Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность

Классы МПК:C07C237/04 ациклического насыщенного углеродного скелета
C07C237/50 с четвертичным атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп
A61K31/167  имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол
A61P9/06 средства против аритмии
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-01-11
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к 2'-броманилид-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрату (I) и 2'-броманилид-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодиду (II),

2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158

обладающим антиаритмической активностью. Заявляемые соединения по антиаритмической активности превосходят препарат сравнения лидокаин при практически равной токсичности. 1 табл.

Заявляемые соединения относятся к области органической химии, классу ариламидов аминокарбоновых кислот, а именно новым биологически активным 2'-броманилиду-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрату (I) и 2'-броманилиду-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодиду (II) формул

2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158

которые могут найти применение в качестве лекарственных антиаритмических препаратов.

В качестве эталона сравнения антиаритмического действия взят известный препарат лидокаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение новых не описанных ранее 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрата и 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодида, обладающих антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем ацилирования 2'-броманилина хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты с последующим аминированием 2'-броманилида 3-хлорпропановой кислоты диэтиламином и дальнейшим взаимодействием 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты с азотной кислотой (I) и с йодэтаном (II) по схеме:

2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158

Синтез 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты осуществлен по аналогии с ранее описанной методикой [Кудряшова Н.И., Ремизов А.Л., Хромов-Борисов Н.В. Жур. общ. химии, Т.29, 1240-1244 (1959)].

Методика получения 2' -броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрата. К 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты (маслянистая жидкость) 4,54 г (0,02 моль) при помешивании добавляют порциями 1,26 г (0,02 моль) азотной кислоты и 10 мл этанола. Реакция протекает с выделением тепла (экзотермическая). Сразу в ходе реакции выделяется хлопьевидный осадок. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры. Выпавший при этом осадок 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрата отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре до постоянного веса, перекристаллизовывают из ацетона, т.пл. 112-114°C, выход 4,4 г (75,86%).

Методика получения 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодида. К 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты (маслянистая жидкость) 9,08 г (0,04 моль) добавляют 3,23 мл (0,04 моль) йодэтана и 30 мл ацетона. Реакционную смесь кипятят в течение 10 часов при температуре 90-110°С. Выпавший осадок 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодида отфильтровывают и высушивают на воздухе до постоянного веса. Перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 240-242°C, выход 11,42 г (74,54%).

Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде, этаноле, ДМФА, не растворимые в ацетоне, гексане, бензоле. В спектре ЯМР 1Н (BS-56A, (100 МГц) DMSO, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (I) имеются: триплет шести протонов СН3 -группы этильного радикала в области 1,2-1,4 м.д., квадруплет четырех протонов СН2-группы этильного радикала при 3,1-3,3 м.д., триплет четырех протонов СН2-группы при 3,4-3,7 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 7,0-7,4 м.д., синглет протона азотной кислоты при 8,5 м.д., синглет протона-NH-группы при 9,8 м. д.

В спектре ЯМР 1Н (BS-56A, (100 МГц) DMSO, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (II) имеются: триплет девяти протонов СН3-группы этильного радикала в области 1,1-1,4 м.д, квадруплет шести протонов СН2-группы этильного радикала при 3,1-3,3 м.д., триплет четырех протонов СН2-группы при 3,1-3,3 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 6,9-7,3 м.д., синглет протона-NH-группы при 9,6 м.д.

Исследование биологической активности

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р<0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, № 4, С. 497-502 (1978)].

Соединение I, II исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых мышах обоего пола массой 18-24 г. Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3%-ного раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., № 3, С.48-50 (1983)].

Результаты острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемых соединений и аналога по структуре представлены в таблице.

Таблица
СоединениеЛД 50, мг/кг ЭД50, мг/кг Антиаритмический индекс ЛД50/ЭД50
I 36,8 6,55,7
(26,0-50,0) (5,8-8,0) 2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158
II32,5 4,57,2
(26,0-40,0) (3,9-5,0) 2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158
Лидокаин39,3 7,7 5,1
(34,2-44,5) (5,9-9,4) 2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158

Как видно из таблицы, заявляемые соединения при практически равной токсичности проявляют выраженную антиаритмическую активность, превосходя аналог по структуре.

Таким образом, 2'-броманилид-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрат и 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодид проявляют выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности. Следовательно, заявляемые соединения (I), (II) могут найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2'-Броманилид-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрат (I), 2'-броманилид-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты йодид (II)

2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат,   2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид,   проявляющие антиаритмическую активность, патент № 2412158

обладающие антиаритмической активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2412158

patent-2412158.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C237/04 ациклического насыщенного углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C237/04:
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способы и промежуточные соединения для получения стерических соединений -  патент 2481326 (10.05.2013)
производные фторалкоксикомбретастатина, способы их производства и использования -  патент 2417216 (27.04.2011)
способ получения гамма-амидов глутамовой кислоты -  патент 2395490 (27.07.2010)
способы индукции конечной дифференцировки -  патент 2394022 (10.07.2010)
аминобензофеноны как ингибиторы il-1 и tnf- -  патент 2239628 (10.11.2004)
n-ариламиды-3n-ариламино-4-амино-(4-нитрофенил)бутановой кислоты, обладающие способностью активировать прорастание семян пшеницы, и способ их получения -  патент 2168494 (10.06.2001)
фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат -  патент 2133735 (27.07.1999)
производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция -  патент 2130923 (27.05.1999)
новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2128643 (10.04.1999)

Класс C07C237/50 с четвертичным атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп

Класс A61K31/167  имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

Патенты РФ в классе A61K31/167:
способ эндоваскулярной профилактики эндотоксинемии при лапароскопических вмешательствах у пациентов с острой абдоминальной патологией, осложненной перитонитом -  патент 2525670 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий -  патент 2525533 (20.08.2014)
способ медикаментозного расширения ригидного зрачка перед проведением факоэмульсификации -  патент 2525512 (20.08.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ определения уровня симпатической блокады при эпидуральной анестезии (анальгезии) -  патент 2521837 (10.07.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах -  патент 2521836 (10.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
применение антагонистов smoothened для лечения связанных с путем hedgehog нарушений -  патент 2519200 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)

Класс A61P9/06 средства против аритмии

Патенты РФ в классе A61P9/06:
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с линкоспектином -  патент 2505285 (27.01.2014)
2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность -  патент 2504539 (20.01.2014)
синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору -  патент 2502743 (27.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
лекарственное средство с антиаритмическим и антифибрилляторным действием -  патент 2477144 (10.03.2013)
способ профилактики нарушений ритма сердца при кардиохирургических операциях -  патент 2467754 (27.11.2012)
фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения -  патент 2463070 (10.10.2012)

Наверх