Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина

Классы МПК:C07D498/14 орто-конденсированные системы
C07D493/04 орто-конденсированные системы
C07D303/48 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца, например с эфирными или нитрильными группами
C07D207/40 2, 5-пирролидиндионы
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКЛЗ Д.Д. (SI)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-07-15
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к продуктам окислительной деструкции кальций аторвастатина, а именно к 4-[6-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляной кислоте, фениламиду 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты и 4-[1b-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляной кислоте. А также изобретение относится к способам их получения, основанных на окислении соли аторвастатина. Технический результат: выявлены продукты окислительной деструкции соли аторвастатина, которые могут быть использованы для идентификации примеси или продукта деструкции соли аторвастатина в соответствии с утвержденными аналитическими процедурами. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к органической химии и к продуктам окислительной деструкции кальций аторвастатина, а также к способам их получения. Настоящее изобретение относится также к кальций аторвастатину, который практически не содержит продукты окислительной деструкции, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанный кальций аторвастатин.

Чистота фармацевтически активных соединений всегда является существенным фактором, обеспечивающим безопасность и качество лекарственного средства. Как известно в данной области техники, в результате сложного многостадийного процесса получения фармацевтически активного соединения получают не только требуемый продукт, но также и примеси, которые являются родственными соединениями с близкой структурой. Кроме того, многие фармацевтически активные соединения чувствительны к действию условий окружающей среды, таких как, например, температура, pH, влажность, свет, газы, кислород, диоксид углерода, реакционная способность окружающей среды в течение обработки или хранения. Указанные условия окружающей среды могут привести к превращению фармацевтически активного соединения в продукты деструкции, которые в большинстве случаев являются менее эффективными по сравнению с активным соединением. Кроме более низкой эффективности продукты деструкции вызывают также неблагоприятные побочные действия, таким образом, отрицательно влияя на безопасность лекарственного средства. Даже очень низкое процентное содержание примесей или продуктов деструкции, присутствующих в активном соединении, может в значительной степени снизить безопасность лекарственного средства. В связи с этим большое значение имеет максимально возможная чистота вводимого фармацевтически активного соединения. Это означает, что процентное содержание продуктов деструкции и примесей, присутствующих в фармацевтически активном соединении, должно составлять минимальную величину.

Кроме того, фармацевтические эксципиенты, используемые в фармацевтической лекарственной форме, также оказывают влияние на количество продуктов деструкции и примесей, присутствующих в фармацевтически активных соединениях. Продукты деструкции фармацевтических эксципиентов сами по себе действуют в качестве реакционных центров, инициирующих реакции деструкции фармацевтически активных соединений в фармацевтической лекарственной форме.

Чувствительность различных фармацевтически активных соединений к окислительной деструкции описана в статье Waterman K.C. и др., Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1, cc.1-32 (2002), где описаны также возможные подходы к стабилизации фармацевтически активных соединений в условиях окислительной деструкции. В упомянутой выше статье и в других публикациях обсуждается сложный механизм окисления в твердых фармацевтических лекарственных формах, который требует дальнейшего исследования, однако установлено, что активное соединение само себе, и более часто активное соединение в фармацевтической лекарственной форме, может окисляться. В статье Byrn S.R. и др. (Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd ed., SSCI, West Lafayette, (1999)) установлено, что атмосферный молекулярный кислород взаимодействует с органическими кристаллами и что указанная реакционная способность зависит от формы и морфологии кристаллов активного соединения, которые определяют проницаемость кислорода и его растворимость в кристаллической решетке, соответственно. В некоторых примерах установлено, что реакционная способность снижается при увеличении температуры плавления, что свидетельствует об ингибировании диффузии кислорода в соединениях с высокой энергией кристаллической решетки.

До настоящего времени для предотвращения или снижения окисления активного соединения в фармацевтическом составе используются различные подходы, такие как, например:

1. увеличение концентрации активного соединения в фармацевтическом составе в случае, если окисление вызвано присутствием пероксидных и металлических примесей в эксципиентах,

2. добавление хелатных агентов (например, лимонная кислота, ЭДТУ, фумаровая кислота и малеиновая кислота) для удаления металлических примесей, присутствующих в эксципиентах,

3. использование фармацевтических эксципиентов высокой степени чистоты,

4. использование альтернативных фармацевтических эксципиентов или снижение количества эксципиентов в фармацевтической композиции, прежде всего, если эксципиенты являются причиной окисления за счет содержания в них примеси пероксидов,

5. использование антиоксидантов, которые способны предотвращать или снижать образование пероксидов в фармацевтической композиции, однако указанные антиоксиданты в то же время не снижают уровень уже присутствующих пероксидов. Некоторые известные антиоксиданты включают:

- инициаторы обрыва цепи (как, например, тиолы и фенолы),

- восстановители с более высокой скоростью окисления по сравнению с активным соединением и которые таким образом поглощают присутствующий кислород (например, сульфиты и аскорбиновая кислота), причем при использовании их комбинации наблюдается синергетический эффект (например, комбинация пальмитата аскорбиновой кислоты и токоферола),

- соединения - «поглотители» пероксидов, которые расщепляют пероксиды (например, Fe2+) по методике Фентона, однако их использование ограничено, поскольку в условиях указанной методики возможно образование свободного гидроксильного радикала, который затем инициирует реакции с участием свободных радикалов и, таким образом, деструкцию активного соединения,

- циклодекстрины, которые экранируют участок активного соединения, чувствительный к окислению (Waterman K.C. и др., Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1, cc.1-32 (2002)).

Однако при использовании конкретных активных соединений невозможно предусмотреть оптимальные условия, и кроме того в современной литературе существует лишь несколько статей о стабилизации соединений (Waterman K.C. и др., Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1, сс.1-32 (2002)).

Кальций аторвастатин, полукальциевая соль (R-(R*,R*))-2-(4-фторфенил)-продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 ,продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-((фениламино)карбонил)-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, является известным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (HMG-CoA). Указанное соединение впервые описано в патенте США № 5273995. Способы получения кальций аторвастатина и главных промежуточных соединений описаны в патентах США № 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5342952 и 5397792.

Известно, что ингибиторами редуктазы HMG-CoA являются фармацевтически активные соединения, которые чувствительны к условиям окружающей среды, pH, влажности, свету, температуре, диоксиду углерода и кислороду. Указанные соединения являются эффективными терапевтически активными соединениями, предназначенными для лечения дислипидемических и сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из группы, включающей дислепидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, артериосклероз, заболевания коронарной артерии, коронарную болезнь сердца и т.п., связанных с метаболизмом липидов и холестерина. Механизм действия статиновых соединений заключается в ингибировании биосинтеза холестерина и других стеролов в печени человека или животных. Указанные соединения являются конкурентными ингибиторами редуктазы HMG-CoA или редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А, фермента, который катализирует превращение HMG-CoA в мевалонат в печени человека или животных, причем указанное превращение является важной стадией биосинтеза холестерина в печени. В настоящее время установлено, что кроме выше упомянутого терапевтического действия статины обладают также терапевтическими действиями другого типа и, соответственно, пригодны для лечения заболеваний, патологических состояний и нарушений, которые выбирают из группы, включающей сосудистые нарушения, воспалительное заболевание, аллергическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, злокачественное заболевание, вирусное заболевание (заявка WO 0158443), аномальные состояния костной ткани (заявка WO 0137876), нарушения продуцирования продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 -амилоидного белка-предшественника, такие как болезнь Альцгеймера или синдром Дауна (заявка WO 0132161).

В современной литературе практически отсутствуют данные о снижении содержания продуктов окисления в препаратах аторвастатина и об идентификации продуктов деструкции кальций аторвастатина. Предотвращение окисления кальций аторвастатина за счет проведения процесса его получения в инертной атмосфере и упаковки в инертной атмосфере описано в заявке на выдачу патента Словении SI Р-200200244. Структура одного из продуктов деструкции кальций аторвастатина, фениламида 3-(4-фторбензоил)-2-изобутирил-3-фенилоксиран-2-карбоновой кислоты и его образование при фотодеструкции описано в статье Hurley Т.R. и др., Tetrahedron, 49, cc.1979-1984 (1993).

Так как получение активного соединения с высокой степенью очистки имеет большое значение, существует необходимость идентификации каждой примеси или продукта деструкции, присутствующих в активном соединении и/или в фармацевтической композиции. Идентификация каждой примеси или продукта деструкции, присутствующих в активном соединении или в фармацевтической композиции, прежде всего, является важной в отношении таких активных соединений, для которых уровень чувствительности указанного аналитического метода (например, ЖХВР) при определении примеси и/или продукта деструкции отличается от уровня чувствительности при определении активного соединения. А именно в таких случаях активное соединение считается как фармацевтически приемлемое согласно существующим требованиям, несмотря на то, что действительный уровень примесей или продуктов деструкции находится за пределами допустимых значений.

В настоящем изобретении согласно существующей в данной области техники необходимости предлагается продукт кальций аторвастатина с высокой степенью очистки, характеризующийся низким содержанием продуктов окислительной деструкции, простым способом получения и высоким выходом за счет идентификации трех продуктов окислительной деструкции, присутствующих в кальций аторвастатине и/или в содержащих его фармацевтических композициях.

Один объект настоящего изобретения относится к новым соединениям, которые являются продуктами окислительной деструкции кальций аторвастатина следующих формул:

а) соединение формулы I

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

4-[6-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляная кислота (сокращенное название ATV-циклоIР),

б) соединение формулы II

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

фениламид 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты (сокращенное название ATV-эпоксифуран),

с) соединение формулы III

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

4-[1b-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляная кислота (сокращенное название ATV-циклоFР).

Продукт окислительной деструкции кальций аторвастатина, описанный в статье Hurley T.R. и др., Tetrahedron, 49, cc.1979-1984 (1993), характеризуется следующей формулой IV:

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 ,

фениламид 3-(4-фторбензоил)-2-изобутирил-3-фенилоксиран-2-карбоновой кислоты (сокращенное название ATV-эпоксидион).

Окислительная деструкция кальций аторвастатина представлена на следующей схеме:

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

Соединения формул I, II, III и IV по настоящему изобретению присутствуют в препарате кальций аторвастатина в качестве продуктов окислительной деструкции, в связи с этим важно снизить их количество до минимального значения по данным анализа. Такие примеси являются токсичными или в ином отношении оказывают отрицательное воздействие на пациента. В связи с указанными причинами важно снизить содержание таких примесей в соединении до минимального количества. С другой стороны, имеет значение точность детектирования уровня указанных примесей, а их содержание следует определять количественно, например, с использованием стандартов (соединения известной химической структуры и известный метод анализа).

Настоящее изобретение относится также к новым способам получения соединений формул I, II, III и IV по настоящему изобретению.

Новые соединения по настоящему изобретению получают окислением твердого аторвастатина в форме соли (например, в виде соли кальция, натрия, калия, магния или аммония) в атмосфере воздуха или кислорода при повышенной температуре, например от 40 до 90°С. Продолжительность реакции составляет от 1 до нескольких сут. Окисление проводят в растворе соли аторвастатина в воде, и/или в органическом растворителе, и/или в смесях растворителей, таких как, например, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, дихлорметан или хлористый метилен, при добавлении пероксида водорода или при пропускании воздуха или кислорода через раствор при температуре от приблизительно 40 до 90°С. Твердую соль аторвастатина получают любым известным способом.

Новые соединения по настоящему изобретению получают также фотоокислением аторвастатина в форме соли (например, в виде соли кальция, натрия, калия, магния, аммония), облучая раствор соли аторвастатина солнечным светом или искусственным солнечным светом. Соль аторвастатина получают любым известным способом.

Новые соединения по настоящему изобретению, полученные описанными выше способами, выделяют препаративной нормально-фазовой или обращенно-фазовой хроматографией.

В препаративной нормально-фазовой хроматографии в качестве неподвижной фазы используют силикагель для хроматографии или фазы на основе модифицированного силикагеля, например, содержащего следующие группы: аминопропил, цианопропил, диол или нитрофенил. Мобильная фаза содержит смесь полярного спирта-модификатора, например, метанол, этанол, пропанол или ацетонитрил, и неполярного растворителя, например, гексан, дихлорметан, метилциклогексан, или комбинацию более двух перечисленных выше растворителей.

В препаративной обращенно-фазовой хроматографии используют силикагель, содержащий группы октадецилсилана или октилсилана. Мобильная фаза содержит смесь воды с органическим или неорганическим буферным раствором при концентрации в диапазоне от 5 мМ до 100 мМ и в диапазоне pH от 2 до 8 в смеси с одним или более органических модификаторов, выбранных из спиртов, таких как, например, метанол, этанол и пропанол, или ацетонитрила.

При выделении новых соединений по настоящему изобретению используют одну или более хроматографических стадий. Растворители, использованные на стадиях хроматографии, удаляют упариванием и/или лиофилизацией.

Структуру новых соединений по настоящему изобретению, полученных и выделенных описанными выше способами, определяют методами масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса. Способы идентификации структуры и их результаты приведены в описанных ниже примерах.

При разработке способа получения устойчивых композиций кальций аторвастатина установлено, что кальций аторвастатин подвергается деструкции при контактировании с воздухом или с кислородом. Неожиданно было установлено, что при использовании различных антиоксидантов, таких как, например, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фумаровая кислота, пропилгалат, сульфит натрия, метабисульфит натрия, аскорбат натрия, не наблюдается предотвращения и снижения образования продуктов окислительной деструкции. Неожиданно было также установлено, что при снижении содержания кислорода в окружающей атмосфере можно значительно снизить образование продуктов окислительной деструкции кальций аторвастатина в препарате кальций аторвастатина или в композиции, содержащей кальций аторвастатин. Наблюдаемое снижение количества продуктов окислительной деструкции прямо пропорционально снижению содержания кислорода в окружающей атмосфере. Указанное снижение содержания кислорода достигается за счет замены кислорода на инертный газ, например азот или аргон, или за счет снижения давления атмосферы, окружающей кальций аторвастатин.

Кроме проведения процесса получения кальций аторвастатина в инертной атмосфере и хранения его в инертной атмосфере важно регистрировать количество продуктов окислительной деструкции, присутствующих в препарате кальций аторвастатина и в содержащей его фармацевтической композиции. Для определения количества нежелательных соединений и для проведения точного количественного анализа необходимо получить стандарты указанных соединений (т.е. использовать соединения известной химической структуры и соответствующий метод анализа). Наличие стандартов имеет особое значение в случаях, если уровень чувствительности например, анализа ЖХВР, при идентификации примеси и/или продукта деструкции отличается от уровня чувствительности при определении активного соединения. Для определения примесей в фармацевтически активных соединениях и фармацевтических композициях обычно используют метод ЖХВР.

Неожиданно установлено, что некоторые соединения, присутствующие в препарате кальций аторвастатина, характеризуются уровнем чувствительности, отличающимся от уровня чувствительности самого кальций аторвастатина, если детектирование методом ЖХВР проводят при 250 нм. А именно уровень чувствительности для нового соединения по настоящему изобретению формулы I составляет 0,41, для нового соединения по настоящему изобретению формулы II уровень чувствительности составляет 0,72, для нового соединения по настоящему изобретению формулы III уровень чувствительности составляет 0,48, а для нового соединения по настоящему изобретению формулы IV уровень чувствительности составляет 1,20 в отличие от самого кальций аторвастатина.

Содержание примесей в активном соединении и/или фармацевтической композиции является важным фактором безопасности лекарственного средства, следовательно, следует свести к минимуму содержание примесей. Указанное имеет первостепенное значение для продуктов деструкции, поскольку их содержание в лекарственном средстве увеличивается при хранении лекарственного средства.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается кальций аторвастатин, практически не содержащий продукты окислительной деструкции, и фармацевтические композиции, содержащие указанный кальций аторвастатин, а также по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагается кальций аторвастатин высокой степени очистки, в котором содержание продуктов окислительной деструкции составляет менее приблизительно 0,29 мас.%.

В настоящем изобретении предлагается кальций аторвастатин высокой степени очистки, в котором содержание ATV-циклоIР составляет менее приблизительно 0,09 мас.%.

В настоящем изобретении предлагается кальций аторвастатин высокой степени очистки, в котором содержание ATV-эпоксифурана составляет менее приблизительно 0,05 мас.%.

В настоящем изобретении предлагается кальций аторвастатин высокой степени очистки, в котором содержание ATV-циклоFР составляет менее приблизительно 0,09 мас.%.

В настоящем изобретении предлагается кальций аторвастатин высокой степени очистки, в котором содержание ATV-эпоксидиона составляет менее приблизительно 0,06 мас.%.

В таблице 1 ниже приведено количество каждого продукта окислительной деструкции, присутствующего в препарате кальций аторвастатина, в зависимости от различных атмосферных условий, в которых проводят его получение.

Если кальций аторвастатин получают или хранят на воздухе при комнатной температуре, образуются продукты окислительной деструкции, которые не образуются при хранении кальций аторвастатина в атмосфере азота.

Таблица 1
Содержание продуктов окислительной деструкции в препарате кальций аторвастатина, если кальций аторвастатин получают на воздухе и в атмосфере азота. Уровень чувствительности при анализе всех соединений составляет 1,00
АтмосфераСодержание ATV-циклоIР, %Содержание ATV-эпоксифурана, % Содержание ATV-циклоFР, % Содержание ATV-эпоксидиона, %
Воздух0,088 0,066 0,0930,069
Азот 0,0130,011 0,018 0,016

Таблица 2
Содержание продуктов окислительной деструкции в препарате кальций аторвастатина, полученном на воздухе или в атмосфере азота. Уровень чувствительности составляет 0,41 для ATV-циклоIР, 0,72 для ATV-эпоксифурана, 0,48 для ATV-циклоFР и 1,20 для ATV-эпоксидиона
Атмосфера Содержание ATV-циклоIР, % Содержание ATV-эпоксифурана, % Содержание ATV-циклоFР, % Содержание ATV-эпоксидиона, %
Воздух0,215 0,093 0,1930,058
Азот 0,0320,016 0,038 0,013

При сравнении данных таблицы 1 (уровень чувствительности для продуктов окислительной деструкции составляет 1,00) и таблицы 2 (различные уровни чувствительности) установлено, что содержание указанных продуктов значительно отличается. Если используется уровень чувствительности 1,00 в отсутствие стандартов примесей, то измеренные значения для продуктов окислительной деструкции в кальций аторвастатине, полученном на воздухе или в атмосфере азота, ниже значений, определенных с использованием более точных уровней чувствительности. Содержание продуктов окислительной деструкции, определенное при уровне чувствительности 1,00, также ниже предельного значения 0,10%, что соответствует стандартным требованиям, принятым в фармацевтике. Более того, при уровне чувствительности выше 1,00 содержание ATV-эпоксидиона выше по сравнению с содержанием, определенным при более точном уровне чувствительности.

Все описанные ниже анализы проводят при следующих уровнях чувствительности: 0,41 для ATV-циклоIР, 0,72 для ATV-эпоксифурана, 0,48 для ATV-циклоFР и 1,20 для ATV-эпоксидиона.

Таблица 3
Содержание продуктов окислительной деструкции в препарате кальций аторвастатина при хранении на воздухе или в атмосфере азота при комнатной температуре (например, 25°С) в течение 24 месяцев
Атмосфера Содержание ATV-циклоIР, %Содержание ATV-эпоксифурана, %Содержание ATV-циклоFР, %Содержание ATV-эпоксидиона, %
Воздух 0,856 0,6360,905 0,741
Азот0,094 0,0520,088 0,063

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая практически чистый кальций аторвастатин, который содержит менее приблизительно 0,6 мас.% продуктов окислительной деструкции и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая практически чистый кальций аторвастатин, который содержит менее приблизительно 0,2 мас.% ATV-циклоIР и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая практически чистый кальций аторвастатин, который содержит менее приблизительно 0,1 мас.% ATV-эпоксифурана и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая практически чистый кальций аторвастатин, который содержит менее приблизительно 0,2 мас.% ATV-циклоFР и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая практически чистый кальций аторвастатин, который содержит менее приблизительно 0,1 мас.% ATV-эпоксидиона и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Таблица 4
Содержание продуктов окислительной деструкции в препарате кальций аторвастатина в составе фармацевтического состава в форме таблеток, которые хранили на воздухе или в атмосфере азота в блистерах алюминий/алюминий при комнатной температуре (например, 25°С) в течение 24 месяцев
АтмосфераСодержание ATV-циклоIР, %Содержание ATV-эпоксифурана, % Содержание ATV-циклоFР, % Содержание ATV-эпоксидиона, %
Воздух1,75 0,61 1,230,65
Азот 0,180,08 0,170,09

Результаты, приведенные в таблицах 3 и 4, свидетельствуют о том, что при хранении кальций аторвастатина или фармацевтического состава, содержащего кальций аторвастатин, в форме таблеток на воздухе при комнатной температуре в течение 24 месяцев содержание продуктов окислительной деструкции значительно возрастает. Указанный эффект можно исключить при хранении кальций аторвастатина в атмосфере азота.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят млекопитающему в виде лекарственной формы. Лекарственная форма содержит практически чистый кальций аторвастатин по настоящему изобретению и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей разбавители, связующие, дезинтегрирующие вещества, замасливатели, глиданты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и другие эксципиенты, используемые при получении фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению перерабатывают в любую лекарственную форму, используемую в фармацевтической промышленности, такую как, например, таблетки, дисперсные составы для перорального применения, капсулы, пеллеты, гранулы и т.д. В качестве инертного газа можно использовать азот или аргон для создания инертной атмосферы. Фармацевтическую композицию можно хранить в инертной атмосфере в блистере алюминий/алюминий, блистере с покрытием из гомополимера Al-полихлор-3-фторэтилен/ПВХ или во флаконах.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1

Получение и выделение соединений ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион

Кальций аторвастатин (5 г) хранили в герметично закрытом контейнере объемом 200 мл в атмосфере кислорода при 80°С в течение 30 сут. Полученный таким образом образец растворяли в смеси 50% ацетонитрил/вода (об./об.) и выделяли препаративной хроматографией.

Препаративная хроматография

Выделение продуктов окислительной деструкции проводили обращенно-фазовой хроматографией. Для получения очищенных соединений проводили две стадии хроматографии с различными мобильными фазами.

На первой стадии разделение проводили с использованием хроматографа для препаративной ЖХВР, снабженного колонкой Luna prep С 18(2), 10 мкм (200 мм×50 мм) и УФ-детектором при длине волны 250 нм. В качестве двух мобильных фаз использовали системы А и В: 10 мМ раствор ацетата аммония (pH 4,5) и смесь 95% ацетонитрил/5% тетрагидрофуран (об./об.) соответственно. Скорость потока составляла 140 мл/мин. Элюцию проводили с использованием следующего градиента:

Время (мин: с) % В
05
0:22 5
0:25 30
1475
14:10 90
15 90
15:105

Получали четыре фракции, значение pH первой и второй фракций доводили до 8-9 раствором гидроксида калия (1 М), pH третьей и четвертой фракций доводили до значения 2-3 соляной кислотой (1 М). Фракции упаривали при пониженном давлении. Температуру водяной бани поддерживали ниже 30°С и обратный холодильник охлаждали водой при температуре 0°С.

Для получения очищенных соединений все четыре фракции подвергали дополнительной очистке.

Очистка первой фракции

Первую фракцию очищали в тех же условиях, которые использовали на первой стадии за исключением мобильной фазы А, в качестве которой использовали 10 мМ раствор гидрокарбоната аммония. Элюцию проводили в следующем градиенте:

Время (мин: с) % В
010
0:17 10
0:22 36
736
7:10 90
8 90
8:1010

Получали первую фракцию, pH доводили до 8-9 раствором гидроксида калия (1 М). Фракцию упаривали при пониженном давлении аналогично тому, как описано для первой стадии разделения.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-циклоIР, 4-[6-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту (170 мг). Хроматографическая чистота составляла 97,2%.

Очистка второй фракции

Вторую фракцию очищали в тех же условиях, которые использовали на первой стадии, за исключением того, что в качестве мобильной фазы А использовали смесь 70% 10 мМ фосфатный буферный раствор (pH 7,0)/25% ацетонитрил/5% тетрагидрофуран (об./об./об.) и следующий градиент:

Время (мин: с) % В
00
1:55 0
2 15
11:3015
14:20 35
14:45 85
17:3085

Получали первую фракцию и упаривали при пониженном давлении. Концентрированную фракцию наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии, буферные вещества отмывали водой и соединение ATV-циклоFР элюировали из колонки смесью 80% ацетонитрил/20% вода (об./об.).

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-циклоFР, 4-[1b-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту (185 мг). Хроматографическая чистота составляла 97,5%.

Очистка третьей фракции

Третью фракцию очищали в тех же условиях, которые использовали на первой стадии, за исключением того, что в качестве мобильной фазы А использовали 5 мМ соляную кислоту и следующий градиент:

Время (мин: с) % В
020
0:17 20
0:22 72
772
7:10 20

Получали первую фракцию и упаривали при пониженном давлении аналогично тому, как описано на первой стадии.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-эпоксифуран, фениламид 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты (205 мг). Хроматографическая чистота составляла 93,6%.

Очистка четвертой фракции

Четвертую фракцию очищали в тех же условиях, которые использовали для очистки третьей фракции, за исключением того, что использовали следующий градиент:

Время (мин: с) % В
020
0:17 20
0:22 75
775
7:10 20

Получали первую фракцию и упаривали при пониженном давлении аналогично тому, как описано на первой стадии.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-эпоксидион, фениламид 3-(4-фторбензоил)-2-изобутурил-3-фенилоксиран-2-карбоновой кислоты (50 мг). Хроматографическая чистота составляла 96,2%.

Определение структуры соединения ATV-циклоIР

Масс-спектрометрия

Условия

Масс-спектры высокого разрешения получали с использованием квадрупольного время-пролетного масс-спектрометра Micromass Q TOF Ultima Global. Использовали ионизацию электроспреем. Температуру источника устанавливали равной 100°С, температуру десольватации равной 200°С, скорость газа в распылителе составляла 0 л/ч, а осушающего газа - 200 л/ч. Использовали TOF-анализатор W-образной конфигурации. Прибор калибровали с использованием кластеров формиата Na. Образец растворяли в 50% растворе 5 мМ ацетат аммония/ацетонитрил (об./об.) и подавали в масс-спектрометр с постоянной скоростью потока 10 мкл/мин. Концентрация раствора образца составляла 0,05 мг/мл.

В качестве внутреннего стандарта для высокого разрешения использовали кальций аторвастатин. В раствор с образцом добавляли внутренний стандарт с концентрацией 0,01 мг/мл.

Регистрировали протонированный молекулярный ион 591,2507 m/z. Рассчитанный элементный состав C33H36N 2O7F. Отклонение рассчитанного значения от измеренной массы составляло 0,5 мДа. По сравнению с кальций аторвастатином в соединении ATV-циклоIР идентифицированы два дополнительных атома кислорода.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Условия

1 Н и 13С ЯМР-спектроскопию проводили с использованием прибора Varian INOVA или UNITY 300 при частоте 300 МГц. Прибор INOVA снабжен градиентной ячейкой импульсного поля для инверсного детектирования. 1Н и 13С ЯМР-спектры регистрировали при комнатной температуре.

Образцы растворяли в метаноле, хлороформе или смеси метанол/хлороформ 2:1.

Химические сдвиги в част./млн определяли по отношению к остаточному сигналу растворителя.

Растворитель: CD3 OD (1Н и 13С ЯМР-спектры)

Структура:

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

1Н ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
6,90-7,40 ароматические протоны 14Н, m
част./млнпродукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
4,88 част./млнCD3 ODs
4,39 част./млн 5,3 2Н, m
3,31 част./млнCD 3ODm
3,25 част./млн 1Н, m
3,17 част./млн(СН 3)2СН 1Н, m
2,87 част./млн7b 1Н, m
2,54 част./млн2 2H, d
1,80-2,10 6а, 4 3Н, m
част./млн продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
1,40 част./млн6b 1Н, m
1,33 и 1,32(СН 3)2СН 6Н, 2×d
част./млнпродукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

13С ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
180,5 част./млн1 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
165,5 част./млнCO -NHпродукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
164,4 част./млнC -Fd
140,0-115,0 ароматические атомы продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
част./млн углерода продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
97,2 част./млн2' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
94,9 част./млн5' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
74,4 част./млн4' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
70,6 част./млн3' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
70,4 част./млн5 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
69,3 част./млн3 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
49,1 част./млнCD3 ODm
46,4 част./млн 2продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
45,0 част./млн4 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
37,4 част./млн7 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
30,5 част./млн6 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
29,5 част./млн(СН 3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
19,5 и 18,3 част./млн (СН3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

Определение структуры соединения ATV-эпоксифуран

Масс-спектрометрия

Условия

Масс-спектры высокого разрешения регистрировали в аналогичных условиях, как описано для соединения ATV-циклоIР.

В масс-спектре наблюдаются аддукты молекулярного иона с натрием, 472,1536 m/z, и калием, 488,1270, в первом случае рассчитанный элементный состав C26 H24NO5FNa (отклонение рассчитанной массы от измеренного значения составляло 0,0 мДа), а во втором случае C26H24NO5FK (отклонение рассчитанной массы от измеренного значения составляло 0,5 мДа).

Протонированный молекулярный ион не наблюдается вследствие быстрого удаления воды из молекулы (М+Н-H2O)+=432,1606 m/z, предполагаемый элементный состав C26H23 NO4F. Отклонение рассчитанной массы от измеренного значения составляло 0,5 мДа. Указанный фрагментарный ион также образует аддукты с натрием и калием.

Аддукт двух молекул соединения ATV-эпоксифурана с натрием наблюдается при 921,3131 m/z, предполагаемый элементный состав C52 H48N2O10F2Na. Отклонение рассчитанной массы от измеренного значения составляло 4,4 мДа.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Условия

1Н и 13С ЯМР-спектры регистрировали, как описано для соединения ATV-циклоIР.

Растворитель: CDCl3 (1H ЯМР)

смесь CD3OD/CDCl3, 2:1 (13С ЯМР)

Структура:

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

1Н ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
7,57 част./млн-NH 1Н, ушир.
6,90-7,50 част./млн ароматические протоны 14Н, m
6,05 част./млн-ОН 1Н, ушир.
4,31 част./млн -ОН1H, s
2,38 част./млн (СН3)2 СН1Н, m
1,22 и 1,21 част./млн (СН3 )2СН 6Н, 2×d

13С ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
215,9 част./млнimp. продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
165,0 част./млнCO -NHпродукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
164,0 част./млнC -Fd
140,0-115,0 ароматические атомы углерода продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
част./млн продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
107,1 част./млн2 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
104,1 част./млн5 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

77,0 част./млнCDCl 3t
75,9 част./млн 4 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
70,4 част./млн3 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
49,1 част./млнCD3 ODm
35,6 част./млн (СН3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
17,9 и 17,0 част./млн (СН3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

Определение структуры соединения ATV-циклоFР

Масс-спектрометрия

Условия

Масс-спектры высокого разрешения регистрировали, как описано для соединения ATV-циклоIР.

Протонированный молекулярный ион наблюдается при 591,2507 m/z. Интенсивность молекулярного иона значительно ниже по сравнению с молекулярным ионом ATV-циклоIР. Наиболее интенсивный ион в МС-спектре наблюдается при 573,2406 m/z, который образуется при удалении молекулы воды, рассчитанный элементный состав для 591,2507 m/z - C33H36N2O7F. Отклонение рассчитанной массы от измеренного значения составляет 1,4 мДа. В МС-спектре соединения наблюдаются два дополнительных атома кислорода по сравнению с кальций аторвастатином.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Условия

1Н и 13С ЯМР-спектры регистрировали, как описано для соединения ATV-циклоIР.

Растворитель: CD3OD (1Н и 13С ЯМР)

Структура:

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

1Н ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
6,90-7,40 част./млнароматические протоны14H, m
4,88 част./млн CD3OD s
4,13 част./млн5 1H, m
3,74 част./млн3 1H, m
3,36 част./млн7a 1H, m
3,31 част./млн CD3OD m
2,97 част./млн 7b 1H, m
2,50 част./млн(СН 3)2СН 1H, m
2,37 и 2,27 част./млн2 2H, 2×m
2,07 част./млн 1H, m
1,85 и 1,64 част./млн4 2H, 2×m
1,26 и 1,28 част./млн (СН3 )2СН 6H, 2×d
1,25 част./млн6b 1H, m
13С ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
180,2 част./млн1 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
167,1 част./млнCO -NHпродукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
164,2 част./млнC- Fd
140,0-115,0 част./млн ароматические атомы продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 углерода продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
96,9 част./мл2' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
95,1 част./млн5' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
74,5 част./млн4' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
70,4 част./млн5 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
70,0 част./млн3' продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
67,5 част./млн3 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
49,1 част./млнCD3 ODm
45,2 част./млн 2продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
44,7 част./млн4 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
38,3 част./млн7 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
36,6 част./млн(СН 3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
31,0 част./млн6 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
19,7 и 19,0 част./млн (СН3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

Определение структуры соединения ATV-эпоксидион

Масс-спектрометрия

Условия

Масс-спектры высокого разрешения регистрировали, как описано для соединения ATV-циклоIР.

В спектре наблюдается протонированный молекулярный ион 432,1612 m/z, рассчитанный элементный состав C26H23 NO4F. Отклонение рассчитанной массы от измеренного значения 0,1 мДа.

В таблице 5 приведены спектры МС/МС протонированного молекулярного иона.

Таблица 5
Пять наиболее интенсивных пиков в спектрах МС/МС протонированного молекулярного иона 432 m/z
МассаОтносительное поглощение, %Рассч. массаОшибка, мДа Ошибка, мДа Формула
226,066410,97 226,0668 -0,4-1,8 C14H9NOF
241,065911,86 241,0665 -0,6-2,4 C15H10O2F
269,060310,67 269.0614 -1,1-4,1 C15H10O3F
304,1138100,00 304,1126 -0.9-2,9 C20H15NOF
344,108225,07 344,1087 -0,5-1,4 C22H15NO2F
432,161116,08 432,1611 00 C26H23NO4F

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Условия

1 Н и 13С ЯМР-спектры регистрировали, как описано для соединения ATV-циклоIР.

Растворитель: смесь CD 3OD/CDCl3, 2:1 (1Н и 13 С ЯМР)

Структура:

продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

1Н ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
8,20-6,80 част./млнароматические 14Н, m
продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 протоны продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
4,79 част./млнCD3 ODs
3,31 част./млн CD3OD m

3,20 част./млн(СН 3)2СН 1Н, m
1,20 и 1,02 част./млн (СН3)2СН 6Н, 2×d
13С ЯМР-спектр: продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
206,0 част./млн(СН 3)2СН-СО- продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
191,4 част./млнфенил- СО-продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
167,3 част./млнF-C d
162,8 част./млн CO-NHпродукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
140,0-115,0 ароматические атомы продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
част./млн углерода продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
77,0 част./млнCDCl 3t
74,6 и 72,0 част./млн атомы углерода продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191 эпоксигруппы продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
49,0 част./млнCD3 ODm
38,3 част./млн (СН3)2СН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191
18,5 и 17,7 част./млнСН продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина, патент № 2412191

Пример 2

Получение и выделение соединения ATV-циклоIР

Раствор аторвастатина (2 л) получали в смеси 80% ацетонитрил/20% вода (об./об.) при концентрации 1 мг аторвастатина в 1 мл. Раствор помещали в мелкий кристаллизатор и выдерживали на солнце в течение 5 ч, затем раствор немедленно подщелачивали 1 М раствором гидроксида калия до pH 8-9 и упаривали при пониженном давлении до первых признаков помутнения. Температуру водяной бани поддерживали ниже 30°С и обратный холодильник охлаждали водой при температуре 0°С.

Затем раствор осветляли добавлением минимального количества ацетонитрила.

Препаративную хроматографию и определение структуры проводили аналогично тому, как описано в примере 1.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-циклоIР (210 мг). Хроматографическая чистота соединения составляла 96,6%.

Пример 3

Получение и выделение соединений ATV-эпоксифуран и ATV-эпоксидион

Раствор аторвастатина (1 л) получали в смеси 80% ацетонитрил/20% вода (об./об.) при концентрации 1 мг аторвастатина в мл. Раствор помещали в мелкий кристаллизатор и выдерживали на солнце в течение 5 ч, затем раствор немедленно подкисляли 0,5 М фосфорной кислотой до pH 3,0. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали при пониженном давлении до приблизительно 1/3 первоначального объема.

Препаративную хроматографию и определение структуры проводили аналогично тому, как описано в примере 1.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-эпоксифуран (120 мг). Хроматографическая чистота соединения составляла 92,6%.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-эпоксидион (21 мг). Хроматографическая чистота соединения составляла 95,1%.

Пример 4

Получение и выделение соединения ATV-циклоFР

Раствор аторвастатина (800 мл) получали в ацетонитриле при концентрации 10 мг аторвастатина в мл. Добавляли 12 М раствор гидроксида натрия (4 мл) и 30% раствор пероксида водорода (40 мл). Раствор перемешивали при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и декантировали. Супернатант упаривали при пониженном давлении до приблизительно 50 мл, воду отбрасывали и твердый остаток промывали свежей порцией воды. Затем твердый остаток растворяли в ацетонитриле.

Препаративную хроматографию и определение структуры проводили аналогично тому, как описано в примере 1.

После лиофилизации концентрированной фракции получали очищенное соединение ATV-циклоFР (230 мг). Хроматографическая чистота соединения составляла 98,3%.

Пример 5

Кальций аторвастатин получали любым известным способом. Единственное необходимое условие в течение всего процесса выделения кальций аторвастатина заключается в инертной атмосфере. В полученном таким образом кальций аторвастатине содержание каждого продукта окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет менее 0,04%.

Пример 6

Кальций аторвастатин, полученный по методике, описанной в примере 1, хранили в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 лет. В полученном таким образом кальций аторвастатине содержание каждого продукта окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет менее 0,1%.

Пример 7

Кальций аторвастатин, полученный по методике, описанной в примере 1, хранили на воздухе при комнатной температуре в течение 2 лет. В полученном таким образом кальций аторвастатине содержание продуктов окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет 0,856%, 0,636%, 0,905% и 0,741% соответственно.

Пример 8

Таблетки получали из кальций аторвастатина, полученного по методике, описанной в примере 1, и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.

В полученных таким образом таблетках содержание продуктов окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет 0,11%, 0,07%, 0,07% и 0,08% соответственно.

Таблетки упаковывали в блистеры алюминий/алюминий в атмосфере азота. Блистеры хранили при комнатной температуре в течение 2 лет. Содержание продуктов окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет 0,18%, 0,08%, 0,17% и 0,09% соответственно.

Пример 9

Таблетки, полученные, как описано в примере 8, упаковывали в блистеры алюминий/алюминий на воздухе. В полученных таких образом таблетках содержание продуктов окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет 0,13%, 0,09%, 0,08% и 0,08% соответственно.

Блистеры хранили при комнатной температуре в течение 2 лет. В полученном таким образом кальций аторвастатине содержание продуктов окислительной деструкции (соединений: ATV-циклоIР, ATV-эпоксифуран, ATV-циклоFР и ATV-эпоксидион), определенное по данным ЖХВР при длине волны 250 нм, составляет 1,75%, 0,61%, 1,23% и 0,65% соответственно.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 4-[6-(4-Фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляная кислота.

2. Фениламид 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты.

3. 4-[1b-(4-Фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляная кислота.

4. Способ получения соединения, выбранного из группы, включающей: 4-[6-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту, фениламид 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты, 4-[1b-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту, который характеризуется тем, что твердую соль аторвастатина окисляют в атмосфере воздуха или кислорода при повышенной температуре от 40 до 90°С.

5. Способ по п.4, где твердую соль аторвастатина выбирают из группы, включающей кальций аторвастатин, натрий аторвастатин, калий аторвастатин, магний аторвастатин и аммоний аторвастатин.

6. Способ получения соединения, выбранного из группы, включающей: 4-[6-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту, фениламид 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты, 4-[1b-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту, в котором окисление соли аторвастатина проводят в растворе соли аторвастатина в воде и/или в органическом растворителе и/или в смесях растворителей, выбранных из группы, включающей: ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, дихлорметан или хлористый метилен, при добавлении пероксида водорода или при пропускании воздуха или кислорода через раствор при температуре от приблизительно 40 до 90°С.

7. Способ по п.6, где соль аторвастатина выбирают из группы, включающей кальций аторвастатин, натрий аторвастатин, калий аторвастатин, магний аторвастатин и аммоний аторвастатин.

8. Способ получения соединения, выбранного из группы, включающей: 4-[6-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1b-изопропил-6а-фенил-1а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту, фениламид 4-(4-фторфенил)-2,4-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты, 4-[1b-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-изопропил-1а-фенил-6а-фенилкарбамоилгексагидро-1,2-диокса-5а-азациклопропа[а]инден-3-ил]-3-(R)-гидроксимасляную кислоту, который характеризуется тем, что раствор соли аторвастатина облучают солнечным светом или искусственным солнечным светом.

9. Способ по п.8, где соль аторвастатина выбирают из группы, включающей кальций аторвастатин, натрий аторвастатин, калий аторвастатин, магний аторвастатин и аммоний аторвастатин.

10. Способ по пп.4-9, который, кроме того, включает одну или более стадий выделения.

11. Способ по п.10, где стадию выделения выбирают из группы, включающей препаративную нормально-фазовую и обращенно-фазовую хроматографию.

12. Способ по п.11, где для препаративной нормально-фазовой хроматографии в качестве неподвижной фазы используют силикагель или фазы на основе модифицированного силикагеля, например, содержащего следующие группы: аминопропил, цианопропил, диол и нитрофенил.

13. Способ по п.12, где для препаративной нормально-фазовой хроматографии в качестве мобильной фазы используют смесь полярного спирта-модификатора, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, пропанол и ацетонитрил, и неполярного растворителя, выбранного из группы, включающей гексан, дихлорметан, метилциклогексан и любую их комбинацию.

14. Способ по п.13, где для препаративной обращенно-фазовой хроматографии используют силикагель, модифицированный октадецилсиланом или октилсиланом.

15. Способ по п.14, где для препаративной обращенно-фазовой хроматографии в качестве мобильной фазы используют смесь воды с органическим или неорганическим буферным раствором в смеси с одним или более органических модификаторов, выбранных из группы, включающей спирты и ацетонитрил.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2412191

patent-2412191.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D498/14 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D498/14:
n-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов -  патент 2502739 (27.12.2013)
высокоэффективные конъюгаты и гидрофильные сшивающие агенты (линкеры) -  патент 2487877 (20.07.2013)
полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2422444 (27.06.2011)
ингибиторы репликации вируса гепатита с -  патент 2387655 (27.04.2010)
антагонисты рецептора вазопрессина v1a -  патент 2370497 (20.10.2009)
пролекарства на основе d-пролина -  патент 2305679 (10.09.2007)
производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения неврологических заболеваний или психических расстройств -  патент 2286347 (27.10.2006)
ацилбензоксазины для усиления синаптического ответа (ов) -  патент 2246498 (20.02.2005)
соединения бензоксазина для усиления синаптической реакции -  патент 2246497 (20.02.2005)
новые стрептограмины, способ их получения, нуклеотидные последовательности, полипептиды и фармацевтическая композиция -  патент 2205183 (27.05.2003)

Класс C07D493/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D493/04:
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
способ получения пирипиропенных производных и промежуточных продуктов для их получения -  патент 2494101 (27.09.2013)
новый системный инсектицид -  патент 2492649 (20.09.2013)
новые соединения со спирохиральной углеродной основой, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения -  патент 2492173 (10.09.2013)
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии -  патент 2492163 (10.09.2013)
промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в -  патент 2489437 (10.08.2013)
твердые формы ортатаксела -  патент 2488586 (27.07.2013)
тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2483061 (27.05.2013)
смесь сложных диэфиров производных диангидрогекситола с карбоновыми кислотами суммарной формулы с8н17соон, способы получения этих сложных диэфиров и применение этих смесей -  патент 2472798 (20.01.2013)
способы получения гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ола -  патент 2464266 (20.10.2012)

Класс C07D303/48 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца, например с эфирными или нитрильными группами

Класс C07D207/40 2, 5-пирролидиндионы

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)

Наверх