Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые в нем

Классы МПК:C07D215/18 атомы галогенов или нитрогруппы
A61K31/47  хинолины; изохинолины
A61P11/06 антиастматические средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ХАНМИ ФАРМ. КО., ЛТД. (KR)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-12-11
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения монтелукаста формулы (I), применяемого в качестве ингибитора биосинтеза лейкотриенов для лечения астмы. Способ включает стадии: (а) взаимодействия галогенфосфатного соединения формулы (V) с диольным соединением формулы (IV) в растворителе в присутствии основания с образованием фосфатного соединения формулы (III); и (б) объединения фосфатного соединения формулы (III) с соединением тиокарбоновой кислоты формулы (II) в растворителе в присутствии основания:

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

где R представляет собой Н или Na; R 1 представляет собой Н, метил или этил; R2 представляет собой метил, этил или фенил; Х представляет собой галоген; Y представляет собой серу или кислород. Технический результат - разработка нового способа получения монтелукаста или его натриевой соли высокой степени чистоты с высоким выходом. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения монтелукаста и промежуточному соединению, используемому в данном способе.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лейкотриены образуют группу локально действующих гормонов, образующихся из арахидоновой кислоты in vivo, основными лейкотриенами являются лейкотриен B4 (LTB4), C4 (LTC4), D4 (LTD4) и E4 (LTE4). Биосинтез лейкотриенов включает образование эпоксида, известного как лейкотриен A4 (LTA4), из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы, а LTA4 затем превращается в различные лейкотриены посредством серии ферментативных реакций (см. Leukotrienes and lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam, 1989).

В настоящее время монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль известны своим действием в качестве антагониста, а также в качестве ингибитора биосинтеза лейкотриенов. Натриевая соль монтелукаста коммерчески доступна от фирмы Merck под торговой маркой Singulair® и используется для лечения астмы.

В EP 480717 раскрывается способ получения указанной натриевой соли монтелукаста, как показано на реакционной Схеме 1, метил-1-(меркаптометил)циклопропилацетат формулы (B) объединяют с соединением формулы (A) для получения соединения формулы (С) в качестве промежуточного соединения, и соединение формулы (С) затем гидролизуют с получением его в форме свободной кислоты, с последующей обработкой указанной свободной кислоты NaOH. Однако этот способ дает низкий выход или требует слишком высокие производственные затраты.

Реакционная Схема 1

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

THP: тетрагидропиранил.

PPTS: п-толуолсульфонат пиридиния.

Для решения вышеуказанных проблем в EP 737186 предлагается способ, проиллюстрированный реакционной Схемой 2. В этом способе используется метансульфонильное соединение формулы (A'), имеющее незащищенную гидроксильную группу вместо THP-защищенного соединения формулы (A). Также в этом способе используется дилитиевая соль 1-(меркаптометил)циклопропилацетата формулы (B'), вместо метил-1-(меркаптоэтил)циклопропилацетата формулы (B), вследствие чего последующая стадия снятия защиты не требуется. Затем к соединению формулы (C') добавляют дициклогексиламин для получения соединения формулы (D), которое превращают в желаемую натриевую соль.

Реакционная Схема 2

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

Однако метансульфонильное соединение формулы (A'), используемое выше в качестве исходного материала, является очень нестабильным, что значительно осложняет весь процесс. А именно реакцию с образованием соединения формулы (A') следует проводить только при низкой температуре, при приблизительно -30°С, а полученный продукт необходимо хранить при приблизительно -15°С. Таким образом, полученное соединение формулы (A') является нестабильным по отношению к влаге и воздуху и поэтому его взаимодействие должно проводиться быстро и в строго контролируемых условиях. Кроме того, синтез соединения формулы (B') требует использования н-бутиллития, который является взрывоопасным при контакте с влагой и воздухом. Таким образом, способ, показанный на реакционной Схеме выше, не подходит для крупномасштабного производства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, задачей настоящего изобретения является предоставление эффективного способа получения монтелукаста с высокой степенью чистоты и его натриевой соли с высоким выходом, который может быть использован в крупномасштабном производстве.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление нового фосфатного промежуточного соединения, применяемого для получения монтелукаста.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения монтелукаста или его натриевой соли формулы (I), включающий следующие стадии: (а) взаимодействие галогенфосфатного соединения формулы (V) с диольным соединением формулы (IV) в растворителе в присутствии основания, с получением фосфатного соединения формулы (III); и (б) объединение фосфатного соединения формулы (III) с соединением тиокарбоновой кислоты формулы (II) в растворителе в присутствии основания:

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

где

R представляет собой H или Na;

R1 представляет собой H, метил или этил;

R2 представляет собой метил, этил или фенил;

X представляет собой галоген;

Y представляет собой серу или кислород.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается фосфатное соединение формулы (III), применяемое в качестве промежуточного соединения при получении монтелукаста:

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

где

R2 представляет собой метил, этил или фенил; и

Y представляет собой серу или кислород.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В настоящем изобретении соединение формулы (I) может быть получено, как показано в реакционной Схеме 3.

Реакционная Схема 3

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

где

R представляет собой H или Na;

R1 представляет собой H, метил или этил;

R2 представляет собой метил, этил или фенил;

X представляет собой галоген; а

Y представляет собой серу или кислород.

На реакционной стадии (а) соединение формулы (IV) объединяют с галогенфосфатным соединением формулы (V) для получения фосфатного соединения формулы (III), имеющего уходящую фосфатную группу. Галогенфосфатное соединение формулы (V) является коммерчески доступным или оно может быть легко получено с использованием общепринятых методик синтеза. Предпочтительное галогенфосфатное соединение формулы (V) представляет собой соединение, в котором X означает хлор, Y означает кислород, а R2 представляет собой фенил. Наиболее предпочтительной уходящей фосфатной группой является дифенилфосфатная группа.

Кроме того, галогенфосфатное соединение формулы (V) может быть использовано на стадии (а) в количестве от 1,1 до 1,5 эквивалентов, в расчете на диольное соединение (IV).

Кислота, образующаяся на стадии (а), может быть удалена с помощью основания, выбранного из пиридина, триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, метилпиперидина и их смеси. Предпочтительное основание представляет собой триэтиламин. Основание может быть использовано в количестве от 1,2 до 2 эквивалентов, в расчете на диольное соединение формулы (IV). Также, если необходимо, в качестве катализатора на стадии (а) может быть использован 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин.

Реакционную стадию (а) можно проводить в растворителе, выбранном из бензола, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метиленхлорида, хлороформа, этилацетата и их смеси, предпочтительно в смеси толуола и метиленхлорида, при комнатной температуре, варьирующейся в интервале от -25 до 50°С.

Фосфатное соединение (III), полученное на стадии (а), может быть выкристаллизовано из растворителя, выбранного из метилацетата, этилацетата, н-гексана, циклогексана, диэтилового эфира, изопропилового эфира и их смеси, предпочтительно из смеси этилацетата и н-гексана.

Фосфатное соединение (III) обладает высокой стабильностью, в отличие от метансульфонильного соединения, полученного с использованием традиционного способа. В целом для получения метансульфонильного соединения традиционным способом реакцию необходимо проводить при приблизительно -30°С, а продукт необходимо держать при приблизительно -15°С. В отличие от этого, фосфатное соединение (III), полученное согласно настоящему изобретению, можно хранить при комнатной температуре. Более того, оно не подвергается деградации во время сушки при 40°С. Кроме того, фосфатное соединение (III) характеризуется высокой чистотой и содержит лишь незначительное количество примесей.

На реакционной стадии (б) фосфатное соединение формулы (III) объединяют с производным тиокарбоновой кислоты формулы (II). Репрезентативные примеры соединения формулы (II) включают 1-(меркаптометил)циклопропилуксусную кислоту и ее алкиловые эфиры.

Кроме того, основание, применяемое на стадии (б), может быть выбрано из гидроксида натрия, гидрида натрия, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, триэтиламина, пиридина и их смеси. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Растворитель, применяемый на стадии (б), может быть выбран из диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, хлороформа, метиленхлорида, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, этилацетата, этанола, метанола, и их смеси, предпочтительно с диметилформамидом.

В случае применения 1-(меркаптометил)циклопропил уксусной кислоты в качестве соединения (II) на реакционной стадии (б) количества 1-(меркаптометил)циклопропилуксусной кислоты и применяемого основания могут находиться в пределах от 2 до 4 эквивалентов и от 3 до 5 эквивалентов, соответственно, в расчете на диольное соединение формулы (III).

С другой стороны, в случае применения метил-1-(меркаптометил)циклопропилацетата в качестве соединения (II), количества и метил-1-(меркаптометил)циклопропилацетата и применяемого основания могут быть от 1 до 3 эквивалентов и от 1 до 2 эквивалентов, соответственно, в расчете на диольное соединение формулы (III).

Таким образом, полученный продукт монтелукаст может быть гидролизован в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, для получения натриевой соли монтелукаста. Для получения натриевой соли монтелукаста с высокой чистотой обработку гидроксидом натрия осуществляют, предпочтительно, после отделения монтелукаста в форме свободной кислоты.

Как описано выше, в предложенном способе получения монтелукаста применяют новое фосфатное промежуточное соединение вместо метансульфонатного производного, используемого в традиционном способе, которое обеспечивает преимущества целевого продукта, обладающего значительно улучшенной стабильностью и существенно сниженной степенью загрязнения.

Приведенные ниже Примеры даны только для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения границ настоящего изобретения.

Пример 1: Получение 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-дифенилфосфат-оксипропил)фенил)-2-пропанола

20 г 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола растворили в 240 мл смеси метиленхлорида и толуола (2:1), и медленно добавили к ней 7,31 мл (1,2 экв.) триэтиламина. Затем к полученной смеси по каплям добавили 13,6 мл дифенилхлорфосфата и 1,06 г 4-диметиламинопиридина. После истечения приблизительно 1 часа окончание реакции было подтверждено с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь обработали 100 мл метиленхлорида и 200 мл дистиллированной воды. При перемешивании органический слой отделили и высушили над сульфатом натрия, затем удалили растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворили в 60 мл смеси этилацетата и н-гексана (1:3) и перекристаллизовали из него продукт. Кристаллизовавшийся продукт профильтровали, промыли 40 мл дистиллированной воды и высушили с получением 29,5 г (97,8%) заявленного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Т.пл.: 127°С.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,4 (1H, д), 7,94 (1H, д), 7,75 (3H, м), 6,97-7,35 (20H, м), 5,70-5,72 (1H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 2,29-2,34 (2H, м), 1,65 (3H, с), 1,59 (3H, с).

Пример 2: Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропилуксусной кислоты

12,7 г 1-(меркаптометил)циклопропилуксусной кислоты, растворенной в 90 мл диметилформамида медленно по каплям добавили к раствору 6,26 г 60% гидрида натрия, растворенного в 90 мл диметилформамида при 0-5°С. К полученной смеси медленно по каплям добавили 30 г 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-дифенилфосфат-оксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного в Примере 1 и растворенного в 120 мл диметилформамида. После того как температура медленно повысилась до комнатной, реакция была запущена и проводилась в течение 18-20 часов. Затем реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония и обработали этилацетатом и дистиллированной водой. При перемешивании органический слой отделили и высушили над сульфатом натрия, затем удалили растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворили в 270 мл циклогексана и перекристаллизовали из него продукт. Кристаллизовавшийся продукт профильтровали, промыли 40 мл дистиллированной воды и высушили с получением 22,2 г (87,1%) заявленного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

1 H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,27 (1H, д), 7,98 (1H, с), 7,78 (2H, д), 7,73 (2H, д), 7,38-7,56 (6H, м), 7,07-7,14 (3H, м), 4,84 (1H, т), 3,30-3,33 (1H, м), 2,84-2,87 (1H, м), 2,52 (2H, с), 2,41 (2H, с), 2,18-2,23 (2H, м), 1,55 (6H, с), 0,37-0,52 (4H, м).

Пример 3: Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)-тио)метил)циклопропилацетата натрия

Стадия 1: Получение метил-1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропилацетата.

2,1 г метил-1-(ацетилтиометил)циклопропилацетата, растворенного в 35 мл диметилформамида, медленно добавили к раствору 0,71 г 60%-ного хлорида натрия, растворенного в 35 мл диметилформамида при температуре, изменяющейся в пределах от 0 до 5°С. К полученной смеси при температуре, изменяющейся в пределах от 0 до 5°С, медленно по каплям добавили 7,73 г 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-дифенилфосфат-оксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного в Примере 1 и растворенного в 35 мл диметилформамида. После истечения приблизительно 1 часа реакционную смесь обработали этилацетатом и дистиллированной водой. При перемешивании органический слой отделили и высушили над сульфатом натрия, затем удалили растворитель при пониженном давлении, с образованием 5,68 г (84,5%) заявленного соединения в виде жидкости желтого цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,12 (2H, д), 7,66-7,74 (4H, м), 7,37-7,48(6H, м), 7,12-7,20 (3H, м), 3,96 (1H, т), 3,14-3,16 (1H, м), 2,88 (1H, м), 2,53 (2H, с), 2,43 (2H, с), 1,62 (6H, д), 0,41-0,54 (4H, м).

Стадия 2: Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропилуксусной кислоты.

12 г метил-1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропилацетата, полученного на стадии 1, растворили в смеси 60 мл тетрагидрофурана и 30 мл метилового спирта. После доведения температуры до 10-15°С к полученной смеси медленно добавили 24 г 10%-ного раствора NaOH. Затем температуру медленно повысили до комнатной температуры (24-27°С) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. После завершения реакции органический слой отделили и высушили, затем удалили растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток снова смешали с водным слоем и добавили к нему 120 мл толуола. После этого значение pH продукта реакции довели до 4 посредством добавления 300 мл уксусной кислоты. Органический слой снова отделили и высушили над сульфатом натрия, затем удалили растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворили в 96 мл смеси изопропанола и дистиллированной воды (2:1) и перекристаллизовали из нее продукт. Кристаллизовавшийся продукт отфильтровали с получением 9,82 г (83%) заявленного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CD3 OD): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,27 (1H, д), 7,98 (1H, с), 7,78 (2H, д), 7,73 (2H, д), 7,38-7,56 (6H, м), 7,07-7,14 (3H, м), 4,84 (1H, т), 3,30-3,33 (1H, м), 2,84-2,87 (1H, м), 2,52 (2H, с), 2,41 (2H, с), 2,18-2,23 (2H, м), 1,55 (6H, с), 0,37-0,52 (4H, м).

Т. пл.: 154°С, чистота >99%.

Стадия 3: Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)-метил)циклопропилацетата натрия.

5 г 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропилуксусной кислоты, полученной на стадии 2, смешали с 10 мл толуола, с последующим удалением растворителя при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку затем добавили 14,5 мл толуола и 13 мл 0,5 н раствора NaOH/MeOH. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут с последующим удалением растворителя при пониженном давлении. Остаток растворили в смеси 10 мл толуола и 50 мл н-гексана и перекристаллизовали из нее продукт. Кристаллизовавшийся продукт отфильтровали с получением 5,1 г (98%) заявленного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

1 H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,29 (1H, д), 7,99 (1H, с), 7,83-7,91 (3H, м), 7,72 (1H, с), 7,49-7,52 (2H, м), 7,38-7,44 (4H, м), 7,10-7,15 (3H, м), 4,04 (1H, т), 3,08 (1H, м), 2,82 (1H, м), 2,66 (1H, д), 2,52 (1H, д), 2,43 (1H, д), 2,29 (1H, д), 2,16-2,24 (2H, м), 1,52 (6H, с), 0,33-0,52 (4H, м).

Сравнительный Пример 1: Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропилацетата дициклогексиламиновой соли

Стадия 1: Получение 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил)-2-пропанола.

10 г 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола добавили к смеси 28,5 мл толуола и 71,3 мл ацетонитрила в атмосфере азота. К полученной смеси добавили 4,41 мл диизопропилэтиламина. После понижения температуры до -25°С добавляли по каплям 4,41 мл метансульфонилхлорида в течение 30 минут для получения смеси, с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов. После понижения температуры до -35°С реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов до образования кристаллов. Затем полученные кристаллы быстро отфильтровали и остаток отмыли ацетонитрилом при -30°С и н-гексаном при -5°С. Полученный продукт высушили в атмосфере азота, с образованием 8,97 г (76,7%) заявленного соединения. Полученное таким образом соединение хранили в двойном полипропиленовом пакете при -18°С.

1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,11 (м, 2H), 7,69 (м, 5H), 7,4l (м, 5H), 7,19 (м, 3H), 5,70 (дд, 1H), 3,25(м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,45 (м, 1H), 1,92 (с, 1H), 1,65 (с, 6H).

Стадия 2: Получение 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолидил)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)-метил)циклопропилацетата дициклогексиламиновой соли.

1 г 1-(меркаптометил)циклопропилуксусной кислоты добавили к 23 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 10 минут полученную смесь охладили до -15±2°С. Затем при температуре -5°С в течение 30 минут добавляли к ней 10,6 мл раствора н-бутиллития гексана с получением суспензии. Полученную суспензию оставили при температуре -5±2°С в течение 30 минут. Затем 3,11 г метансульфоната, полученного на стадии 1, растворили в 14 мл тетрагидрофурана при температуре, изменяющейся в интервале от 0 до 5°С, с получением прозрачного раствора лимонно-желтого цвета. Полученный раствор переносили в суспензию в течение 30 минут и хранили в течение 8,5 часов при температуре -5 ± 2°С. Для завершения реакции к реакционной смеси добавили 42 мл этилацетата и 42 мл 10%-ного раствора NaCl. После перемешивания в течение 30 минут органический слой отделили, затем отмыли 27 мл 0,5 М винной кислотой и два раза 30 мл воды, с последующим концентрированием под вакуумом. 8 мл полученного продукта растворили в 38 мл этилацетата. Температуру довели до комнатной (20±2°С) и добавили к полученному раствору 1,4 мл дициклогексиламина. После внесения затравки дициклогексиламиновой соли полученную смесь оставили на приблизительно 1 час для образования концентрированной суспензии. К полученной суспензии медленно в течение 2 часов добавляли 85 мл н-гексана при перемешивании. Полученную суспензию оставили при 20±2°С на ночь и отфильтровали. Полученный таким образом осадок промыли 25 мл смеси этилацетата и н-гексана (1:2) при 0±2°С и высушили при 40°С под вакуумом, с получением 1,63 г (43%) заявленного соединения.

1H-ЯМР (CD3OD): способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583 8,25 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,70 (ушир.с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,46-7,35 (м, 4H), 7,12-7,03 (м, 3H), 4,87 (с, актив. H), 4,03 (дд, 1H), 3,1l-3,05 (м,3H), 2,84-2,81 (м, 1H), 2,64 (д, 1H), 2,52 (д, 1H), 2,38 (д, 1H), 2,29 (д, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,00 (м, 4H), 1,82 (м, 4H), 1,66 (м, 2H), 1,51 (2 с, 6H), 1,37-1,14 (м, 10H), 0,53-0,32 (м, 4H).

Хотя изобретение было описано в отношении вышеуказанных конкретных вариантов осуществления, следует понимать, что специалистами в данной области могут быть произведены различные модификации и изменения, которые также охвачены границами настоящего изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения монтелукаста или его натриевой соли формулы (I), включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие галогенфосфатного соединения формулы (V) с диольным соединением формулы (IV) в растворителе в присутствии основания, с образованием фосфатного соединения формулы (III); и

(б) объединение фосфатного соединения формулы (III) с соединением тиокарбоновой кислоты формулы (II) в растворителе в присутствии основания:

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

где R представляет собой Н или Na;

R 1 представляет собой Н, метил или этил;

R2 представляет собой метил, этил или фенил;

Х представляет собой галоген;

Y представляет собой серу или кислород.

2. Способ по п.1, в котором применяемое на стадии (а) основание выбрано из группы, состоящей из пиридина, триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, метилпиперидина и их смеси.

3. Способ по п.2, в котором основание представляет собой триэтиламин.

4. Способ по п.1, в котором количество галогенфосфатного соединения формулы (V), применяемого на стадии (а), составляет 1 или более эквивалентов в расчете на диольное соединение формулы (IV).

5. Способ по п.1, в котором дополнительно применяют 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин в качестве катализатора на стадии (а).

6. Способ по п.1, в котором галогенфосфатное соединение представляет собой соединение формулы (V), где Х означает Cl, Y означает О, a R2 означает фенил.

7. Способ по п.1, в котором применяемый на стадии (а) растворитель выбран из группы, состоящей из бензола, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метиленхлорида, хлороформа, этилацетата и их смеси.

8. Способ по п.1, в котором применяемое на стадии (б) основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидрида натрия, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, триэтиламина, пиридина и их смеси.

9. Способ по п.1, в котором применяемый на стадии (б) растворитель выбран из группы, состоящей из диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, хлороформа, метиленхлорида, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, этилацетата, этанола, метанола, и их смеси.

10. Способ по п.9, в котором растворитель представляет собой диметилформамид.

11. Фосфатное соединение формулы (III), которое применяется в качестве промежуточного соединения при получении монтелукаста или его натриевой соли по п.1:

способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые   в нем, патент № 2408583

где R2 представляет собой метил, этил или фенил; а

Y представляет собой серу или кислород.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2408583

patent-2408583.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D215/18 атомы галогенов или нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D215/18:
способ получения замещенных хинолинов -  патент 2514424 (27.04.2014)
производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений -  патент 2486175 (27.06.2013)
способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов -  патент 2462455 (27.09.2012)
хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний -  патент 2460727 (10.09.2012)
способ получения кислоты монтелукаст в ионной жидкой среде -  патент 2436774 (20.12.2011)
способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты -  патент 2436773 (20.12.2011)
композиции и способы лечения заболевания сетчатки -  патент 2419610 (27.05.2011)
новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2404971 (27.11.2010)
способ получения монтелукаста и соединения для его осуществления -  патент 2402532 (27.10.2010)
замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина -  патент 2385867 (10.04.2010)

Класс A61K31/47  хинолины; изохинолины

Патенты РФ в классе A61K31/47:
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)
производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза -  патент 2518897 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2504388 (20.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)

Класс A61P11/06 антиастматические средства

Патенты РФ в классе A61P11/06:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
способ лечения бронхиальной астмы (ба) у детей с перситенцией цитомегаловируса (цмв) -  патент 2514106 (27.04.2014)
антиаллергенные комбинации солей кальция и лантана -  патент 2513948 (20.04.2014)

Наверх