапатита для восстановления костной ткани при реконструктивно-пластических операциях -  патент 2523453 (20.07.2014)
способ изготовления внутрикостных имплантатов с антимикробным эффектом -  патент 2512714 (10.04.2014)
отверждаемый биокомпозиционный материал для замещения костных дефектов -  патент 2508131 (27.02.2014)
остеогенный биорезорбируемый материал для замещения костных дефектов и способ его получения -  патент 2504405 (20.01.2014)
биоматериалы на основе фосфата кальция -  патент 2501571 (20.12.2013)
способ получения нанокристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита -  патент 2500840 (10.12.2013)
способ получения канафита -  патент 2499767 (27.11.2013)
пористые микросферы на основе биофосфатов кальция и магния с регулируемым размером частиц для регенерации костной ткани -  патент 2497548 (10.11.2013)

Класс A61L27/26 смеси высокомолекулярных материалов


Наверх