производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола в качестве анальгезирующих средств

Классы МПК:A61K31/015  карбоциклические
A61P29/02 без противовоспалительного эффекта
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-07-10
публикация патента:

Изобретение относится к области химии и медицины и касается новых производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ола в качестве анальгезирующих средств, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью, которые могут быть получены из доступного природного соединения производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 -пинена. 5 ил., 3 табл.

производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353

Формула изобретения

Производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ола общей формулы 1

производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353

где R может быть нитрогруппой или атомом галогена; включая пространственные изомеры соединений общей формулы 1, в том числе оптически активные формы, в качестве анальгезирующих средств.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химии и медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующим действием.

Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50 ) и острой токсичности (LD50) известных лекарственных средств приведены в [2].

Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее ближайшим к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом, является диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых эффективных низкотоксичных лекарственных средств, обладающих анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующих средств производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4H-бензо[1,3]диоксин-8-ола общей формулы 1

производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353

где R может быть нитрогруппой или атомом галогена; включая пространственные изомеры соединений общей формулы 1, в том числе оптически активные формы.

Соединения общей формулы 1 могут быть получены из эпоксида вербенола в присутствии катализатора по общей методике [4], данные об их биологической активности в литературе отсутствуют.

Схема получения соединений общей формулы 1 представлена на фиг.1.

Эпоксид вербенола, в свою очередь, может быть синтезирован в соответствии со схемой, представленной на фиг.2, исходя из монотерпена производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 -пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].

Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» путем однократного введения в диапазоне доз с 1 по 10 мг/кг.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

«Горячая пластинка» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.

Показано, что соединения 1a (R=F), 1б (R=Cl) и 1в (R=NO2) обладают в дозе 10 мг/кг достоверной анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи». Изучение дозозависимого эффекта соединения 1б в этом тесте показало, что его ED50 составляет 4.5 мг/кг, то есть оно превосходит по активности в этом тесте все препараты сравнения.

Обнаружено, что соединение 1в обладает в дозе 10 мг/кг достоверной анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка», тогда как соединения 1а, 1б не проявили в этом тесте анальгетической активности.

Острая токсичность соединения 1а определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умеренно токсичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг.

Можно заключить, что соединения 1а-в обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи», а соединение 1в обладает высокой анальгетической активностью также и в тесте «горячая пластинка». Соединение 1a (R=F) сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью.

Таким образом, заявляемые соединения общей формулы 1 являются перспективными для создания на их основе новых эффективных низкотоксичных анальгезирующих лекарственных средств.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-фторфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1а).

К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH 2Cl2 прибавили раствор 0.5 г пара-фторбензальдегида в 5 мл CH2Cl2, затем прибавили по каплям раствор 0.5 г эпоксида вербенола (производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 (с 12, CHCl3)) в 5 мл CH2Cl 2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Схема синтеза соединения 1а представлена на фиг.3.

Получили 0.132 г (15%) 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-фторфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1а). Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4 ), производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 , м.д.: 1.24 с (С18Н3), 1.50 д.д.д (H6a, J6a,7a 10.8, J6a,7e 6.0, J6a,1 2.0 Гц), 1.51 с (С17Н3 ), 1.80 м (С19Н3), 2.04 д.д.д.к (H 7e, 2J 17.7, J7e,6a 6.0, J7e,8 5.3, J7e,19 1.2 Гц), 2.42 д.д.д.к.д (H7a , 2J 17.7, J7a,6a 10.8, J7a,8 2.3, J7a,19 2.3, J7a,10e 1.5 Гц), 3.82 м (H10e), 4.29 д.д (Н1, J1,10e , 2.5, J1,6a 2.0 Гц), 5.61 д.м (Н8, J 8,7e 5.3 Гц), 5.73 с (Н3), 6.98 д.д (Н13 , Н15, J13,12=J15,16=8.7, 3JH,F 8.7 Гц), 7.39 д.д (Н12, Н 16, J12,13=J16,15=8.7, 4 JH,F 5.5 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl 3+CCl4), производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 , м.д.: 75.08 д (С1), 95.21 д (С3 ), 74.58 с (С5), 34.04 д (С6), 23.08 т (С7), 125.26 д (С8), 130.93 с (С9 ), 70.44 д (С10), 134.95 д (С11, 4 JC,F 3.1 Гц), 128.21 д (С12, С16 , 3JC,F 8.0 Гц), 114.88 д (С13 , С15, 2JC,F 21.2 Гц), 162.90 д (С14, 1JC,F 247.2 Гц), 22.79 к (С17), 27.30 к (С18), 20.64 к (С 19). Найдено М-[Н] 291.1394. C17H20 O3F. Вычислено М-[Н] 291.1396. производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 -66 (с 26, CHCl3).

Пример 2. Синтез 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-хлорфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1б).

К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH 2Cl2 прибавили раствор 0.5 г пара-хлорбензальдегида в 5 мл CH2Cl2, затем прибавили по каплям раствор 0.5 г эпоксида вербенола (производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 (с 12, CHCl3)) в 5 мл CH2Cl 2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Схема синтеза соединения 16 представлена на фиг.4.

Получили 0.069 г (7.5%) 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-хлорфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1б). Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4 ), производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 , м.д.: 1.24 с (С18Н3), 1.49 д.д.д (H6a, J6a,7а 10.6, J6a,7е 6.0, J6a,1 2.0 Гц), 1.50 с (С17Н3 ), 1.79 м (С19Н3), 2.03 д.д.д.к (H 7e, 2J 17.5, J7e,6a 6.0, J7e,8 5.2, J7e,19 1.2 Гц), 2.39 д.д.д.к.д (H7a , 2J 17.5, J7a,6a 10.6, J7a,8 2.5, J7a,19 2.5, J7a,10e 1.5 Гц), 3.80 м (H10e), 4.26 д.д (H1e, J1e,10e 2.5, J1e,6a 2.0 Гц), 5.60 д.м (Н8, J 8,7e 5.2 Гц), 5.71 с (Н3), 7.27 д (Н12 , Н16, J12,13=J16,15=8.3 Гц), 7.35 д (Н13, Н15, J13,12=J 15,16=8.3 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 +CCl4), производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 , м.д.: 75.07 д (С1), 94.99 д (С3 ), 74.58 с (С5), 33.98 д (С6), 23.00 т (С7), 125.12 д (С8), 130.84 с (С9 ), 70.29 д (С10), 137.44 с (С11), 127.77 д (С12, С16), 128.14 д (С13, С15), 134.38 с (С14), 22.71 к (С17 ), 27.23 к (С18), 20.61 к (С19). Найдено М 308.1174. C17H21ClO3. Вычислено М 308.1174. производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 -67 (с 2, CHCl3).

Пример 3. Синтез 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-нитрофенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1в).

К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH 2Cl2 прибавили раствор 0.5 г пара-нитробензальдегида в 5 мл CH2Cl2, затем прибавили по каплям раствор 0.5 г эпоксида вербенола (производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 (с 12, CHCl3)) в 5 мл CH2Cl 2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Схема синтеза соединения 1в представлена на фиг.5.

Получили 0.049 г (5%) (2R,4aR,8R,8aR)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-нитрофенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1в). Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4 ), производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 , м.д.: 1.25 с (С18Н3), 1.52 с (С 17Н3), 1.53 д.д.д (H6a, J6a,7a 10.8, J6a,7e 6.0, J6a,1 2.0 Гц), 1.79 м (С19Н3), 2.04 д.д.д.к (H7e , 2J 17.6, J7e,6а 6.0, J7e,8 5.3, J7e,19 1.2 Гц), 2.35 д.д.д.к.д (H7a , 2J 17.6, J7a,6a 10.8, J7a,8 2.5, J7a,19 2.5, J7a,10e 1.5 Гц), 3.83 м (H10e), 4.33 д.д (H1e, J1e,10e 2.5, J1e,6a 2.0 Гц), 5.59 д.д.к (Н8, J 8,7e 5.3, J8,7a 2.5, J8,19 1.3 Гц), 5.81 с (Н3), 7.58 д (Н12, Н16 , J12,13=J16,15=8.8 Гц), 8.14 д (Н 13, Н15, J13,12=J15,16 =8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3+CCl 4), производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 , м.д.: 75.19 д (С1), 94.25 д (С3 ), 75.04 с (С5), 34.00 д (С6), 22.98 т (С7), 125.11 д (С8), 130.89 с (С9 ), 70.30 д (С10), 145.39 с (С11), 127.34 д (С12, С16), 123.17 д (С13, С15), 148.08 с (С14), 22.70 к (С17 ), 27.17 к (С18), 20.59 к (С19). Найдено М 319.1412. C17H21NO5. Вычислено М 319.1414. производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 -59 (с 12, CHCl3).

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений 1а-в в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые соединения 1а-в (агенты) вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Установлено, что соединения 1а-в проявляют достоверный анальгетический эффект на модели «уксусные корчи» (таблица 2), ED50 соединения 16 составляет 4.5 мг/кг. Соединения 1а-в блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. В таблице 1 представлены данные по анальгетическому действию агентов 1а-в в тесте «уксусные корчи».

Таблица 1
Группа/агент (доза) Уксусные корчи (количество)
Контроль9.1±0.7
1а (10 мг/кг) 5.5±1.1*
производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353
Контроль8.4±0.84
1б (10 мг/кг) 1.0±0.1*
1в (10 мг/кг) 2.87±1.2*
производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353
Контроль5.1±1.2
1б (5 мг/кг) 0.62±0.3*
1б (1 мг/кг) 5.9±1.2
* Р<0.01 относительно контроля

В таблице 2 представлены данные по токсичности и анальгетическому действию известных коммерческих препаратов [2].

Таблица 2
ПрепаратED 50, мг/кг LD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 1551600
Анальгин 553300
Диклофенак натрия 5 370

Из таблиц 1, 2 видно, что соединения 1а-в обладают достоверной высокой анальгетической активностью в тесте уксусные корчи. Соединение 1б превосходит по значению ED50 все препараты сравнения.

Пример 5. Исследование анальгетической активности соединений 1а-в в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.

Исследуемые соединения 1а-в вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Группа/агент (доза) Горячая пластинка (сек)
Контроль19.3±9.1
1а (10 мг/кг) 19.5±2.1
производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353
Контроль20.4±2.2
1б (10 мг/кг) 22.0±2.6
1в (10 мг/кг) 37.5±4.1*
производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353
Контроль22.0±3.7
1б (5 мг/кг) 18.4±2.2
1б (1 мг/кг) 28.6±4.4
* Р<0.05 относительно контроля

На основании полученных данных можно сделать заключение, что самой высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка» обладает соединение 1в.

Таким образом, заявляемые соединения обладают высокой анальгетической активностью, низкой токсичностью, могут быть получены из доступного природного соединения производные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 -пинена и являются перспективными для создания на их основе новых эффективных низкотоксичных анальгезирующих лекарственных средств.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. № 1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Ilпроизводные 4,4,7-триметил-2-фенил-4a,5,8,8a-тетрагидро-4н-бензо[1,3]диоксин-8-ола   в качестве анальгезирующих средств, патент № 2409353 ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta, 2007, V.90, № 2, P.353-368.

5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2409353

patent-2409353.pdf

Класс A61K31/015  карбоциклические

мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2516952 (20.05.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
противоишемическое средство -  патент 2499593 (27.11.2013)
средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью -  патент 2498810 (20.11.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
ранозаживляющее средство -  патент 2475259 (20.02.2013)
фармакологическая антимикробная композиция пролонгированного действия -  патент 2463066 (10.10.2012)
способ получения бетулиновой кислоты -  патент 2463041 (10.10.2012)

Класс A61P29/02 без противовоспалительного эффекта

синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия -  патент 2508295 (27.02.2014)
способ трансмукозальной доставки лекарства, средство трансмукозальной доставки лекарства (варианты) и способ лечения боли -  патент 2504377 (20.01.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
производное циклогексана и его фармацевтическое применение -  патент 2478621 (10.04.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи -  патент 2478388 (10.04.2013)
тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом -  патент 2473337 (27.01.2013)
((бициклогетероарил)имидазолил)метилгетероарильные соединения как агонисты адренергических рецепторов -  патент 2472788 (20.01.2013)
галеновая форма для чресслизистого введения парацетамола -  патент 2456984 (27.07.2012)
новое производное гетероциклиден ацетамида -  патент 2451014 (20.05.2012)
система контролируемой доставки -  патент 2429882 (27.09.2011)
Наверх