соединения для использования в фармацевтике

Формула изобретения

1. Аддитивная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты и кислоты, где указанную соль получают с использованием кислоты, выбранной из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.

2. Аддитивная соль с кислотой по п.1, где указанная аддитивная соль с кислотой образована с метансульфоновой кислотой.

3. Аддитивная соль с кислотой по п.1, где указанная аддитивная соль с кислотой образована с уксусной кислотой.

4. Аддитивная соль с кислотой по п.1, где указанная соль является кристаллической.

5. Аддитивная соль с кислотой по п.2, где указанная соль является кристаллической и:

(а) имеет кристаллическую структуру, как показано на фигурах 1 и 2 ниже





и/или

(б) имеет кристаллическую структуру, определенную следующими координатами:

Пространственная группа: Pbca

Элементарная ячейка при 93К, с a, b & с, с 5%-ной стандартной неопределенностью:

а=8,9;

b=12,4;

с=38,5.

альфа=бета=гамма=90.

Координаты в формате cif (файл кристаллографической информации):

lоор_

_atom_site_label

_atom_site_type_symbol

_atom_site_fract_x

_atom_site_fract_y

_atom_site_fract_z

_atom_site_U_iso_or_equiv

_atom_site_adp_type

_atom_site_occupancy

_atom_site_symmetry_multiplicity

_atom_site_calc_flag

_atom_site_refinement_flags

_atom_site_disorder_assembly

_atom_site_disorder_group

S1M S 0,13517(17) 0,18539(13) 0,03193(5) 0,0286(5) Uani 1 1 d

O1M O 0,1193(5) 0,2208(3) -0,00409(14) 0,0326(13) Uani 1 1 d

O2M O 0,1551(5) 0,0681(3) 0,03330(13) 0,0331(13) Uani 1 1 d

O3M O 0,0151(5) 0,2217(4) 0,05453(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d

C4M С 0,3036(8) 0,2420(6) 0,0475(2) 0,0355(19) Uani 1 1 d

H4M1 H 0,3855 0,2197 0,0329 0,053 Uiso 1 1 calc R..

H4M2 H 0,3212 0,2181 0,0708 0,053 Uiso 1 1 calc R..

H4M3 H 0,2959 0,3189 0,0471 0,053 Uiso 1 1 calc R..

Сl1 С1 0,26158(17) 0,18137(12) 0,34133(5) 0,0325(5) Uani 1 1 d

Cl2 С1 0,75698(19) 0,16766(13) 0,26161(5) 0,0366(6) Uani 1 1 d

N1 N 0,6277(6) -0,2419(4) 0,34903(16) 0,0276(14) Uani 1 1 d

H1 H 0,5932 -0,3064 0,3484 0,033 Uiso 1 1 calc R..

N2 N 0,7505(5) -0,2150(4) 0,36663(16) 0,0286(15) Uani 1 1 d

С3 С 0,7635(7) -0,1082(5) 0,36163(19) 0,0265(17) Uani 1 1 d

C4 С 0,6453(7) -0,0708(5) 0,34039(18) 0,0211(16) Uani 1 1 d

C5 С 0,5616(7) -0,1594(5) 0,3322(2) 0,0277(18) Uani 1 1 d

H5 H 0,4770 -0,1623 0,3181 0,033 Uiso 1 1 calc R..

C6 С 0,8878(7) -0,0454(5) 0,3760(2) 0,0269(17) Uani 1 1 d

O7 O 0,9037(5) 0,0506(3) 0,36722(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d

N8 N 0,9821(6) -0,0939(4) 0,39821(15) 0,0267(14) Uani 1 1 d

H8 H 0,9626 -0,1584 0,4048 0,032 Uiso 1 1 calc R..

C9 С 1,1147(7) -0,0417(5) 0,41139(19) 0,0253(17) Uani 1 1 d

H9 H 1,1272 0,0261 0,3987 0,030 Uiso 1 1 calc R..

C10 С 1,1019(8) -0,0148(5) 0,4502(2) 0,0330(18) Uani 1 1 d

H10A H 1,0156 0,0315 0,4540 0,040 Uiso 1 1 calc R..

H10B H 1,0866 -0,0804 0,4633 0,040 Uiso 1 1 calc R..

С11 С 1,2429(7) 0,0412(5) 0,4630(2) 0,0349(19) Uani 1 1 d

H11A H 1,2533 0,1102 0,4515 0,042 Uiso 1 1 calc R..

H11B H 1,2355 0,0538 0,4878 0,042 Uiso 1 1 calc R..

N12 N 1,3784(6) -0,0279(4) 0,45532(16) 0,0258(14) Uani 1 1 d

H12A H 1,4618 0,0069 0,4623 0,031 Uiso 1 1 calc R..

H12B H 1,3716 -0,0892 0,4676 0,031 Uiso 1 1 calc R..

C13 С 1,3929(7) -0,0546(6) 0,4181(2) 0,0314(18) Uani 1 1 d

H13A H 1,4790 -0,1013 0,4147 0,038 Uiso 1 1 calc R..

H13B H 1,4098 0,0107 0,4049 0,038 Uiso 1 1 calc R..

C14 С 1,2538(7) -0,1097(6) 0,4049(2) 0,0356(19) Uani 1 1 d

H14A H 1,2425 -0,1785 0,4165 0,043 Uiso 1 1 calc R..

H14B H 1,2639 -0,1231 0,3802 0,043 Uiso 1 1 calc R..

N15 N 0,6215(5) 0,0371(4) 0,33108(16) 0,0256(14) Uani 1 1 d

H15 H 0,6768 0,0852 0,3408 0,031 Uiso 1 1 calc R..

C16 С 0,5183(7) 0,0697(5) 0,30805(18) 0,0213(15) Uani 1 1 d

O17 О 0,4336(5) 0,0082(3) 0,29260(13) 0,0309(12) Uani 1 1 d

C18 С 0,5120(6) 0,1890(5) 0,30170(17) 0,0195(15) Uani 1 1 d

C19 С 0,3923(7) 0,2486(5) 0,31620(19) 0,0252(16) Uani 1 1 d

C20 С 0,3785(7) 0,3569(5) 0,30904(19) 0,0267(17) Uani 1 1 d

H20 H 0,2991 0,3957 0,3185 0,032 Uiso 1 1 calc R..

C21 С 0,4814(7) 0,4078(5) 0,28805(19) 0,0270(17) Uani 1 1 d

H21 H 0,4708 0,4808 0,2834 0,032 Uiso 1 1 calc R..

C22 С 0,6005(7) 0,3518(5) 0,27375(19) 0,0294(18) Uani 1 1 d

H22 H 0,6702 0,3865 0,2597 0,035 Uiso 1 1 calc R..

C23 С 0,6142(7) 0,2425(5) 0,2807(2) 0,0286(17) Uani 1 1 d ; и/или

(в) характеризуется параметрами кристаллической решетки при 93 К: а=8,90(10), b=12,44(10), с=38,49(4) Е, = = =90°; и/или

(г) имеет кристаллическую структуру, которая относится к орторомбической пространственной группе, такой, как пространственная группа Рbса (# 61).

6. Аддитивная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, причем указанная соль является иной, чем гидрохлоридная соль.

7. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая представляет собой соль, образованную с кислотой, выбранной из группы, состоящей из следующих кислот: уксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота (например, L-аскорбиновая), аспартамовая кислота (в частности, L-аспартамовая), бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорная кислота (в частности, (+)камфорная кислота), каприновая (декановая) кислота, каприловая кислота, угольная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додеканоат, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая, этансульфоновая, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, глюкуроновая кислота (например, D-глюкуроновая кислота), глутаминовая кислота (например, L-глутаминовая кислота), -оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота (в частности, (+)-L-молочная кислота и (±)-DL-молочная кислота), лактобионовая кислота, лаурилсульфоновая, малеиновая кислота, яблочная кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая, муциновая кислота, нафталинсульфоновая (в частности, нафталин-2-сульфоновая) кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (в частности, (+)-L-винная кислота), тиоциановая кислота, толуолсульфоновая (в частности, n-толуолсульфоновая), валериановая кислота и 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислота.

8. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является кристаллической.

9. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является аморфной.

10. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является безводной.

11. Аддитивная соль с кислотой по п.1, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с основными максимумами при углах дифракции (2 ) и межплоскостными расстояниями (d-параметр), указанными в таблице А ниже:



и необязательно в таблице Б ниже:



в частности, где порошковая рентгеновская дифрактограмма характеризуется наличием основных максимумов при углах дифракции (2 ), межплоскостными расстояниями (d-параметр) и величинами интенсивности, приведенными в таблице В ниже:

12. Аддитивная соль с кислотой по п.11, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, которая характеризуется максимумами при тех же углах дифракции, как показано на Фигуре 3 ниже, и предпочтительно, где максимумы имеют ту же самую относительную интенсивность, как и максимумы, приведенные на Фигуре 3

13. Аддитивная соль с кислотой по п.12, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на Фигуре 3.

14. Аддитивная соль с кислотой по п.1, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с максимумами при тех же дифракционных углах, как и на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенной на Фигуре 4 ниже:

15. Аддитивная соль с кислотой по п.14, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, где максимумы имеют ту же относительную интенсивность, как и максимумы, приведенные на Фигуре 4.

16. Аддитивная соль с кислотой по п.15, которая является в основном кристаллической солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на Фигуре 4.

17. Аддитивная соль с кислотой по п.2, которая является мезилатной солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, которая является безводной и характеризуется по данным DSC эндотермическими максимумами при 379-380°С, например при 379,8°С.

18. Аддитивная соль с кислотой по п.3, которая является солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и уксусной кислоты, которая является безводной и характеризуется по данным DSC эндотермическими максимумами при 231-232°С (например, 231,50°С) и при 292-293°С (например, при 292,88°С).

19. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является в основном кристаллической солью (например, аддитивная соль с кислотой, которая является мезилатом или ацетатом, как определено в п.1) пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, содержащая одну кристаллическую модификацию аддитивной соли с кислотой и не более чем 5% по массе другой кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой.

20. Аддитивная соль с кислотой по п.19, которая является в основном кристаллической солью, где одной кристаллической модификации сопутствует менее чем 4%, или менее чем 3%, или менее чем 2% других кристаллических модификаций, и в частности, указанная одна кристаллическая модификация содержит менее чем или эквивалентно приблизительно 1% по массе других кристаллических модификаций.

21. Аддитивная соль с кислотой по п.6, которая является, по существу, кристаллической и где кристаллы аддитивных солей с кислотой (например, метансульфоната или ацетата) пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты представляют собой кристаллы, которые содержат менее чем 10% по массе остаточного растворителя (например, воды или органического растворителя), например, менее чем 5% остаточного растворителя, например, менее чем 4%, или менее чем 3%, или менее чем 2%, или менее чем 1%, или менее чем 0,5% растворителя.

22. Аддитивная соль с кислотой по п.21, где одной кристаллической модификации сопутствует менее чем 0,9%, или менее чем 0,8%, или менее чем 0,7%, или менее чем 0,6%, или менее чем 0,5%, или менее чем 0,4%, или менее чем 0,3%, или менее чем 0,2%, или менее чем 0,1%, или менее чем 0,05%, или менее чем 0,01%, по массе других кристаллических модификаций, например, 0% по массе других кристаллических модификаций.

23. Аддитивная соль с кислотой по п.2, которая является солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты, где в ИК-спектре соли, при анализе в таблетках с КВr, присутствуют характеристические максимумы: при 3233, 3002, 2829, 1679, 1632, 1560, 1430, 1198, 1037, 909 и 784 см^-1, где указанная соль является предпочтительно, по существу, кристаллической.

24. Аддитивная соль с кислотой по п.2, которая является солью пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты (мезилатная соль), которая является кристаллической и характеризуется одним, или более (в любой комбинации), или всеми из указанных ниже параметров, а именно, соль:

(а) имеет кристаллическую структуру, как показано на фигурах 1 и 2 ниже





и/или

(б) имеет кристаллическую структуру, определенную следующими координатами:

Пространственная группа: Pbca

Элементарная ячейка при 93К, с, а, b & c, с 5%-ной стандартной неопределенностью:

а=8,9;

b=12,4;

с=38,5;

альфа=бета=гамма=90.

Координаты в формате cif (файл кристаллографической информации):

loop_

_atom_site_label

_atom_site_type_symbol

_atom_site_fract_x

_atom_site_fract_y

_atom_site_fract_z

_atom_site_U_iso_or_equiv

_atom_site_adp_type

_atom_site_occupancy

_atom_site_symmetry_multiplicity

_atom_site_calc_flag

_atom_site_refinement_flags

_atom_site_disorder_assembly

_atom_site_disorder_group

S1M S 0,13517(17) 0,18539(13) 0,03193(5) 0,0286(5) Uani 1 1 d

O1M O 0,1193(5) 0,2208(3) -0,00409(14) 0,0326(13) Uani 1 1 d

O2M O 0,1551(5) 0,0681(3) 0,03330(13) 0,0331(13) Uani 1 1 d

O3M O 0,0151(5) 0,2217(4) 0,05453(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d

C4M С 0,3036(8) 0,2420(6) 0,0475(2) 0,0355(19) Uani 1 1 d

H4M1 H 0,3855 0,2197 0,0329 0,053 Uiso 1 1 calc R..

H4M2 H 0,3212 0,2181 0,0708 0,053 Uiso 1 1 calc R..

H4M3 H 0,2959 0,3189 0,0471 0,053 Uiso 1 1 calc R..

Сl1 С1 0,26158(17) 0,18137(12) 0,34133(5) 0,0325(5) Uani 1 1 d

Cl2 С1 0,75698(19) 0,16766(13) 0,26161(5) 0,0366(6) Uani 1 1 d

N1 N 0,6277(6) -0,2419(4) 0,34903(16) 0,0276(14) Uani 1 1 d

H1 H 0,5932 -0,3064 0,3484 0,033 Uiso 1 1 calc R..

N2 N 0,7505(5) -0,2150(4) 0,36663(16) 0,0286(15) Uani 1 1 d

С3 С 0,7635(7) -0,1082(5) 0,36163(19) 0,0265(17) Uani 1 1 d

C4 С 0,6453(7) -0,0708(5) 0,34039(18) 0,0211(16) Uani 1 1 d

C5 С 0,5616(7) -0,1594(5) 0,3322(2) 0,0277(18) Uani 1 1 d

H5 H 0,4770 -0,1623 0,3181 0,033 Uiso 1 1 calc R..

C6 С 0,8878(7) -0,0454(5) 0,3760(2) 0,0269(17) Uani 1 1 d

O7 O 0,9037(5) 0,0506(3) 0,36722(14) 0,0368(13) Uani 1 1 d

N8 N 0,9821(6) -0,0939(4) 0,39821(15) 0,0267(14) Uani 1 1 d

H8 H 0,9626 -0,1584 0,4048 0,032 Uiso 1 1 calc R..

C9 С 1,1147(7) -0,0417(5) 0,41139(19) 0,0253(17) Uani 1 1 d

H9 H 1,1272 0,0261 0,3987 0,030 Uiso 1 1 calc R..

C10 С 1,1019(8) -0,0148(5) 0,4502(2) 0,0330(18) Uani 1 1 d

H10A H 1,0156 0,0315 0,4540 0,040 Uiso 1 1 calc R..

H10B H 1,0866 -0,0804 0,4633 0,040 Uiso 1 1 calc R..

С11 С 1,2429(7) 0,0412(5) 0,4630(2) 0,0349(19) Uani 1 1 d

H11A H 1,2533 0,1102 0,4515 0,042 Uiso 1 1 calc R..

H11B H 1,2355 0,0538 0,4878 0,042 Uiso 1 1 calc R..

N12 N 1,3784(6) -0,0279(4) 0,45532(16) 0,0258(14) Uani 1 1 d

H12A H 1,4618 0,0069 0,4623 0,031 Uiso 1 1 calc R..

H12B H 1,3716 -0,0892 0,4676 0,031 Uiso 1 1 calc R..

С13 С 1,3929(7) -0,0546(6) 0,4181(2) 0,0314(18) Uani 1 1 d

H13A H 1,4790 -0,1013 0,4147 0,038 Uiso 1 1 calc R..

H13B H 1,4098 0,0107 0,4049 0,038 Uiso 1 1 calc R..

C14 С 1,2538(7) -0,1097(6) 0,4049(2) 0,0356(19) Uani 1 1 d

H14A H 1,2425 -0,1785 0,4165 0,043 Uiso 1 1 calc R..

H14B H 1,2639 -0,1231 0,3802 0,043 Uiso 1 1 calc R..

N15 N 0,6215(5) 0,0371(4) 0,33108(16) 0,0256(14) Uani 1 1 d

H15 H 0,6768 0,0852 0,3408 0,031 Uiso 1 1 calc R..

C16 С 0,5183(7) 0,0697(5) 0,30805(18) 0,0213(15) Uani 1 1 d

O17 O 0,4336(5) 0,0082(3) 0,29260(13) 0,0309(12) Uani 1 1 d

C18 С 0,5120(6) 0,1890(5) 0,30170(17) 0,0195(15) Uani 1 1 d

C19 С 0,3923(7) 0.2486(5) 0,31620(19) 0,0252(16) Uani 1 1 d

C20 С 0,3785(7) 0,3569(5) 0,30904(19) 0,0267(17) Uani 1 1 d

H20 H 0,2991 0,3957 0,3185 0,032 Uiso 1 1 calc R..

C21 С 0,4814(7) 0,4078(5) 0,28805(19) 0,0270(17) Uani 1 1 d

H21 H 0,4708 0,4808 0,2834 0,032 Uiso 1 1 calc R..

C22 С 0,6005(7) 0,3518(5) 0,27375(19) 0,0294(18) Uani 1 1 d

H22 H 0,6702 0,3865 0,2597 0,035 Uiso 1 1 calc R..

C23 С 0,6142(7) 0,2425(5) 0,2807(2) 0,0286(17) Uani 1 1 d ; и/или

(в) характеризуется параметрами кристаллической решетки при 93 К: а=8,90(10), b=12,44(10), с=38,49(4) Е, = = =90°; и/или

(г) имеет кристаллическую структуру, которая относится к орторомбической пространственной группе, такой как Рbса (# 61); и/или

(д) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с основными максимумами при углах дифракции (2 ) и межплоскостными расстояниями (d-параметр), приведенными в таблице А ниже:



и необязательно в таблице Б ниже:



в частности, где порошковая рентгеновская дифрактограмма характеризуется наличием основных максимумов при углах дифракции (2 ), межплоскостными расстояниями (d-параметр) и величинами интенсивности, приведенными в таблице В ниже:



и/или

(е) характеризуется максимумами при тех же самых дифракционных углах, как и на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенной на Фигуре 3 ниже:



и где необязательно максимумы имеют ту же относительную интенсивность, как и максимумы, приведенные на Фигуре 3; и/или

(ж) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на Фигуре 3; и/или

(з) является безводной и характеризуется по данным DSC эндотермическим максимумом при 379-380°С, например, при 379,8°С; и/или

(и) характеризуется инфракрасным спектром при анализе в таблетке KBr, в котором присутствуют характеристические максимумы при 3233, 3002, 2829, 1679,1632, 1560, 1430, 1198, 1037, 909 и 784 см^-1.

25. Способ получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой по любому из предшествующих пунктов, включающий получение раствора свободного основания пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в растворителе (обычно в органическом растворителе) или в смеси растворителей и обработку раствора кислотой с получением при этом осадка аддитивной соли с кислотой.

26. Способ по п.25, где аддитивная соль с кислотой представляет собой соль, образованную с кислотой, выбранной из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.

27. Способ получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, которая определена в любом из пп.1-24, включающий растворение свободного основания пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в растворителе, содержащем летучую кислоту и необязательно сорастворитель, с получением при этом раствора аддитивной соли с кислотой в летучей кислоте, с последующим концентрированием или упариванием раствора для выделения соли.

28. Способ по п.27, где указанная аддитивная соль с кислотой представляет собой соль, которая образована с уксусной кислотой.

29. Способ получения аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, как определено в любом из пп.1-24, включающий обработку соединения формулы (X)



органической или неорганической кислотой, иной, чем хлороводородная кислота, в органическом растворителе для удаления трет-бутилокси-карбонильной группы и формирования аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, с использованием органической или неорганической кислоты, и последующее необязательное выделение полученной таким образом аддитивной соли с кислотой, и необязательно

перекристаллизацию указанной аддитивной соли с кислотой с получением при этом кристаллической модификации, например, такой кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой, как определено в любом из предшествующих пунктов.

30. Аддитивная соль с кислотой по любому из пп.1-24, которая представляет собой соль, растворимость которой в воде составляет более чем 15 мг/мл, наиболее характерно более чем 20 мг/мл, предпочтительно более чем 25 мг/мл и особенно предпочтительно более чем 30 мг/мл.

31. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью и включающая водный раствор, содержащий аддитивную соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой, как определено в любом из пп.1-24, в концентрации, которая составляет более чем 15 мг/мл, обычно более чем 20 мг/мл, предпочтительно более чем 25 мг/мл и особенно предпочтительно более чем 30 мг/мл.

32. Водный раствор аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с кислотой по любому из пп.1-24, где водный раствор характеризуется значением рН от 2 до 12, например от 2 до 9 и более предпочтительно от 4 до 7.

33. Водный раствор по п.32, который является забуференным.

34. Водный раствор по п.33, где указанная аддитивная соль с кислотой представляет собой соль, которая образована с метансульфоновой кислотой, и буфер представляет собой буфер, полученный из уксусной кислоты и ацетата натрия, например, с величиной рН раствора приблизительно 4,6.

35. Способ получения пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (XI)



с соединением формулы (XII)



где PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, в органическом растворителе в присутствии основания, которое не препятствует прохождению реакции, такого, как триэтиламин, с получением при этом соединения формулы (XIII)



и последующее удаление защитной группы PG с получением при этом пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли,

и необязательную перекристаллизацию полученной таким образом соли с получением кристаллической модификации, например кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой, как определено в любом из пп.1-24.

36. Способ по п.35, где защитная группа PG представляет собой трет-бутилоксикарбонильную группу и удаление защитной группы осуществляют с использованием кислоты.

37. Способ по п.36, где указанная кислота выбрана из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.

38. Способ получения промежуточного соединения формулы (XIII)



где PG представляет собой защитную группу для аминогруппы;

посредством взаимодействия соединения формулы (XI)



с соединением (XII)



в органическом растворителе в присутствии основания, которое не препятствует прохождению реакции, такого, как триэтиламин.

39. Новое промежуточное соединение формулы (XI)

40. Способ получения пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли, включающий:

(i) взаимодействие соединения формулы (XIV)



с тионилхлоридом в неполярном органическом растворителе, необязательно при нагревании;

(ii) взаимодействие продукта, полученного на стадии (i), с соединением формулы (XII)



где PG представляет собой защитную группу для аминогруппы;

в присутствии основания, которое не препятствует прохождению реакции, такого, как триэтиламин, необязательно при нагревании, с получением при этом соединения формулы (XIII)



и (iii) удаление защитной группы PG из соединения формулы (XIII) с получением пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его соли; и необязательно

(iv) перекристаллизацию соли с получением кристаллической модификации, например кристаллической модификации аддитивной соли с кислотой, как определено в любом из пп.1-24.

41. Способ по п.40, где на стадии (i) взаимодействие с тионилхлоридом проводят при нагревании до температуры от 80 до 100°С.

42. Способ по п.40, где растворитель, который используют на стадии (i), представляет собой ароматический углеводородный растворитель, такой, как толуол.

43. Способ по п.40, где стадию (ii) проводят при нагревании до температуры приблизительно 55°С, более типично до температуры 50°С, например до температуры от 45 до 50°С.

44. Способ по п.40, где на стадии (ii) взаимодействие проводят в тетрагидрофуране.

45. Способ по п.40, где на стадии (iii) защитная группа представляет собой такую группу, которая может быть удалена посредством обработки кислотой, причем кислоту выбирают таким образом, чтобы получить желаемую соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

46. Способ по п.45, где защитная группа представляет собой трет-бутилоксикарбонильную группу.

47. Способ по п.45, где кислота выбрана из метансульфоновой кислоты и уксусной кислоты и их смесей.

48. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для профилактики или лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3.

49. Способ профилактики или лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.

50. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой или киназой гликогенсинтазы-3, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.

51. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

52. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

53. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, в количестве, эффективном для ингибирования активности циклинзависимой киназы cdk (такой, как cdk1 или cdk2) или активности киназы гликогенсинтазы-3.

54. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для профилактики или лечения пролиферативного заболевания.

55. Применение аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для получения лекарственного средства, обладающего антипролиферативной активностью.

56. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, включающая соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый носитель.

57. Пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его аддитивная соль с кислотой (например, гидрохлоридная соль или соль, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения В-клеточной лимфомы.

58. Пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его аддитивная соль с кислотой (например, гидрохлоридная соль или соль, как определено в любом из пп.1-24) для применения для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.

59. Пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты или его аддитивная соль с кислотой (например, гидрохлоридная соль или соль, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

60. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24), для применения для лечения В-клеточной лимфомы.

61. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.

62. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

63. Способ лечения В-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоил-амино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и его соли (например, аддитивные соли с кислотой), сольватов, таутомеров или N-оксидов.

64. Способ по п.63, где соль представляет собой гидрохлоридную соль.

65. Способ диагностики и лечения заболевания или болезненного состояния, опосредованного циклинзависимой киназой, включающий (i) скрининг пациента для определения того, относится ли состояние или заболевание, которому подвержен или может быть подвержен пациент, к числу таких, которые поддаются лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, введение аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.

66. Применение аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний, при которых в результате скрининга пациента обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения пролиферативного заболевания, которое восприимчиво к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы.

67. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для ингибирования роста опухоли у млекопитающего.

68. Аддитивная соль с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоил-амино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24, для применения для ингибирования роста опухолевых клеток (например, у млекопитающего).

69. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего (например, у человека), включающий введение млекопитающему (например, человеку) эффективного ингибирующего рост опухоли количества аддитивной соли с кислотой пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, как определено в любом из пп.1-24.

70. Способ ингибирования роста опухолевых клеток (например, опухолевых клеток, присутствующих у млекопитающего, например, человека), включающий контактирование клеток опухоли с эффективным ингибирующим рост клеток опухоли количеством аддитивной соли пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и кислоты, как определено в любом из пп.1-24.

71. Способ по п.51, где заболевание или состояние представляет собой рак.

72. Способ по п.51, где заболевание или состояние представляет собой рак, выбранный из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, почек, эпидермиса, печени, легких, злокачественного новообразования пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, простаты или кожи, гематопоэтической опухоли лимфоидного происхождения, гематопоэтической опухоли миелоидного происхождения, фолликулярного рака щитовидной железы; опухоли мезенхимного происхождения, опухоли органов центральной или периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеогенной саркомы, пигментной ксеродермы, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши.

73. Способ по п.72, где заболевание или состояние представляет собой рак, выбранный из рака молочной железы, рака яичника, рака толстого кишечника, рака простаты, злокачественного новообразования пищевода, плоскоклеточного рака кожи и немелкоклеточной карциномы легких.

74. Способ по п.72, где заболевание или состояние представляет собой лейкоз.

75. Способ по п.72, где заболевание или состояние выбрано из острого лимфоцитарного лейкоза, лимфомы В-клеток, лимфомы Т-клеток, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы или лимфомы Баркетта.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.