Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное

Классы МПК:C07D213/65 в положении 3 или 5
C07D213/80 в положении 3
C07D213/82 в положении 3
C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
A61K31/4725  содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61K31/4709 не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61P13/00 Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-02-16
публикация патента:

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. Также представленное изобретение относится к фармацевтической композиции на основе вышеописанных соединений, к их применению, а также к способу лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и повышенной активности мочевого пузыря, кроме того, к способу лечения боли. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны для лечения заболеваний, связанных с жирнокислотной амид-гидролазой (FAAH), в частности, для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, повышенной активности мочевого пузыря и/или боли. 9 н. и 7 з.п.ф-лы, 73 табл.

Область изобретения

Изобретение относится к пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному или его фармацевтически приемлемой соли, полезным в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, обладающего активностью ингибирования жирно-кислотной амид-гидролазы (далее указана как FAAH). Настоящее изобретение также относится к способу скрининга для определения ингибитора активности FAAH, служащего в качестве лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли; и к фармацевтической композиции для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли, которая содержит вещество, полученное в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, или содержит вещество, которое ингибирует активность жирно-кислотной амид-гидролазы.

Предпосылки изобретения

Известно, что жирно-кислотная амид-гидролаза (FAAH) гидролизует эндоканнабиноид, инкактивируя его (см. непатентные ссылочные документы 1-4). Эндоканнабиноид - это родовой термин для обозначения биологического вещества, которое действует на каннабиноидный рецептор для проявления его физиологической активности. Типичные эндоканнабиноиды представляют собой анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид, 2-арахидоноилглицерин; и известно, что они гидролизуются под действием FAAH с утратой их активности. Известно, что пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 9-тетрагидроканнабинол, который считается активным ингредиентом Cannabis (марихуана), активирует каннабиноидный рецептор (см. непатентный ссылочный документ 5).

У млекопитающих на сегодняшний день известны два типа каннабиноидных рецепторов - CB1 и CB2. CB1 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и при активации проявляет действие на психику и аналгетическое действие. CB2 экспрессируется в иммунной системе и при активации проявляет противовоспалительное действие и аналгетическое (и противовоспалительное) действие.

С другой стороны, в модели цистита у крыс агонист каннабиноидного рецептора увеличивает емкость мочевого пузыря и порог мочеиспускания (непатентный ссылочный документ 6 и непатентный ссылочный документ 7); и побочные эффекты, такие как галлюцинации, бред, тахикардия, ортостатическая гипотензия, наблюдаемые при введении агониста каннабиноидного рецептора животным, не наблюдаются при введении им ингибитора FAAH (непатентный ссылочный документ 8). Учитывая вышесказанное, ожидают, что ингибитор FAAH будет представлять собой лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

В качестве соединений, обладающих активностью ингибирования FAAH, известны соединения, которые могут служить в качестве аналгетического средства, средства против страха, антиэпилептического средства, антидепрессанта, противорвотного, сердечно-сосудистого средства или средства против глаукомы [C1-4 алкильные или полициклические ароматические эфирные производные содержащих ароматическое кольцо или фенил-замещенный алифатический углеводород карбаминовых кислот (патентный ссылочный документ 1) и фенилциклогексилкарбамата (патентный ссылочный документ 2)]. Диоксан-2-алкилкарбаматные производные, которые представляют собой соединения, обладающие активностью ингибирования FAAH, описаны как лекарственные средства от недержания мочи, что является одним из вариантов большого количества расстройств, перечисленных в ссылочном документе (патентный ссылочный документ 3). Однако патентный ссылочный документ 3 не раскрывает результаты экспериментов, подтверждающие целительный эффект при лечении частого мочеиспускания и недержания мочи и/или лечении повышенной активности мочевого пузыря, в нем нет никакого предположения такого эффекта. 4-Аминопиридилпиперидин-1-карбоксилат, представляющий собой тип пиридильных неароматических азотсодержащих гетероцикло-1-карбоксилатов, описан как ингибитор ацетилхолинэстеразы (непатентный ссылочный документ 9); однако в этом ссылочном документе ничего не сказано о том, что соединение является лекарственным средством для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи и/или лекарственным средством для лечения повышенной активности мочевого пузыря.

Патентный ссылочный документ 1: WO2003/065989

Патентный ссылочный документ 2: WO2004/033422

Патентный ссылочный документ 3: JP-A 2003-192659

Непатентный ссылочный документ 1: Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty acids, (England), 2002, Vol. 66, pp. 143-160

Непатентный ссылочный документ 2: British Journal of Pharmacology (England), 2004, Vol. 141, pp. 253-262

Непатентный ссылочный документ 3: Nature (England), 1996, Vol. 384, pp. 83-87

Непатентный ссылочный документ 4: Biochemical Pharmacology, (USA), 2001, Vol. 62, pp. 517-526

Непатентный ссылочный документ 5: Current Medicinal Chemistry (USA), 1999, Vol. 6, pp. 635-664

Непатентный ссылочный документ 6: The Journal of Neuroscience, 2002, Vol. 22, pp. 7147-7153

Непатентный ссылочный документ 7: Pain, 1998, Vol. 76, pp. 189-199

Непатентный ссылочный документ 8: Nature Medicine, (England), 2003, Vol. 9, pp. 76-81

Непатентный ссылочный документ 9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, Vol. 81, pp. 380-385

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, которые не имеют или имеют значительно меньше связанных с каннабиноидом побочных эффектов и проблем зависимости. Другие цели состоят в обеспечении способа скрининга для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH, или лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли; и в обеспечении фармацевтической композиции для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли, которая содержит вещество, полученное в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, или вещество, способное ингибировать активность жирно-кислотной амид-гидролазы.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения тщательно исследовали проблему получения соединения, обладающего активностью ингибирования FAAH, и в результате были найдены новые пиридильные азотсодержащие гетероцикло-1-карбоксилатные производные.

Кроме того, авторами настоящего изобретения было впервые обнаружено, что, когда соединение, обладающее активностью ингибирования FAAH, вводят крысам, страдающим частым мочеиспусканием, индуцируемым циклофосфаамидом, тогда эффективная емкость мочевого пузыря крыс увеличивается, и, кроме того, было обнаружено, что соединение, обладающее активностью ингибирования FAAH, обладает отличным терапевтическим эффектом в модели боли у крыс, в результате был обеспечен способ скрининга лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли путем отбора ингибитора FAAH, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение относится к:

[1] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (I), и его фармацевтически приемлемой соли:

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

HET1 представляет собой 5-7-членное неароматическое азотсодержащее гетерокольцо,

R1, R2 и R 3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(1) H,

(2) OH,

(3) необязательно этерифицированный карбоксил,

(4) циано,

(5) низший алкил-CO-,

(6) оксо (=O),

(7) формулу [R 101-(O)m1]m2-[ALK1, необязательно замещенный OH]-(O)n1-,

(m1 и n1 являются одинаковыми или отличными друг от друга, где каждый имеет значение 0 или 1),

m2 имеет значение от 1 до 5,

ALK 1 представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен,

R101 представляет собой

(i) H,

(ii) Ar1a , необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей:

(a) H2 N-,

(b) галоген,

(c) циано,

(d) необязательно этерифицированный карбоксил,

(e) группу R1011aR1012aN-CO-,

(f) HET2,

(g) Ar1a , необязательно замещенный галогеном, циано, OH, низшим алкил-О- или низшим алкилом,

Ar1a представляет собой арил,

(h) низший алкил,

(j) OH,

(k) низший алкил-O-, необязательно замещенный группой Ar1a или галоген-Ar1a,

(l) HET2-CO-, необязательно замещенный галогеном, Ar1a или HETAr1a,

HET 2 представляет собой азотсодержащее гетерокольцо,

HETAr1a представляет собой азотсодержащий гетероарил,

(s) HET2-CONR1011a-,

(t) H2NCONH- и

(u) необязательно этерифицированный карбоксил-ALK2a,

ALK2a представляет собой низший алкил или низший алкенил,

(iii) ALK 2a, необязательно замещенный группой R1011aR 1012aN или Ar1a,

R1011a и R1012a являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(a) H,

(b) cALK,

cALK представляет собой циклоалкил,

(c) ALK2a, необязательно замещенный галогеном, cALK, OH, низший алкил-О- или Ar1a , или

(d) Ar1a-SO2-, необязательно замещенный галогеном,

(iv) HET2, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) ALK2a, необязательно замещенный группой Ar1a или галоген-Ar1a ,

(b) Ar1a,

(c) HETAr 1a, необязательно замещенный низшим алкилом,

(d) Ar1a-CO- или галоген-Ar1a-CO-,

(v) cALK, необязательно замещенный ALK2a,

или

(vi) необязательно этерифицированный карбоксил,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R101-(O)m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(8) группу R102-ALK 1-N(R103)-CO-,

(R102 представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) HETAr1a или

(iv) Ar1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HO,

(b) ALK2a-O-,

(c) cALK-ALK1-O-,

(d) cALK-Ar1a -ALK1-O- и

(e) Ar1a-ALK 1-O-,

R103 представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HET2,

(b) Ar1a и

(c) галоген-Ar1a,

(iv) HETAr1a, или

(v) Ar1a-[CO]m1, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) cALK,

(b) H2N,

(c) группу R1011a R1012aN-CO- или

(d) ALK2a ),

(9) группу R104aR105a N-[CO]m1-ALK1-,

(R104a и R105a являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой группу R103),

(10) группу R106-ALK3-L 1-,

(R106 представляет собой

(i) группу R101-(O)m1-,

(ii) группу R104R105N-,

(iii) группу ALK2a-CONH- или

(iv) группу Ar1a-CONH-,

ALK3 представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или циклоалкилен,

L1- представляет собой -C(=O)- или -SO 2-),

(11) ALK2a-CONH-, необязательно замещенный группой Ar1a,

(12) Ar 1a, замещенный галогеном,

(13) группу [R 107-(O)m1]m2-Ar2-(O)n1-,

(Ar 2 представляет собой арилен,

R107 представляет собой

(i) H,

(ii) галоген,

(iii) ALK2a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HO,

(b) cALK,

(c) HET2,

(d) Ar1a, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низший алкил-O-, группой R1011aR1012aN-[CO]p-, циано или необязательно этерифицированным карбоксилом,

(e) необязательно этерифицированный карбоксил,

(f) HET2-[CO]p-, необязательно замещенный группой R1011aR1012aN-[CO]p-, и

(g) группу R1011aR1012aN-[CO]p-,

p имеет значение 0 или 1,

(iv) группу R1011a R1012aN-[CO]p- или

(v) группу R 1011aR1012aN-[CO]p-Ar1a,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R 107-(O)m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и, кроме того, группа [R107-(O)m1]m2 может представлять собой метилендиокси с образованием кольца),

(14) группу [R107-(O)m1]m2-Ar2-N(R 103) -CO-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R107-(O)m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(15) группу [R 1011aR1012aN-[CO]m1]m2-Ar2-(O)n1-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R1011aR1012aN-[CO]m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(16) группу [R108]m2-Ar2-L2-,

[R108 представляет собой

(i) H,

(ii) галоген,

(iii) HO,

(iv) cALK-O-,

(v) группу R109 -ALK1-(O)m1-,

(R109 представляет собой

(a) H,

(b) cALK,

(c) Ar1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(1') галоген,

(2') циано,

(3') N2O,

(4') ALK2a , необязательно замещенный галогеном,

(5') HO,

(6') ALK2a-O-, необязательно замещенный галогеном,

(7') необязательно этерифицированный карбоксил или

(8') группу R104R105N,

(d) HETAr 1a или

(e) группу R104R 105N-[CO]m1-),

(vi) группу R1013 R1014N-,

R1013 и R 1014 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(i) H,

(ii) ALK2a,

(iii) cALK-ALK1 - или

(iv) Ar1a-ALK1-, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(1') галоген,

(2') циано,

(3') ALK 2a, необязательно замещенный галогеном,

(4') ALK2a-O-, необязательно замещенный галогеном,

(vii) HET2-(O)m1-, необязательно замещенный низшим алкилом,

L2 представляет собой -CO- или -S(O)q-,

q имеет значение 0, 1 или 2,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R108] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга],

(17) группу [R101]m2-Ar 2-CONH-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R101] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(18) группу [R 111]m2-HETAr2-(O)m1-,

(R 111 представляет собой

(i) H,

(ii) галоген,

(iii) оксо (=O) или

(iv) группу R103a-(O)n1-,

R103a представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HET2,

(b) Ar 1a,

(c) cALK и

(d) галоген-Ar 1a,

(iv) HETAr1a или

(v) Ar1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (a) cALK, (b) H2N и (c) группу R1011aR1012a N-CO-,

HETAr2 представляет собой азотсодержащий гетероарилен,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R111] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(19) формулу [R 112]m2-HETAr2-N(R103)-CO-,

(R112 представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2a или

(iv) Ar1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) галоген,

(b) HO,

(c) ALK2a-O- и

(d) Ar1a -ALK1-O-,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R112] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

(20) формулу [R108]m2-HETAr2-L2-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R108] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

при условии, что, когда какая-либо из групп R1, R2 и R3 представляет собой группу [R111]m2-HETAr2-(O)m1-, и когда m1 имеет значение 0, тогда остальные группы R1 , R2 и R3 представляют собой H;

R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(1) H,

(2) галоген,

(3) необязательно этерифицированный карбоксил,

(4) HO,

(5) группу R113 -ALK4-(O)m3-,

(ALK4 представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, или низший алкинилен,

m3 имеет значение 0 или 1,

R 113 представляет собой

(i) H,

(ii) HO,

(iii) низший алкил-O-, необязательно замещенный необязательно этерифицированным карбоксилом,

(iv) необязательно этерифицированный карбоксил,

(v) низший алкил-CO-O- или

(vi) группу R 104bR105bN-[CO]m3- (R104b и R 105b являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой группу R103),

(6) R114R115N (R114 и R 115 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(i) H или

(ii) ALK2b, необязательно замещенный группой R 104bR105bN,

ALK2b представляет собой низший алкил или низший алкенил),

(7) группу R116-(ALK4)n2-N(R117 )-CO-,

(n2 имеет значение 0 или 1,

R116 представляет собой

(i) H,

(ii) HO,

(iii) низший алкил-O-,

(iv) необязательно этерифицированный карбоксил,

(v) группу R104bR105bN-[CO]m3-,

(vi) Ar1b, необязательно замещенный (a) OH или (b) ALK2b-O-,

Ar1b представляет собой арил,

(vii) HET3 , необязательно замещенный группой R104bR105b N-[CO]m3- или необязательно этерифицированным карбоксилом,

HET3 представляет собой азотсодержащее гетерокольцо,

(viii) Ar1b, необязательно замещенный группой R104R105N-[CO]m3-, или

(ix) SO3H),

R117 представляет собой ALK2b, необязательно замещенный (i) H или(ii) Ar1b),

(8) Ar1b , необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей необязательно этерифицированный карбоксил и группу R1011bR1012bN-[(CO)]m3-,

R1011b и R1012b являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK 2b, необязательно замещенный галогеном, cALK, OH, низший алкил-O- или Ar1b, или

(iv) Ar 1b-SO2-, необязательно замещенный галогеном,

(9) HET3, необязательно замещенный необязательно этерифицированным карбоксилом,

(10) HET3 -CO-, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей ALK2b и группу R 104bR105bN-[CO]m3-, или

(11) циано,

при условии, что 4-аминопиридин-3-ил пиперидин-1-карбоксилат исключается - это условие применяется к указанному ниже].

[2] Соединению [1], представленному общей формулой (II):

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

R1 -R7 имеют значения, определенные в [1],

T представляет собой CH2, NH, NHCH2 или O,

и также включается случай, где водород в T замещен R1-R3 - то же относится и к описанному ниже].

[3] Соединению [2], где R1-R 3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой группу [R101-(O)m1]m2-[ALK 1, необязательно замещенный OH]-(O)n1-, группу R102 -ALK1-N(R103)-CO-, группу R106 -ALK3-L1-, группу [R107-(O)m1]m2-Ar 2-(O)n1-, группу [R107-(O)m1]m2-Ar2 -N(R103)-CO- или группу [R108]m2-Ar 2-L2-.

[4] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (III) и его фармацевтически приемлемой соли:

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо или 5-7-членное азотсодержащее гетерокольцо;

L представляет собой простую связь, низший алкилен, низший алкенилен, -N(R15)-C(=O)-, -C(=O)-N(R15)-, -(низший алкенилен)-C(=O)-, -O- или -C(=O)-,

R15 представляет собой H или низший алкил,

X представляет собой CH или N,

R8-R10 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

группу, выбранную из представленной ниже группы G,

арил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

R16 -(низший алкилен)-O-,

R16-(низший алкилен)-N(R15)- или

R17 R18N-C(=O)-,

R16 представляет собой

арил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G, или

3-8-членный циклоалкил,

R17 и R 18 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H, низший алкил или 3-8-членный циклоалкил,

(кроме того, R17 и R18 могут образовывать, вместе с атомом N, связанным с ними, 3-8-членное азотсодержащее гетерокольцо),

группа G включает H, галоген, -CN, -CF3, низший алкил или -O-низший алкил,

R11 представляет собой H, низший алкил или оксо (=O),

R12-R14 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H, низший алкил, -C(=O)-O-(низший алкил), -CO2 H или -CONH2].

[5] Соединению [4], где кольцо A представляет собой бензольное кольцо, циклогексановое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

[6] Соединению [5], где R9, R10, R 11, R12 и R13 представляют собой H.

[7] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (IV) и его фармацевтически приемлемой соли:

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

кольцо A 1 представляет собой бензольное кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо;

L1 представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, -N(R15)-C(=O)- или -O-;

R15 представляет собой H или низший алкил,

R19 представляет собой

группу, выбранную из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

R 16-(низший алкилен)-O- или R17R18 N-C(=O)-,

R16 представляет собой

арил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G, или

3-8-членный циклоалкил,

R17 и R18 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H или низший алкил,

(кроме того, R 17 и R18 могут образовывать, вместе с атомом N, связанным с ними, 5- или 6-членное азотсодержащее гетерокольцо),

группа G включает H, галоген, -CN, -CF3 , низший алкил или -O-низший алкил,

R20 представляет собой H, -C(=O)-O-(низший алкил), -CO2 H или -CONH2].

[8] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (V) и его фармацевтически приемлемой соли:

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

L2 представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или -(низший алкенилен)-C(=O)-,

R21 представляет собой H, галоген, -CN, -CF3, низший алкил или -O-низший алкил,

R22 представляет собой H, -C(=O)-O-(низший алкил), -CO2H или -CONH2].

[9] Соединению [1], выбранному из следующей группы:

пиридин-3-ил 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат,

5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотиновая кислота,

5-({[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}окси)-никотиновая кислота,

5-[({4-[4-(2-циклогексилэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотиновая кислота,

5-[({4-[(E)-2-фенилвинил]пиперидин-1-ил}карбонил)-окси]никотиновая кислота,

5-{[(4-[3-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотиновая кислота,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[3-(аминокарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-(2-{3-[(диметиламино)карбонил]фенил}этил)пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-карбоксилат,

пиридин-3-ил 4-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1-карбоксилат,

пиридин-3-ил 4-(анилинокарбонил)пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат,

пиридин-3-ил 4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат,

5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил 4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-[2-(3-фторфенил)этил]пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-[2-(3-цианофенил)этил]пиперидин-1-карбоксилат.

[10] Фармацевтической композиции, включающей соединение [1] в качестве ее активного ингредиента.

[11] Фармацевтической композиции [10], которая представляет собой ингибитор FAAH.

[12] Фармацевтической композиции [10], которая представляет собой лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и/или повышенной активности мочевого пузыря.

[13] Фармацевтической композиции [10], которая представляет собой лекарственное средство для лечения боли.

[14] Применению соединения [1] для получения ингибитора FAAH или лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и/или повышенной активности мочевого пузыря.

[15] Применению соединения [1] для получения ингибитора FAAH или лекарственного средства для лечения боли.

[16] Способу лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и/или повышенной активности мочевого пузыря, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения [1].

[17] Способу лечения боли, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения [1].

[18] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с полипептидом, который содержит (a) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, (b) аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотой последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 путем делеции, замещения и/или вставки в эту последовательность от 1 до 10 аминокислот, (c) аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70% с аминокислотой последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или (d) аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях, или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать субстрат, (2) стадию анализа полипептида на изменение его активности, и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать активность полипептида,

(где "субстрат", с которым контактирует FAAH или функциональная FAAH, может представлять собой любой эндоканнабиноид, способный гибридизоваться под действием FAAH или функциональной FAAH; и конкретно, он включает анандамид, пальмитоилэтаноламид, 2-арахидоноилглицерин и олеамид; и субстрат, меченный 3H или 14C, а также можно использовать смесь меченого субстрата и немеченного субстрата - то же относится и к указанному ниже).

[19] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с полипептидом, который содержит (a) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, (b) аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 путем делеции, замещения и/или вставки в эту последовательность от 1 до 10 аминокислот, (c) аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70% с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или (d) аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать субстрат, в присутствии субстрата полипептида, (2) стадию измерения количества гидролизованного продукта, преобразованного из субстрата, и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать гидролиз субстрата.

[20] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с клеткой или тканью, экспрессирующей полипептид, который содержит (a) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, (b) аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 путем делеции, замещения и/или вставки в эту последовательность от 1 до 10 аминокислот, (c) аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70% с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или (d) аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать субстрат, или с лизатом или гомогенатом клетки или ткани, в присутствии субстрата полипептида, (2) стадию измерения количества гидролизованного продукта, преобразованного из субстрата, и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать гидролиз субстрата.

[21] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с жирно-кислотной амид-гидролазой, (2) стадию анализа фермента на изменение его активности и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать активность фермента.

Результаты изобретения

Фармакологические испытания Примеров 438 - 442 подтвердили эффективность соединений по настоящему изобретению. Например, типичные соединения, представленные в Таблице 64, обладают отличным эффектом ингибирования FAAH; типичные соединения, представленные в Примере 441, являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, а также лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря; и типичные соединения, представленные в Примере 442, являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения боли. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются высокостабильными в водных растворах и обладают отличными качествами как лекарственные средства.

Изобретение, описанное в патентном ссылочном документе 2, является полезным в качестве аналгетического средства, средства против страха, антиэпилептического средства, антидепрессанта, противорвотного, сердечно-сосудистого средства или средства против глаукомы; однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что настоящее изобретение является полезным для лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи и/или лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря, отличного от патентного ссылочного документа 2. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают отличным эффектом ингибирования FAAH и поэтому являются полезными для лекарственных средств для лечения (1) нейропсихиатрических расстройств (например, страха, депрессии, эпилепсии), (2) психических расстройств, нейродегенеративных расстройств (например, травмы головы, церебральной ишемии, деменции), (3) иммунологических и воспалительных заболеваний, (4) рвоты, (5) расстройств питания, (6) синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, (7) гипертензии, (8) глаукомы или (9) расстройств сна. Кроме того, соединения не имеют или имеют значительно меньше связанных с каннабиноидом побочных эффектов и проблем зависимости.

Кроме того, в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли, которые не имеют или имеют значительно меньше связанных с каннабиноидом побочных эффектов и проблем зависимости, могут быть выбраны на основании активности ингибирования FAAH. Вещества, полученные в соответствии со способом скрининга, и вещества, обладающие активностью ингибирования FAAH, могут образовывать фармацевтические композиции, полезные для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению описаны подробно ниже.

Определения

Если специально не указано иное, термин "низший" в определении структурных формул в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

"Низший алкил" включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил; предпочтительно - метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил.

"Низший алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, включая, например, винил, пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, гексенил.

"Циклоалкил" означает моно - три-циклическую алифатическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, включая, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бициклогептил, бициклооктил, трициклододеканил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, предпочтительно - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.

"Арил" означает моно- три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, в которой фенил может быть конденсирован с циклоалкилом. Например, такая группа включает фенил, инденил, нафтил, антрил, фенантрил, инданил, тетрагидронафтил, предпочтительно - фенил, нафтил.

"Гетероциклический" означает 4-16-членное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O. Гетероциклическая группа может быть поперечно-связанной или иметь спиро-структуру. Ненасыщенное кольцо включает ароматическое кольцо (гетероарил) и неароматическое кольцо. Моноциклическая группа включает азетидинил, оксетанил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, пиразолидинил, пиперазинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, оксадиазолил, тетразолил; бициклическая группа включает индолил, изоиндолил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, хиноксалинил; трициклическая группа включает карбазолил, акридинил, фенотиазинил. Поперечно-связанная гетероциклическая группа включает хинуклидинил, 2,5-диазабицикло[2.2,1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил. Имеющая спиро-структуру гетероциклическая группа включает 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканил.

"Азотсодержащий гетероарил" означает 4-10-членный, моно- или би-циклический ароматический азотсодержащий гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в указанной выше гетероциклической группе. Такая группа включает, например, пирролил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензопиразолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, предпочтительно - имидазолил, тиазолил, пиридил, бензимидазолил, хинолил.

"Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" означает 3-10-членную, моно- или би-циклическую азотсодержащую гетероциклоалкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в указанной выше гетероциклической группе. Такая группа включает, например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, гексагидроазепинил, 1,4-диазепинил, 1,4-оксазепинил, хинуклидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, азабициклооктил (например, азабицикло[3.2,1]октил), диазабициклооктил, азабициклононил, азабициклодеканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканил, предпочтительно - пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, гексагидроазепинил, 1,4-диазепинил, 1,4-оксазепинил, хинуклидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, азабицикло[3.2.1]октил.

"Азотсодержащее гетерокольцо" означает указанную выше азотсодержащую гетероарильную группу, указанную выше азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или конденсированную группу азотсодержащего гетероарила и азотсодержащего гетероциклоалкила. Предпочтительно, она представляет собой пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, гексагидроазепинил, азабицикло[3.2.1]октил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, имидазолил, пиридил, хинолил.

"Неароматическое азотсодержащее гетерокольцо" означает азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу и ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, за исключением азотсодержащего гетероарила из указанной выше азотсодержащей гетероциклической группы. Предпочтительно, такая группа представляет собой 5-7-членную неароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу.

"Низший алкилен", "низший алкенилен", "циклоалкилен", "арилен" и "азотсодержащий гетероарилен" представляют собой двухвалентные группы, полученные из указанных выше низшего алкила, низшего алкенила, циклоалкила, арила и азотсодержащего гетероарила путем удаления из них любого атома водорода.

"Этерифицированный карбоксил" означает низший алкил-O-CO-, арил-низший алкил-O-CO- или H2N-CO-арил-низший алкил-O-CO-.

"Галоген" означает группу галогена, конкретно включающую фтор, хлор, бром, иод, предпочтительно - фтор, хлор.

"Необязательно замещенный" означает "незамещенный" или "замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-5 заместителями".

В зависимости от типа заместителей в таком соединении, соединение (I) по настоящему изобретению может содержать оптические изомеры (оптически активные изомеры, диастереомеры) или геометрические изомеры. Соответственно, соединение (I) по настоящему изобретению включает смеси или выделенные соединения таких оптических изомеров или геометрических изомеров.

Соединение (I) по настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями. Например, соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глутаминовая кислота; а также соли с неорганическим основанием, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия; или органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, лизин, орнитин. Кроме того, соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут образовывать гидраты, сольваты с этанолом или т.п. и кристаллические полиморфы.

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению включает все соединения, способные метаболизоваться в условиях организма с преобразованием в соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, которые представляют собой пролекарства. Группа, образующая пролекарства соединения (I) по настоящему изобретению, включает соединения, описанные в Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), и соединения, описанные в пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 PHARMACEUTICAL RESEARCH and DEVELOPMENTпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , VOLUME 7 Drug Design, pp. 163-198 by Hirokawa Publishing, 1990. Конкретно, это группы, способные преобразовываться в первичный амин или вторичный амин или HO-, HO-CO- или т.п. в настоящем изобретении через гидролиз или сольволиз или в физиологических условиях. Пролекарства HO- представляют собой, например, необязательно замещенный низший алкил-CO-O-, необязательно замещенный арил-CO-O-, необязательно замещенный гетероарил-CO-O-, RO-CO-необязательно замещенный низший алкилен-CO-O- (R означает H- или низший алкил, то же относится и к указанному ниже), RO-CO-необязательно замещенный низший алкенилен-CO-O-, RO-CO-низший алкилен-O-низший алкилен-CO-O-, RO-CO-CO-O-, ROS(=O)2-необязательно замещенный низший алкенилен-CO-O-, фталидил-O-, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил-метилокси.

"Частое мочеиспускание", как этот термин используется в настоящем описании, означает состояние, при котором частота мочеиспускания увеличивается по сравнению с нормальными пределами. "Недержание мочи" означает непроизвольное мочеиспускание, которое представляет социальную и гигиеническую проблему.

"Повышенная активность мочевого пузыря", как этот термин используется в настоящем описании, означает синдром, диагностируемый как субъективный симптом, такой как частое мочеиспускание или позывы на мочеиспускание (Neurourology and Urodynamics, USA, 2002, Vol. 21, pp. 167-178). Патогенная причина включает, например, невропатию (например, вызванную нейрогенным мочевым пузырем, церебральным инфарктом), непроходимость нижних мочевых путей (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы) и старение; и в качестве патогенного механизма, общего для указанных состояний, гиперактивность капсаицин-чувствительных афферентных нейронов.

Повышенную активность мочевого пузыря можно лечить путем облегчения состояния частого мочеиспускания, недержания мочи и позывов на мочеиспускание. Это очевидно, например, из того факта, что введение антихолестеринергического средства, оксибутинин гидрохлорида (Japan Standard Product Classification Number 87259; by Aventis Pharma) пациенту, страдающему повышенной активностью мочевого пузыря, при дозе от 2 до 3 мг/введение и три раза в день может облегчить состояние частого мочеиспускания, недержания мочи и позывов на мочеиспускание, и такое введение поэтому является эффективным для лечения повышенной активности мочевого пузыря.

Наличие эффекта лечения частого мочеиспускания и недержания мочи и/или эффекта лечения повышенной активности мочевого пузыря может быть подтверждено способами, известными специалистам в данной области, или способами, являющимися модификацией таких способов. Например, в данной области техники часто используют патогенную модель, индуцируемую введением от 50 до 200 мг циклофосфаамида (CPA) крысам, морским свинкам, собакам или т.п. (Ozawa et al., The Journal of Urology, Vol. 162, pp. 2211-2216, 1999; Boucher et al., The Journal of Urology, Vol. 164, pp. 203-208, 2000). Это патогенная модель, которая сопутствует геморрагическому циститу, и поскольку капсаицин-чувствительный афферентный нейрон участвует в патогенном механизме частого мочеиспускания, можно считать, что эта модель может быть подходящей патологической моделью для различных типов повышенной активности мочевого пузыря, включая невропатический мочевой пузырь (Carlo Alberto Maggi et al., Journal of the Autonomic Nervous System, Vol. 38, pp. 201-208, 1992). Состояние частого мочеиспускания можно подтвердить уменьшением эффективной емкости мочевого пузыря. Патологической модели животного эффективную дозу фармацевтической композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно, один или несколько раз; и когда эффективная емкость мочевого пузыря животного увеличивается, тогда может быть подтвержден эффект фармацевтической композиции для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи и/или для лечения повышенной активности мочевого пузыря.

"Боль", как этот термин используется в настоящем описании, представляет собой родовой термин для невропатической боли, ноцисептивной боли и воспалительной боли, из которых "невропатическая боль" означает боль, вызванную нарушением функции периферической или центральной нервной системы, и включает диабетическую невропатическую боль, боль при раке, невралгию тройничного нерва, фантомную боль, постгерпетическую боль и таламическую боль. Основной клинический симптом невропатической боли включает боль как будто сжимающую, боль типа жжения, гиперальгезию и аллодинию.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и наркотические аналгетики, такие как морфин, являются обычными аналгетиками, известными как слабо эффективные при невропатической боли. В медицинских учреждениях для облегчения боли используют антиэпилептическое средство, такое как габапентин, и средство против аритмии, такое как мексилетин, но их аналгетическая активность не является достаточной.

Наличие эффекта лечения невропатической боли может быть подтверждено способами, известными специалистам в данной области, или способами, являющимися модификацией таких способов. Например, используя крыс L5/L6 с лигированным спинным нервом, что осуществляют в соответствии с частично модифицированным способом Kim и Chung (Pain, Vol. 50, pp. 355-363, 1992), оценивают облегчающий эффект соединения, выражающийся в значительном снижении порога ответа на тактильную стимуляцию (аллодиния), и на основании этого может быть подтвержден эффект испытываемого соединения для лечения невропатической боли.

Соединение по настоящему изобретению включает соединения, эффективные для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, а также повышенной активности мочевого пузыря; соединения, эффективные для лечения боли, в частности, невропатической боли; и соединения, эффективные в обоих вышеуказанных случаях.

Способы получения

Соединение и его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно получить с применением различных известных способов получения, используя характеристики, исходя из основной структуры соединения или типа заместителей в этом соединении.

В зависимости от типа функциональной группы в соединении, часто может быть эффективным, с точки зрения технологии его получения, замещение функциональной группы подходящей защитной группой (способной легко преобразовываться в функциональную группу) на стадии его исходного вещества или промежуточного соединения. Функциональная група включает, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу; и их защитные группы представляют собой, например, группы, описанные в пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Protective groups in Organic Synthesis (2nd Ed)пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 by Greene & Wuts. Такие группы можно подходящим образом выбрать и использовать в зависимости от реакционных условий.

В данном способе защитные группы удаляют, если это необходимо, после их введения и осуществления реакции с получением желаемого соединения.

Типичные способы получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений описаны ниже.

(Аббревиатуры, используемые ниже в описании, означают следующее:

ДМФА: N,N-диметилформамид,

ДМСО: диметилсульфоксид,

ТГФ: тетрагидрофуран,

ТФУ: трифторуксусную кислоту,

Tol: толуол,

EtOAc: этилацетат,

DCE: 1,2-дихлорэтан,

TEA: триэтиламин)

Типичные способы получении соединений по настоящему изобретению описаны ниже, однако, настоящее изобретение не органичивается ими.

В случае, когда в определенном положении соединения по настоящему изобретению существует подобный заместитель, а не такой, как указан в формуле реакции в способе получения соединения, соединение, охватываемое настоящим изобретением, легко можно получить через модификацию заместителя.

Способ получения 1 (Образование карбамата):

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где X представляет собой удаляемую группу, выгодную для реакции, то же относится и к указанному ниже.

Эта реакция представляет собой этерификацию кетонового производного общей формулы (VI) и соответствующего для данной реакции количества гидроксипиридинового производного общей формулы (VII), в растворителе, инертном к реакции, при перемешивании, при охлаждении, или при комнатной температуре, или при нагревании. Удаляемая группа X включает, например, атом галогена, низшую алкоксигруппу, феноксигруппу, имидазолильную группу. Инертный растворитель включает, например, ДМФА, диметилацетамид, ТГФ, диоксан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, бензол, Tol, ксилол и смеси таких растворителей. Для промотирования реакции, предпочтительно, к реакционной смеси добавляют основание (например, натрий, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия).

Способ получения 2 (Образование карбамата):

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

Эту реакцию осуществляют путем перемешивания азотсодержащего гетероциклического соединения общей формулы (VIII) и соответствующего для данной реакции количества пиридинового производного общей формулы (IX) в растворителе, инертном к реакции, при охлаждении, или при комнатной температуре, или при нагревании. Для промотирования реакции, предпочтительно, к реакционной смеси добавляют основание (например, натрий, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, TEA, пиридин).

Способ получения 3 (Гидролиз):

Соединение (I-3) по настоящему изобретению, содержащее карбоксильную группу, можно получить через гидролиз соответствующего соединения, содержащего этерифицированную карбоксильную группу, например, в соответствии с удалением защитной группы, описанным в пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Protective groups in Organic Synthesis (2nd Ed)пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 by Greene & Wuts.

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где ROCO- означает этерифицированную карбоксильную группу, то же относится и к указанному ниже.

Способ получения 4 (Амидирование):

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

Соединение (I-3) или соединение, где R1 представляет собой карбоновую кислоту, может взаимодействовать с амином, а соединение, где R1 представляет собой амин, может взаимодействовать с карбоновой кислотой, таким образом, могут быть получены различные амидные соединения. Когда азот-содержащее гетероциклическое соединение представляет собой пиперидин, тогда его можно подвергнуть взаимодействию с карбоновой кислотой или сульфоновой кислотой или их реакционно-способным производным с получением различных типов амидных соединений. Реакцию можно осуществлять в присутствии агента конденсации (например, дициклогексилкарбодиимида (DCC), диизопропилкарбодиимида (DIPC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазола (CDI)) и, необязательно, кроме того в присутствии добавки (например, N-гидроксисукцинимида (HONSu) 1-гидроксибензотриазола (HOBt), диметиламинопиридина (DMAP)). Реакционно-способное производное карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты включает галогенангидриды кислот, ангидриды кислот, активные сложные эфиры. Реакцию также можно осуществлять, например, в соответствии со способами, описанными в пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed)пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , Vol. 22, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992.

Способ получения 5 (Реакция сочетания):

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где X представляет собой галоген или -O-SO2CF3, и Y представляет собой -B(OH) 2, диалкилбор, диалкоксибор или триалкилолово. X может представлять собой -B(OH)2, диалкилбор, диалкоксибор или триалкилолово, и Y может представляет собой галоген или -O-SO 2CF3.

Два ароматических кольца или, в частности, комбинацию соединения (I-6) и соединения (I-7), подвергают взаимодействию, предпочтительно, в присутствии катализатора на основе переходного металла и подходящей добавки, таким образом, получая биарильное соединение (I-8). Типичные способы получения описаны в пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed)пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 , Vol. 25, Organic Synthesis VII, pp. 353-366, pp. 396-427, 1991 (Maruzen). Предпочтительный катализатор на основе переходного металла для использования в настоящем изобретении включает различные комплексы палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и различные комплексы никеля, такие как дибромбис(трифенилфосфин)никель. Также предпочтительная для использования в настоящем изобретении добавка включает трифенилфосфин, карбонат натрия, цинк; и их соответственно выбирают в засисимости от способа, в котором их используют. Как правило, реакцию осуществляют в растворителе при комнатной температуре или при нагревании. Помимо описанной реакции, также предпочтительно использовать реакцию образования биарильной структуры, например, реакцию галогенированного арильного соединения с арильным реагентом Гриньяра в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла.

Способы получения исходных соединений

Исходные соединения, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, могут представлять собой известные соединения или могут быть получены путем необязательной обработки известных соединений в соответствии с указанными выше способами получения или в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области (J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992)) (например, ацилирования, алкилирования, образования мочевины, окисления, восстановления (предпочтительно, COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press) (1991)), галогенирования).

Способ получения (i):

Реакция Мицунобу:

Исходное соединение (X) можно получить через реакцию Мицунобу спиртов общей формулы (XI) и (XII). Эту реакцию осуществляют путем перемешивания соединений (XI) и (XII) в присутствии эквивалентного или избыточного количества трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, в инертном растворителе, как в способе получения 1, в условиях от охлаждения до нагревания.

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

U представляет собой амино-защитную группу,

ALK3 представляет собой ALK1, необязательно замещенный HO, и то же относится и к указанному ниже.

Способ получения (ii):

Реакция замещения:

Эта реакция представляет собой алкилирование. Первичный амин, вторичный амин, спирт, тиол, первичный амид или вторичный амид подвергают взаимодействию с соответствующим для данной реакции количеством соединения, содержащего удаляемую группу, в растворителе, инертном к реакции, в эквивалентом соотношении этих двух компонентов или в таком соотношении, когда какой-либо из них находится в избыточном количестве, при перемешивании, в условиях от охлаждения до нагревания. Бывают случаи, когда реакцию выгодно осуществлять в присутствии основания (например, неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия; органического основания, такого как TEA, диизопропилэтиламин; алкоксида металла, такого как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия; гидрида натрия, гидрида лития) и добавки (иодида тетра-н-бутиламмония, иодида калия, иодида натрия) для ровного промотирования реакции. Растворитель, инертный к реакции, включает, например, дихлорметан, DCE, хлороформ, бензол, Tol, ксилол, простой эфир, ТГФ, диоксан, EtOAc, этанол, метанол, 2-пропанол, ацетонитрил, ДМФА, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилимидазолидинон, ДМСО, ацетон, метилэтилкетон, воду, а также гомогенные или гетерогенные смеси таких растворителей. Растворитель можно соответствующим образом выбрать в зависимости от различных используемых реакционных условий.

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где:

Q представляет собой O, S или NH,

Z представляет собой удаляемую группу (например, Cl, Br, I или OMs).

Способ получения (iii):

Этот способ получения включает взаимодействие альдегида или кетона общей формулы (XVI) с реагентом Виттига (Wittig) или с реагентом Хорнера-Эммонса общей формулы (XVII) с получением, таким образом, соединения (XVIII).

Эту реакцию осуществляют в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания (например, органического основания, такого как TEA, диизопропилэтиламин; неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия), путем перемешивания соединения (XVI) и соединения (XVII) в указанном выше инертном растворителе, в эквивалентном соотношении этих двух компонентов или в таком соотношении, когда какой-либо из них находится в избыточном количестве, в условиях от охлаждения до нагревания. Бывают случаи, когда выгодно добавление в систему добавки (например, иодида тетра-н-бутиламмония, иодида калия) для ровного промотирования реакции.

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

Z1 представляет собой группу, используемую в реагенте Виттига или в реагенте Хорнера-Эммонса (например, соль фосфония или диэфир фосфорной кислоты),

n имеет значение 0 или 1.

[1] Способ скрининга по настоящему изобретению:

Жирно-кислотная амид-гидролаза (далее может быть указана как FAAH) включает ферменты, обладающие активностью гидролизации анандамида, пальмитоилэтаноламида, олеамида и/или 2-арахидоноилглицерина, и поскольку они идентифицированы как вещества одного молекулярного вида, их можно выделить из любых видов, например, млекопитающих, таких как человек (GenBank Accession Number NM_001441), мышь (GenBank Accession Number NM__010173), крыса (GenBank Accession Number NM__024132), свинья (GenBank Accession Number AB027132), кролик, овца, курица, собака, кошка, хомяк, белка, медведь, олень, обезьяна. Кроме того, она не ограничена природным полипептидом и может включать искусственно полученные мутанты.

Относительно (a) полипептида, который содержит аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или часть такой аминокислотной последовательности, не содержащую, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид и/или 2-арахидоноилглицерин;

(b) полипептида, который содержит аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, выделенной из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, путем делеции, замещения и/или вставки от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 7, более предпочтительно от 1 до 5 содержащихся в ней аминокислот, или часть такой аминокислотной последовательности, не содержащую, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид и/или 2-арахидоноил глицерин;

(c) полипептида, который содержит аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70%, предпочтительно, по меньшей мере, 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, и который может гидролизовать анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид и/или 2-арахидоноил глицерин;

(d) полипептида, который содержит аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид и/или 2-арахидоноилглицерин;

указанный выше (a)-(d) имеет родовое название "функциональная FAAH".

Указанный выше "содержащий трансмембранную область амино-концевой участок", как указано в настоящем описании, означает амино-концевой участок, который включает внеклеточную область по амино-концу и трансмембранную область, находящуюся в клеточной мембране, с образованием сэндвической конструкции между внеклеточной областью и внутриклеточной областью. Существование и местоположение трансмембранной области может быть предсказано на основании аминокислотной последовательности белка с использованием программы предопределения мембранной структуры белка, TMpred, PSORT, SOSUI. Конкретно, "содержащий трансмембранную область амино-концевой участок" представляет собой, например, участок от 1-й до 30-й в SEQ ID NO:2 и участок от 1-й до 29-й в SEQ ID NO:6. Известно, что полипептид, представленный аминокислотами от 30-й до 579-й в SEQ ID NO:6, с исключением участка от 1-й до 29-й в SEQ ID NO:6, также обладает такой же ферментативной активностью, как и полипептид, у которого не исключен этот участок (Matthew et al., Biochemistry, Vol. 37, pp. 15177-15178, 1998).

"Гомология", как указано в настоящем описании, означает идентичность величин, полученных путем использования параметров, подготовленных в недостаточном количестве через поиск при помощи программы Clustal V (Higgins & Sharp, Gene, Vol. 73, pp. 237-244, 1998; Thompson et al., Nucleic Acid Res., Vol. 22, pp. 4673-7680, 1994). Эти параметры следующие:

Попарно выстроенные параметры,

K tuple 1

Gap Penalty 3

Window 5

Diagonals Saved 5.

Указанные выше "жесткие условия" для гибридизации, как указано в настоящем описании, означают условия, не вызывающие какого-либо неспецифического связывания. Конкретно, например, гибридизацию осуществляют в растворе, включающем 50% формамида, 5×SSC (0,75 M NaCl, 0,075 M цитрата натрия, pH 7), 5Ч раствор Denhardt (0,1% Ficoll 400, 0,1% поливинилпирролидона, 0,1% BSA), ДНК модифицированной спермы лосося (50 г/мл), 0,1% SDS и 10% сульфата декстрана, в температурных условиях от 37 до 42°C, в течение от около 12 до 18 часов, и затем, необязательно, после предварительной промывки осуществляют промывку промывочным раствором (0,2×SSC, 0,1% SDS) в температурных условиях от 50 до 60°C.

Указанный выше "гидролиз анандамида, пальмитоилэтаноламида, олеамида и/или 2-арахидоноилглицерина", как указано в настоящем описании, конкретно означает, что в соответствии со способом, описанным в Примерах 1-4, анандамид (N-арахидоноилэтаноламин) разлагается на арахидоновую кислоту и этаноламин; пальмитоилэтаноламид (N-пальмитоил этаноламин) - на пальмитиновую кислоту и этаноламин; олеамид (цис-9,10-октадеценамид) - на олеиновую кислоту и аммиак, а 2-арахидоноилглицерин - на арахидоновую кислоту и глицерин, в результате гидролиза в буфере, имеющем pH от 7 до 9, при температуре от 4°C до 37°C, в течение времени от 30 минут до 90 минут.

Способ скрининга по настоящему изобретению включает способ скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающий (1) стадию контактирования испытываемого вещества с FAAH или функциональной FAAH, (2) стадию анализа этого вещеаства на активность FAAH или функциональной FAAH и (3) стадию отбора вещества, которое ингибирует активность FAAH или функциональной FAAH.

(1) Стадия контактирования испытываемого вещества с FAAH или функциональной FAAH:

Для контактирования испытываемого вещества с FAAH или функциональной FAAH испытываемое вещество можно добавлять к любому из следующих:

a) клетке или ткани, экспрессирующей FAAH или функциональную FAAH,

b) трансформанту, трансформированному вектором экспрессии, содержащим полинуклеотид, который кодирует FAAH или функциональную FAAH,

c) лизату или гомогенату a) или b),

d) очищенному продукту FAAH или функциональной FAAH, очищенному из c) и инкубированному в течение заданного периода времени; или

e) тканевому гомогенату или крови испытываемого животного, которому вводили испытываемое вещество.

a) Клетка или ткань, экспрессирующая FAAH или функциональную FAAH:

Конкретно, клетка, экспрессирующая FAAH или функциональную FAAH, включает нейроны, глиальные клетки, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, лимфоциты, макрофаги, тромбоциты, тучные клетки, моноциты, дендритные клетки, гепатоциты, клетки почек, энтероциты, панкреатические клетки, клетки мочи, плацентальные клетки, клетки мочевого пузыря, клетки предстательной железы, кератинизирующие клетки и мышечные клетки. При условии, что они экспрессируют FAAH или функциональную FAAH, эти клетки могут быть выделены из любых видов; и, например, в данном изобретении используют клетки, выделенные у млекопитающих, таких как человек, мышь, крыса, свинья, кролик, овца, курица, собака, кошка, хомяк, белка, медведь, олень, обезьяна.

Для используемых клеток установлены клеточные линии; и также можно использовать клетки, отшелушенные или выделенные из тканей животных. Установленные клеточные линии, используемые в настоящем изобретении, включают клетки 5673 клеточной линии рака эпителия мочевого пузыря человека, клетки PC-3 клеточной линии рака предстательной железы человека, клетки RBL-2H3 базофильной клеточной линии лейкоза крысы, клетки N18TG2 клеточной линии нейробластомы крысы, клетки C6 клеточной линии глиомы крысы, клетки J774 клеточной линии макрофагов крысы, клетки PC-12 выделенной из мозгового вещества надпочечников клеточной линии феохромоцитомы крысы, клетки U937 клеточной линии моноцитов человека, клетки MFC-7 клеточной линии рака молочной железы человека, клетки EFM-19 клеточной линии рака молочной железы человека, клетки CaCo-2 клеточной линии рака толстой кишки человека (эти клеточные линии доступны от American Type Culture Collection (ATCC)), клетки HaCaT клеточной линии эпидермальных кератиноцитов человека и клетки CHP100 клеточной линии нейробластомы человека. Предпочтительными являются клетки 5673 клеточной линии рака эпителия мочевого пузыря человека и клетки RBL-2H3 базофильной клеточной линии лейкоза крысы.

Ткань, экспрессирующая FAAH или функциональную FAAH, конкретно включает головной мозг, мочевой пузырь, предстательную железу, почку, печень, яички, мышцы, сосуды, поджелудочную железу, пищеварительный тракт, легкое, матку, плаценту, кожу, лимфоцит, тромбоцит, макрофаг, моноцит, тучную клетку и предстательную железу. Предпочтительно, используют головной мозг, печень и моноцит. При условии, что они экспрессируют FAAH или функциональную FAAH, эти ткани могут быть выделены из любых видов. Например, можно использовать ткани, выделенные у млекопитающих, таких как человек, мышь, крыса, свинья, кролик, овца, курица, собака, кошка, хомяк, белка, медведь, олень, обезьяна.

Для определения, экспрессирует или нет клетка или ткань FAAH или функциональную FAAH, клеточный или тканевый экстракт можно использовать и анализировать при помощи анализа вестерн-блоттинга с использованием антитела, способного к детекции представляющего интерес полипептида, или путем ПЦР (полимеразной цепной реакции) с использованием праймеров, способных к специфической детекции полинуклеотида, который кодирует представляющий интерес полипептид. Кроме того, лизат или гомогенат клетки или ткани подвергают взаимодействию с субстратом, таким как анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид и/или 2-арахидоноилглицерин, в буфере, имеющем pH от 7 до 9, при температуре 4°C до 37°C, в течение времени от 30 минут до 90 минут, после чего в системе определяют, гидролизован или нет субстрат для предназначенного определения.

b) Трансформант, трансформированный при помощи вектора экспрессии, содержащего полинуклеотид, который кодирует FAAH или функциональную FAAH:

Полинуклеотид, который кодирует FAAH или функциональную FAAH, может быть выделен из библиотеки кДНК путем скрининга при помощи ПЦР или гибридизации с использованием праймеров и зонда, сконструированных и синтезированных на основании информации об известных аминокислотных последовательностях и последовательностях оснований.

Фрагмент, который содержит выделенный полинуклеотид, вставляют в подходящий вектор экспрессии, и его можно трансфицировать в клетку хозяина эукариота или прокариота; и в клетке хозяина полипептид, кодируемый трансфицированным полинуклеотидом, может, таким образом, экспрессироваться. Вектор экспрессии может быть любым известным вектором, выбранным в засисимости от клетки хозяина, для которой также можно использовать векторную плазмиду, подходящим образом выбранную в засисимости от клетки хозяина и содержащую вставленную в нее подходящую промоторную и связанную с экспрессией фенотипа последовательность. Также можно использовать вектор экспрессии со специфической последовательностью, вставленной в него таким образом, чтобы полипептид, кодируемый вставленным полинуклеотидом, мог экспрессироваться как слитый с глутатион-S-трансферазой (GST) или с меткой, такой как Flag или His. В случае, когда одна клетка одновременно трансформируется некоторыми другими типами полинуклеотидов, тогда используемый один вектор экспрессии может быть сконструирован таким образом, чтобы он включал такие разные типы полинуклеотидов, или такие полинуклеотиды могут присутствовать отдельно в разных векторах экспрессии. Альтернативно, можно получить клетку с хромосомной ДНК с такого типа строением, и ее можно использовать.

Вектор экспрессии с желаемым полинуклеотидом, вставленным в него, может быть введен в клетку хозяина в соответствии со способом DEAE-декстран (Luthman et al., Nucleic Acids Res., Vol. 11, pp. 1295-1308, 1983), способом со-осаждения фосфата кальция-ДНК (Graham et al., Virology, Vol. 52, pp. 456-457, 1973), способом с использованием коммерчески доступного реагента для трансфекции, Lipofectamine 2000 (от Invitrogen) или FeGENE 6 (от Roche Molecular Biochemicals) или способом электропорации (Neumann et al., EMBO J., Vol. 1, pp. 841-845, 1982) для желаемой трансформации. В случае, когда в качестве клетки хозяина используют E. coli, компетентную клетку E. coli получают в присутствии одновременно CaCl 2, MgCl2 или RbCl, в соответствии со способом Hanahan (Hanahan et al., Mol. Biol. Vol. 166, pp. 557-580, 1983), и вектор экспрессии с вставленным в него желаемым полинуклеотидом вводят в нее для трансформации клетки.

c) Лизат или гомогенат a) или b):

Клеточный гомогенат можно получить путем промывки клетки несколько раз при помощи буфера с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора Potter-Elvehjem или т.п., с получением, таким образом, однородного раствора. Тканевый гомогенат можно получить добавлением буфера, охлажденного льдом, к ткани в 5-10-кратном объеме в расчете на массу ткани, с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора Potter-Elvehjem во льду с получением, таким образом, однородного раствора, а затем подвергая его дальнейшей ультразвуковой гомогенизации в течение нескольких секунд. Буфер может представлять собой буфер Tris (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA) или буфер Hepes (1 мМ EDTA, 100 мМ NaCl, 12,5 мМ Hepes, pH 8,0). Например, в данном случае применимы способы испытаний Примера 265 и Примера 266. Лизат E. coli, трансформированной вектором экспрессии, который содержит полинуклеотид, кодирующий FAAH или функциональную FAAH, можно получить путем сбора клеток E. coli при помощи центрифугирования, а затем растворения их в буфере для лизиса (например, 20 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 500 мМ NaCl, 10% глицерина, 0,2 мМ EDTA, 0,5 мМ DTT, 10 мМ имидазола, 1% н-октил-пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 -D-глюкопиранозид).

d) Очищенный продукт FAAH или функциональной FAAH, очищенный из c):

Очищенный продукт FAAH или функциональной FAAH можно получить из a) клетки или ткани, экспрессирующей FAAH или функциональную FAAH, или b) лизата или гомогената трансформанта, трансформированного вектором экспрессии, который содержит полинуклеотид, кодирующий FAAH или функциональную FAAH, в соответствии с обычным способом очистки, таким как аффинная хроматография, электрохроматография, гель-фильтрационная хроматография, ионообменная хроматография или хроматография разделения.

Конкретно, очистка представляет собой следующее: Клетку или ткань, экспрессирующую FAAH или функциональную FAAH, гомогенизируют в растворителе, содержащем сахарозу, а затем подвергают центрифугированию и сверхвысокоскоростному центрифугированию с получением фракции микросом, затем ее растворяют в растворителе, содержащем Triton-X, и снова центрифугируют для удаления осадка и полученный белок-лизат обрабатывают в системе жидкостной экспресс-хроматографии белков (FPLC) (от Pharmacia) (Ueda et al., J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 23813-23827, 1995).

Альтернативно, E. coli, трансформированную таким образом, чтобы она экспрессировала слитую с His меткой FAAH или функциональную FAAH, растворяют в буфере для лизиса, затем обрабатывают ультразвуком и центрифугируют (например, при 10000 × g в течение 20 минут) и полученную надосадочную жидкость смешивают со смолой, предварительно уравновешенной с буфером для лизиса и имеющей высокое сродство с His меткой, при низкой температуре, в течение, по меньшей мере, 12 часов. Затем смолу промывают, и слитую с His меткой FAAH или функциональную FAAH высвобождают из смолы с получением ее очищенного продукта.

Для контактирования испытываемого вещества с указанной выше клеткой или тканью или клеточным или тканевым лизатом или гомогенатом, полученным указанным выше способом, или очищенным продуктом FAAH или функциональной FAAH можно применить способ инкубации в течение заданного периода времени с добавлением к ним, или без добавления, испытываемого вещества. Конкретно, испытываемое вещество растворяют в растворе, выбранном соответствующим образом в засисимости от растворимости в нем этого вещества, таком как дистиллированная вода или диметилсульфоксид (ДМСО), и добавляют к указанной выше клетке или ткани или клеточному или тканевому лизату или гомогенату или очищенному продукту FAAH или функциональной FAAH с получением концентраций от 0,003 нМ до 10 мкМ. Клеточный или тканевый образец инкубируют в CO2 инкубаторе при температуре 37°C в течение от 30 до 60 минут; а остальные вещества при температуре от 4°C до 37°C в течение от 30 до 90 минут, достигая, таким образом, желаемый контакт с испытываемым веществом.

e) Тканевый гомогенат или кровь испытываемого животного, которому вводили испытываемое вещество:

Когда испытываемое вещество вводят испытываемому животному, тогда испытываемое вещество может контактировать с FAAH или функциональной FAAH, существующей в ткани или крови испытываемого животного. Испытываемое животное включает, например, млекопитающих, таких как мышь, крыса, собака. Испытываемое вещество можно вводить испытываемому животному следующим образом: Испытываемое вещество суспендируют или растворяют в носителе, который обычно используют в соответствии со свойствами испытываемого вещества, таком как физиологический водный раствор, раствор диметилформамида или 10% раствор метилцеллюлозы, и его можно вводить испытываемому животному перорально, подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно. После введения ткань извлекают и эту ткань гомогенизируют в соответствии со способом, описанным выше в c), таким образом, получая тканевый гомогенат. Конкретно, например, от 1 до 3 мг/кг испытываемого вещества перорально вводят 9-недельным крысам и извлеченные у них через 30 минут после этого головной мозг, печень или моноциты гомогенизируют с получением тканевого гомогената. Альтернативно, от 0,3 до 3 мг/кг испытываемого вещества внутривенно вводят 13-18-месячным собакам и извлеченные у них через 30 минут после этого головной мозг, печень или моноциты гомогенизируют с получением тканевого гомогената. Более конкретно, например, тканевый гомогенат может быть получен в соответствии со способом, описанным в Примере 267. Кровь можно брать из сердца или нисходящей аорты испытываемого животного, которому вводили испытываемое вещество.

(2) Стадия анализа изменения активности FAAH или функциональной FAAH:

Для анализа изменения активности FAAH или функциональной FAAH можно использовать способ определения изменения ферментативной активности FAAH или функциональной FAAH, основанный на наличии или отсутствии контакта с испытываемым веществом. Ферментативную активность FAAH или функциональной FAAH можно определить путем контактирования FAAH или функциональной FAAH с субстратом в течение заданного периода времени и измерения количества разложившегося продукта субстрата. Альтернативно, это также можно определить путем измерения количества эндоканнабиноида, который является эндогенным субстратом для FAAH, содержащейся в ткани или крови испытываемого животного.

Для анализа зависимого от испытываемого вещества изменения ферментативной активности FAAH или функциональной FAAH субстрат подвергают контакту с FAAH или функциональной FAAH в течение заданного периода времени в присутствии или в отсутствие испытываемого вещества и получают отношение количества разложившегося продукта субстрата в присутствии испытываемого вещества к количеству разложившегося продукта субстрата в отсутствие испытываемого вещества для предполагаемого анализа.

Альтернативно, FAAH или функциональную FAAH, которую предварительно подвергали контактированию с испытываемым веществом, и FAAH или функциональную FAAH, которая не контактировала с испытываемым веществом, по отдельности подвергают контакту с субстратом в течение заданного периода времени и получают отношение количества разложившегося продукта субстрата в результате действия FAAH или функциональной FAAH, которую предварительно подвергали контактированию с испытываемым веществом, к количеству разложившегося продукта субстрата в результате действия FAAH или функциональной FAAH, которая не контактировала с испытываемым веществом, посредством чего можно определить зависимое от испытываемого вещества изменение ферментативной активности.

Кроме того, зависимое от испытываемого вещества изменение ферментативной активности также можно определить путем измерения количества эндоканнабиноида в ткани или крови испытываемого животного до и после введения испытываемого вещества испытываемому животному с последующим получением отношения количества эндоканнабиноида после введения испытываемого вещества к количеству эндоканнабиноида до введения испытываемого вещества; или путем измерения количества эндоканнабиноида в ткани или крови испытываемого животного, которому вводили или которому не вводили испытываемое вещество с последующим получением отношения количества эндоканнабиноида в ткани или крови испытываемого животного, которому вводили испытываемое вещество, к количеству эндоканнабиноида в ткани или крови испытываемого животного, которому не вводили испытываемое вещество, посредством чего можно определить зависимое от испытываемого вещества изменение ферментативной активности.

FAAH и функциональную FAAH можно подвергнуть контактированию с субстратом в условиях, указанных ниже, в соответствии с состоянием FAAH или функциональной FAAH.

Для контактирования FAAH или функциональной FAAH, экспрессируемой в клетке или ткани a) или b) в (1) выше, с субстратом можно использовать способ добавления субстрата к культивируемым клеткам или ткани в буфере, имеющем pH от 7 до 9, и взаимодействия их в CO2 инкубаторе при температуре 37°C или комнатной температуре, предпочтительно, в течение от 30 до 60 минут. Реакцию можно остановить путем перенесения клеток или ткани на лед для их быстрого охлаждения, после чего ингибитор FAAH можно подвергнуть контактированию с ними при его достаточной концентрации; или путем добавления 1:1 (по объему) раствора хлороформа и метанола. Клетки или ткань лизируют или гомогенизируют в соответствии со способом, описанным в (1)c) выше, таким образом, получая их лизат или гомогенат.

Для контактирования FAAH или функциональной FAAH в лизате или гомогенате клетки или ткани в c) или e) из (1) выше с субстратом можно использовать способ добавления субстрата к лизату или гомогенату, который был разбавлен буфером, имеющим pH от 7 до 9, таким образом, чтобы концентрация белка, предпочтительно, составляла от 10 до 100 мкг/мл, и взаимодействия их в температурных условиях от 4°C до 37°C. Время реакции можно подходящим образом определить в засисимости от условий, таких как количество добавленного фермента, количество добавленного субстрата и температуры реакции. Например, когда осуществляют взаимодействие при комнатной температуре, время реакции может быть от 30 до 90 минут.

Для контактирования очищенной FAAH или функциональной FAAH в (1)d) выше с субстратом можно использовать способ добавления субстрата к лизату или гомогенату, который был разбавлен буфером, имеющим pH от 7 до 9, и взаимодействия их в температурных условиях от 4°C до 37°C. Время реакции можно соответствующим образом определить в засисимости от условий, таких как количество добавленного фермента, количество добавленного субстрата и температуры реакции. Например, когда осуществляют взаимодействие при комнатной температуре, время реакции может быть от 30 до 90 минут.

Для измерения количества разложившегося продукта субстрата непрореагировавший субстрат и разложившийся продукт в ферментном реакционном растворе отделяют друг от друга, и можно измерять количество разложившегося продукта. Для отделения непрореагировавшего субстрата от разложившегося продукта можно использовать водорастворимость разложившегося продукта, этаноламин. Например, 1:1 (по объему) раствор хлороформа и метанола добавляют к реакционному раствору фермента в количестве в 2 раза больше, чем количество реакционного раствора, с последующим перемешиванием, а затем центрифугированием, в результате чего содержащий разложившийся продукт верхний слой, водно/этанольный слой можно отделить от непрореагировавшего субстрата, содержащегося в нижнем слое - хлороформном слое. Альтернативно, систему можно смешать с жидким агентом, представляющим собой сцинтилляционную жидкость, который не абсорбирует воду, при этом жирорастворимый непрореагировавший радиоактивный субстрат может быть помещен в такую жидкость, и разложившийся продукт можно, таким образом, отделить от непрореагировавшего субстрата. Еще в одном альтернативном способе непрореагировавший субстрат можно отделить от разложившегося продукта при помощи тонкослойной хроматографии или высоко-эффективной жидкостной хроматографии.

В случае, когда используют 3H- или 14C-меченный субстрат или смесь меченого субстрата и немеченного субстрата, количество разложившегося продукта или количество непрореагировавшего субстрата можно измерить при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика, или его можно получить в виде рентгеновского латентного снимка на фотографической пластине и измерить при помощи считывающего устройства для фотографических пластин.

В случае, когда используют немеченный субстрат, поглощение в системе при 205 нМ можно отслеживать методом высоко-эффективной жидкостной хроматографии и, таким образом, можно измерить количество разложившегося продукта или количество непрореагировавшего субстрата (Lang et al., Anal. Biochem., Vol. 238, pp. 40-45, 1996).

Когда измерено количество непрореагировавшего субстрата, тогда количество непрореагировавшего субстрата можно вычесть из количества субстрата, добавленного до реакции, и, таким образом, можно получить количество разложившегося продукта. Альтернативно, количество разложившегося продукта субстрата, измеренное в буфере, не содержащем FAAH или функциональную FAAH, в качестве контроля, можно вычесть из количества разложившегося продукта субстрата с FAAH или функциональной FAAH, таким образом, можно получить чистое количество разложившегося продукта субстрата с FAAH или функциональной FAAH.

Количество эндоканнабиноида в тканевом гомогенате можно измерить, например, путем гомогенизации образца ткани с 2:1:1 (по объему) раствором хлороформа, метанола и 50 мМ Tris (pH 8,0), а затем измерения количества эндоканнабиноида, содержащегося в органическом слое (хлороформный слой) при помощи жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии с использованием изотопа (Cravatt et al., Proc., Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, pp. 9371-9376, 2001).

Количество эндоканнабиноида в крови можно измерить, например, следующим образом: Плазму отделяют от образца крови и белок плазмы удаляют при помощи центрифугирования вместе с таким же количеством добавленного ацетона (-20°C). Ацетон выпаривают при помощи струи азота, прилагаемой к системе, добавляют 1:2 (по объему) раствор метанола и хлороформа и измеряют количество эндоканнабиноида, содержащегося в органическом слое (хлороформный слой) при помощи жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии с использованием изотопа (Giuffraida et al., Eur. J. Pharmacol., Vol. 408, pp. 161-168, 2000).

(3) Стадия выбора вещества, которое ингибирует активность FAAH или функциональной FAAH:

Вещество, которое ингибирует активность FAAH или функциональной FAAH, можно выбрать следующим образом: Испытываемое вещество подвергают контактированию с FAAH или функциональной FAAH, результат сравнивают со случаем, когда они не контактировали с испытываемым веществом, и можно выбрать вещество, которое снижает количество разложившегося продукта субстрата.

Конкретно, испытываемое вещество подвергают контактированию с FAAH или функциональной FAAH и результат сравнивают со случаем, когда они не контактировали с испытываемым веществом. При этом, вещество, в присутствии которого количество разложившегося продукта фермента снижается, предпочтительно, до 1/2 или меньше, можно скринировать на лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

Альтернативно, испытываемое вещество в различных концентрациях подвергают контактированию с FAAH или функциональной FAAH; и на основании количества разложившегося продукта субстрата, не контактировавшего с испытываемым веществом, взятого за 100%, получают относительную величину (%) разложившегося продукта субстрата, контактировавшего с испытываемым веществом, используемым в различных концентрациях; или на основании количества разложившегося продукта субстрата, не контактировавшего с испытываемым веществом, взятого за 100%, и на основании количества разложившегося продукта субстрата в случае, когда известный ингибитор FAAH, имеющий достаточную концентрацию, контактирует с FAAH или функциональной FAAH в течение достаточного периода времени, взятого за 0%, получают относительную величину (%) разложившегося продукта субстрата, контактировавшего с испытываемым веществом, используемым в различных концентрациях. С использованием кривой ингибирования на графике, где относительная величина (%) разложившегося продукта субстрата представлена по вертикальной оси, а концентрация испытываемого вещества по горизонатльной оси, рассчитывают концентрацию испытываемого вещества, которая дает относительную величину, 50%, разложившегося продукта субстрата (значение ИК50); и вещество, у которого значение ИК50 составляет, предпочтительно, не более 1 мкМ, более предпочтительно, не более 100 нМ, скринируют на лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли. Например, см. испытания в Примере 438 - Примере 440.

Еще в одном альтернативном варианте испытываемое вещество вводят испытываемому животному и количество эндоканнабиноида в ткани или крови животного сравнивают до и после введения испытываемого вещества; и вещество, которое увеличивает количество, предпочтительно, до 1,5 раз, может быть выбрано в качестве вещества, которое ингибирует активность FAAH или функциональной FAAH, а именно, это вещество можно скринировать на лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

[2] Испытываемое вещество:

Специальным образом не определенное, испытываемое вещество для использования в способе скрининга по настоящему изобретению включает, например, коммерчески доступные продукты (включая пептиды), различные известные соединения, зарегистрированные в Chemical File (включая пептиды), группы соединений, полученных в соответствии с методами комбинаторной химии (Terrett et al., J. Steele. Tetrahedron, Vol. 51, pp. 8135-8173, 1995), культуральные супернатанты, выделенные из микроорганизмов, полученные из растений или морских организмов природные компоненты, экстракты тканей животных, а также соединения (включая пептиды), полученные путем химической или биологической модификации соединений (включая пептиды), выбранных в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению.

[3] Фармацевтическая композиция для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли:

В качестве активного ингредиента фармацевтической композиции по настоящему изобретению используют вещество, которое ингибирует активность FAAH или функциональной FAAH, где ингибирующее вещество может быть выбрано, например, в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не ограничивается фармацевтической композицией, которая содержит, в качестве ее активного ингредиента, вещество, полученное в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, но может включать любую и каждую фармацевтическую композицию для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли, которая содержит, в качестве ее активного ингредиента, вещество для ингибирования активности FAAH или функциональной FAAH; и предпочтительно, она представляет собой фармацевтическую композицию для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли.

Эффект лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, эффект лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или эффект лечения боли может быть подтвержден, как указано выше.

Композиция, содержащая, в качестве ее активного ингредиента, вещество, которое ингибирует активность FAAH или функциональной FAAH, например, ДНК, белок (включая антитело или фрагмент антитела), пептид или любое другое соединение, может быть получена в виде фармацевтической композиции с использованием фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента и/или любой другой добавки, обычно используемой для получения фармацевтических композиций, в зависимости от типа их активного ингредиента.

Введение композиции можно осуществить, например, путем перорального введения в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, тонкодисперсных гранул, порошков или пероральных жидкостей; или парентерального введения путем инъекций, таких как внутривенная, внутримышечная или внутрисуставная инъекции, суппозиториев, чрескожных препаратов или препаратов для введения в слизистую оболочку. В частности, для пептидов, которые перевариваются в желудке, парентеральное введение, такое как внутривенная инъекция, является предпочтительным.

Твердые композиции для перорального введения могут включать смесь, по меньшей мере, одного или нескольких активных ингредиентов и, по меньшей мере, одного инертного разбавителя, например, лактозы, маннита, глюкозы, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, крахмала, поливинилпирролидона или алюминометасиликата магния. Помимо инертных разбавителей, твердые композиции могут содержать другие добавки, что является обычным, например, смазочные вещества, разрыхлители, стабилизаторы, солюбилизирующие вещества или вещества, способствующие солюбилизации. Таблетки и пилюли, необязательно, могут иметь сахарное покрытие или могут иметь гастро- или энтеросолюбильное покрытие.

Жидкая композиция для перорального введения включает, например, эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и могут содержать обычные инертные разбавители, например, дистиллированную воду или этанол. Помимо инертных разбавителей, жидкая композиция также может содержать, например, смачивающие вещества, суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы или антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают асептические водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водорастворимые растворы или суспензии могут содержать, например, дистиллированную воду для инъекций или физиологический раствор, в качестве разбавителя. Разбавители для не растворимых в воде растворов или суспензий включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло (например, оливковое масло), спирты (например, этанол) или Polysorbate 80. Такие композиции могут, кроме того, содержать смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества, стабилизаторы, солюбилизирующие вещества или вещества, способствующие солюбилизации, или антисептики. Такие композиции можно стерилизовать, например, фильтрованием через бактериальный фильтр или путем добавления к ним гермицида или путем облучения. Если желательно, могут быть получены твердые композиции, не содержащие патогенных микроорганизмов, перед применением их растворяли в не содержащей патогенных микроорганизмов воде или любой другой не содержащей патогенных микроорганизмов среде для инъекций.

Дозу композиции соответственно определяют в засисимости от уровня активности активного ингредиента или, конкретно, вещества, полученного в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, и от симптома, возраста, пола субъекта, которому ее вводят.

Например, при пероральном введении доза, как правило, может составлять от около 0,1 до 100 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/день для взрослого (масса тела 60 кг). При парентеральном введении доза инъекции может составлять от 0,01 до 50 мг/день, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/день.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на следующие Примеры. Соединения по настоящему изобретению не должны ограничиваться соединениями, описанными в представленных ниже Примерах. Способы получения исходных соединений представлены в Ссылочных Примерах. Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут быть исходными соединениями для других; и для удобства способы их получения могут быть представлены в настоящей заявке как Ссылочные Примеры. Химические структурные формулы и физико-химические свойства соединений, полученнных в Ссылочных Примерах, представлены в Таблицах 1-15. Химические структурные формулы соединений, полученных в Примерах, представлены в Таблицах 16-34; и их физико-химические свойства представлены в Таблицах 35-63. Структуры других соединений по настоящему изобретению представлены в Таблицах 65-73. Эти соединения могут быть легко получены в соответствии с указанными выше способами получения или способами, описанными в представленных ниже Ссылочных Примерах и Примерах, или в соответствии со способами, являющимися очевидными для специалистов в данной области, или в соответствии с модификациями таких способов.

Когда используют коммерчески доступные наборы, можно ссылаться на письменные инструкции, прилагаемые к ним.

Используемые в настоящем описании аббревиатуры имеют следующие значения:

Rex: Ссылочный Пример

Ex: Пример

Str: структурная формула

DAT: физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: спектр ядерного магнитного резонанса

В физико-химических данных соединений Примеров:

ДМСО: ДМСО-d6

MS m/z: данные масс-спектрометрии

Com: соединение

NC: циано

Ph: фенил

Me: метил

diMe: диметил

Et: этил

Pr: пропил

iPr: изопропил

Bu: бутил

tBu: трет-бутил

iBu: изобутил

Pen: пентил

Hex: гексил

Hep: гептил

Oct: октил

cPr: циклопропил

cPen: циклопентил

cHex: циклогексил

cHep: циклогептил

cOct: циклооктил

Ac: ацетил

Cl: хлор

diCl: дихлор

CN: циано

F: фтор

diF: дифтор

FPh фторфенил

NCPh: цианофенил

diFPh: дифторфенил

O2N: нитро

MeO: метокси

diMeO: диметокси

Br: бром

diBr: дибром

BrPh: бромфенил

F 3C: трифторметил

AcO: ацетокси

MeOCO или COOMe: метоксикарбонил

tBuOCO или COOtBu: трет-бутоксикарбонил

HO: гидрокси

HOPh: гидроксифенил

H2N: амино

PhCONH: бензоиламино

EtCONH: этилкарбониламино

Me2N: диметиламино

Et 2N: диэтиламино

BIP2: 2-бифенил

BIP3: 3-бифенил

BIP4: 4-бифенил

BIP5: 5-бифенил

BIP6: 6-бифенил

Thiop2: тиофен-2-ил

Thiop3: тиофен-3-ил

Thiop4: тиофен-4-ил

Thiop5: тиофен-5-ил

PYRR1: пирролидин-1-ил

PYRR2: пирролидин-2-ил

PYRR3: пирролидин-3-ил

PYRR4: пирролидин-4-ил

PYRR5: пирролидин-5-ил

Py2: пиридин-2-ил

Py3: пиридин-3-ил

Py4: пиридин-4-ил

Py5: пиридин-5-ил

IM1: имидазол-1-ил

IM2: имидазол-2-ил

IM3: имидазол-3-ил

IM4: имидазол-4-ил

BenzIM1: бензимидазол-1-ил

BenzIM2: бензимидазол-2-ил

BenzIM3: бензимидазол-3-ил

BenzIM4: бензимидазол-4-ил

BenzIM5: бензимидазол-5-ил

BenzIM6: бензимидазол-6-ил

Pyrazi1: пиразин-1-ил

Pyrazi2: пиразин-2-ил

Pyrazi3: пиразин-3-ил

Pyrazi4: пиразин-4-ил

Pyrazi5: пиразин-5-ил

Pyrazi6: пиразин-6-ил

PIPE1: пиперидин-1-ил

PIPE2: пиперидин-2-ил

PIPE3: пиперидин-3-ил

PIPE4: пиперидин-4-ил

PIPE5: пиперидин-5-ил

PIPE6: пиперидин-6-ил

PIPERA: пиперазин

PIPERA1: пиперазин-1-ил

PIPERA2: пиперазин-2-ил

PIPERA3: пиперазин-3-ил

PIPERA4: пиперазин-4-ил

PIPERA5: пиперазин-5-ил

Pyrazo1: пиразол-1-ил

Pyrazo2: пиразол-2-ил

Pyrazo3: пиразол-3-ил

Pyrazo4: пиразол-4-ил

Pyrazo5: пиразол-5-ил

Mo: морфолин

Mo2: морфолин-2-ил

Mo3: морфолин-3-ил

Mo4: морфолин-4-ил

Mo5: морфолин-5-ил

Azep: азепин

Azep1: азепин-1-ил

Azep2: азепин-2-ил

Azep3: азепин-3-ил

Azep4: азепин-4-ил

Thiaz2: тиазол-2-ил

Thiaz3: тиазол-3-ил

Thiaz4: тиазол-4-ил

Thiaz5: тиазол-5-ил

QUI1: хинолин-1-ил

QUI2: хинолин-2-ил

QUI3: хинолин-3-ил

QUI4: хинолин-4-ил

QUI5: хинолин-5-ил

QUI6: хинолин-6-ил

QUI7: хинолин-7-ил

QUI8: хинолин-8-ил

ISOQUI2: изохинолин-2-ил

ISOQUI3: изохинолин-3-ил

ISOQUI4: изохинолин-4-ил

ISOQUI5: изохинолин-5-ил

ISOQUI6: изохинолин-6-ил

ISOQUI7: изохинолин-7-ил

ISOQUI8: изохинолин-8-ил

NAPH1: нафталин-1-ил

NAPH2: нафталин-2-ил

NAPH3: нафталин-3-ил

NAPH4: нафталин-4-ил

NAPH5: нафталин-5-ил

TEA: триэтиламин

Sal: дополнительная соль

HCl: гидрохлорид

oxal: оксалат

fum: фумарат

p-tol: g-толуолсульфонат

Ссылочный Пример 1:

Раствор в ТГФ (10 мл), содержащий фенол (471 мг) и диэтилазодикарбоксилат (2,83 г, 40% Tol раствор), добавляли по каплям к раствору в ТГФ (15 мл), содержащему трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,57 г) и трифенилфосфин (1,70 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли воду (40 мл) с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали водным раствором 1 M гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=4:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (1,14 г). Полученное соединение растворяли в EtOAc, добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (9,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов с получением гидрохлорида 4-(феноксиметил)пиперидина (680 мг) в виде бесцветного порошка.

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 1, получали соединения Ссылочных Примеров 2 до 27.

Ссылочный Пример 28:

Воду (10 мл), карбонат натрия (4,76 г) и тетракистрифенилфосфинпалладий (866 мг) добавляли в указанном порядке к раствору в диметоксиэтане (50 мл), содержащему 3-бромбензамид (3,0 г) и (3-гидроксифенил)борную кислоту (2,27 г), с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждали, разбавляли EtOAc и органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc) с получением бледно-желтого порошка (2,74 г). С использованием полученного соединения и такого же способа, как в Ссылочном Примере 1, получали соединение Ссылочного примера 28.

Ссылочный Пример 29:

Раствор в ТГФ (80 мл), содержащий 4-(бензилокси)фенол (8,0 г) и диэтилазодикарбоксилат (26 мл, 40% Tol раствор), добавляли по каплям к раствору в ТГФ (80 мл), содержащему трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (12 г) и трифенилфосфин (16 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли воду (40 мл) с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали водным раствором 1 M гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=8:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (12,4 г).

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к этанольному (100 мл) раствору, содержащему полученное соединение (5,18 г), с последующим перемешиванием в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 16 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества (4,0 г).

1-(Бромметил)-3-фторбензол (2,5 мл) и карбонат калия (2,8 г) добавляли к раствору в ацетонитриле (100 мл), содержащему полученное соединение (4,0 г) с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 22 часов. Твердые вещества удаляли фильтрованием, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=8:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (5,15 г).

Полученное соединение (5,15 г) растворяли в EtOAc (20 мл), добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (20 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, нейтрализовали водным раствором 1 M гидроксида натрия и образовавшееся твердое вещество сушили с получением 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидина (3,70 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 29, получали соединения Ссылочных Примеров 30-36.

Ссылочный Пример 37:

Диэтилазодикарбоксилат (11 мл, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (30 мл), содержащему трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (4,6 г), трифенилфосфин (6,1 г) и 6-хлор-2-пиридинол (2,0 г) при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали водным раствором 1М гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=10:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-[(6-хлор-2-пиридинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата (3,8 г).

(3-Фторфенил)метанол (220 мг) и трет-бутоксид калия (200 мг) добавляли к раствору в ДМФА (5 мл), содержащему трет-бутил 4-[(6-хлор-2-пиридинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат (500 мг), с последующим нагреванием при температуре 100°C в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли (3-фторфенил)метанол (220 мг) и трет-бутоксид калия (200 мг) с последующим нагреванием при температуре 110°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, а затем экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=10:1 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (420 мг).

Полученное соединение (400 мг) растворяли в EtOAc (5 мл), добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (3 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 2-[(3-фторбензил)окси]-6-(4-пиперидинокси)пиридина (310 мг).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 37, получали соединение Ссылочного примера 38.

Ссылочный Пример 39:

Воду (4 мл), карбонат натрия (610 мг) и тетракистрифенилфосфинпалладий (110 мг) добавляли в указанном порядке к раствору в Tol (10 мл), содержащему трет-бутил 4-[(6-хлор-2-пиридинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат (500 мг) и [3-(аминокарбонил)фенил]борную кислоту (320 мг), с последующим нагреванием в течение ночи при температуре 100°C. Реакционный раствор охлаждали и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водным раствором безводного гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:2 (об./об.)) с получением бледно-желтого порошка (590 мг).

Полученное соединение (590 мг) растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (5 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-[6-(4-пиперидинилокси)-2-пиридинил]бензамида (440 мг).

Ссылочный Пример 40:

TEA (4,6 мл) и метансульфонилхлорид (2,0 мл) добавляли по каплям к раствору в метиленхлориде (80 мл), содержащему трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (5,0 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и метанол с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (6,1 г).

Гидрид натрия (541 мг, 60% в масле) добавляли к раствору в ДМФА (80 мл), содержащему полученное соединение (2,0 г) и фенилпропанол (1,3 г), при температуре 0°C с последующим нагреванием при температуре 100°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Смесь промывали водным раствором 1 M хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=20:1 (об./об.)) с получением желтого масла (1,96 г).

Полученное соединение (1,96 г) растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 4-[2-(3-фенилпропокси)этил]пиперидин (1,55 г).

Ссылочный Пример 41:

TEA (2,30 мл) и метансульфонилхлорид (1,22 мл) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (40 мл), содержащему трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (3,02 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли EtOAc (50 мл) и воду (50 мл). Органический слой промывали водным 5% раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-оранжевого масла. Полученное масло растворяли в DMA (25 мл) и карбонат цезия (5,38 г) и к смеси добавляли 4-сульфанилфенол (1,89 г) с последующим нагреванием при температуре 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали водным раствором 1 M хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=4:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-[(4-гидроксифенил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилата (3,40 г) в виде бесцветного порошка.

1-(Бромметил)-3-фторбензол (0,436 мл) и карбонат калия (670 мг) добавляли к раствору в ацетонитриле (15 мл), содержащему трет-бутил 4-[(4-гидроксифенил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г), с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли к нему насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=8:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-({4-[(3-фторбензил)окси]фенил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (1,50 г) в виде бесцветного порошка.

Трет-бутил 4-({4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-сульфанил)пиперидин-1-карбоксилат (501 мг) растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, нейтрализовали водным раствором 1М гидроксида натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 4-({4-[(3-фторбензил)окси]фенил}сульфанил)пиперидина (328 мг).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 41, получали соединение Ссылочного Примера 42.

Ссылочный Пример 43:

mCPBA (1,64 г) добавляли к раствору в хлороформе (20 мл), содержащему трет-бутил 4-({4-[(3-фторбензил)окси]фенил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилат (1,50 г), полученный в способе Ссылочного примера 41, при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием и к фильтрату добавляли 10% водный раствор сульфата натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=2:1 (об./об.)) с получением бесцветного порошка (1,58 г). Полученный порошок (1,56 г) растворяли в EtOAc (10 мл), добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOAc с получением гидрохлорида 4-({4-[(3-фторбензил)окси]фенил}сульфонил)пиперидина (1,13 г) в виде бесцветного порошка.

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 43, получали соединения Ссылочных Примеров 44-46.

Ссылочный Пример 47:

Раствор в ТГФ (5 мл) трет-бутил 4-[(4-гидроксифенил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилата (495 мг), полученного в способе Ссылочного Примера 41, и диэтилазодикарбоксилат (1,04 г, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (5 мл), содержащему циклогексилметанол и трифенилфосфин (629 мг), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли воду (40 мл) с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали водным раствором 1М гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=9:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-{[4-(циклогексилметокси)фенил]сульфонил}пиперидин-1-карбоксилата (744 мг) в виде бледно-желтого масла.

Полученный трет-бутил 4-{[4-(циклогексилметокси)фенил]сульфонил}пиперидин-1-карбоксилат (635 мг) растворяли в EtOAc (7 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (3,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOAc с получением гидрохлорида 4-{[4-(циклогексилметокси)фенил]-сульфонил}пиперидина (485 мг) в виде бесцветного порошка.

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 47, получали соединение Ссылочного Примера 48.

Ссылочный Пример 49:

Гидрид натрия (355 мг, 60% в масле) и бензил бромид (1,0 мл) добавляли к раствору в ТГФ (40 мл), содержащему трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,5 г), с последующим нагреванием при температуре 60°C в течение 13 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Смесь промывали водным раствором 1 M хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=10:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (1,91 г).

Полученное соединение (1,8 г) растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (15 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляли простым изопропиловым эфиром и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 4-(бензилокси)пиперидина (1,32 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 49, получали соединения Ссылочных Примеров 50-53.

Ссылочный Пример 54:

Диэтилазодикарбоксилат (2,6 мл, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (10 мл), содержащему (3-фторфенил)метанол (730 мг), трифенилфосфин (1,5 г) и 6-хлор-3-пиридинол (500 мг), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=8:1 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (810 мг).

Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,0 г) и трет-бутоксид калия (570 мг) добавляли к раствору в ДМФА (10 мл), содержащему полученное белое твердое вещество (800 мг), с последующим нагреванием при температуре 130°C в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли трет-бутоксид калия (400 мг), а затем продолжали нагревание при температуре 130°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=7:1 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (350 мг).

Полученное соединение (345 мг) растворяли в EtOAc (3 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (2 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 6-[(3-фторбензил)окси]-2-(4-пиперидинокси)пиридина (260 мг).

Ссылочный Пример 55:

[1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]уксусную кислоту (0,60 г) растворяли в диметилформамиде (12 мл) и к смеси добавляли 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,89 г), 1-гидроксибензотриазол (0,50 г) и бензиламин (0,40 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду и перемешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали раствором 0,5 M хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:2 (об./об.)) с получением бесцветного порошка (0,69 г).

Полученное соединение (0,69 г) растворяли в EtOAc (10 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (2,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрировали до сухого твердого вещества с получением гидрохлорида N-бензил-2-пиперидин-4-илацетамида (0,62 г).

Ссылочный Пример 56:

Фосфорную кислоту (7 мл) и дифосфорпентоксид (14 г) нагревали при температуре 150°C в течение 30 минут, к смеси добавляли N-метилбензол-1,2-диамин (1,3 г) и гидрохлорид 4-пиперидин-4-илбутановой кислоты (1,5 г) с последующим нагреванием при температуре 120°C в течение 3 часов. Реакционный раствор выливали в воду, нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:водный аммиак=10:1:0,1 (об./об./об.)) с получением 1-метил-2-(3-пиперидин-4-илпропил)-1H-бензимидазола (1,61 г).

Ссылочный Пример 57 и Ссылочный Пример 58:

трет-Бутоксид калия (1,72 г) добавляли к раствору в ТГФ (30 мл), содержащему [4-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфонийбромид (7,51 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор в ТГФ (20 мл), содержащий трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (Beilstein Registry No. 7704210, 2,96 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=9:1 (об./об.)) с получением желтого масла (3,77 г).

Полученное соединение (3,75 г) растворяли в метаноле (20 мл) и ТГФ (10 мл) и добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (16,3 мл) с последующим перемешиванием при температуре 50°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Смесь подкисляли добавлением раствора 1 M хлористоводородной кислоты и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением бледно-коричневого порошка (2,82 г).

Хлорид аммония (2,26 г), гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (3,24 г), 1-гидроксибензотриазол (1,14 г) и TEA (5,88 мл) добавляли к раствору, содержащему полученное соединение (2,80 г), в ДМФА (30 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 32 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением бледно-коричневого порошка (2,61 г).

Полученное соединение (2,58 г) растворяли в EtOAc (15 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (15 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили с получением гидрохлорида 4-[(E)-2-пиперидин-4-илвинил]бензамида (1,92 г) (Ссылочный Пример 57).

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к раствору, содержащему гидрохлорид 4-[(E)-2-пиперидин-4-илвинил]бензамида (800 мг), в метаноле (15 мл)/воде (5 мл) с последующим перемешиванием в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 4 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола/ацетонитрила с получением гидрохлорида 4-(2-пиперидин-4-илэтил)бензамида (451 мг) (Ссылочный Пример 58).

Ссылочный Пример 59:

Триацетоксиборогидрид натрия (2,2 г) добавляли к раствору в дихлорметане (30 мл), содержащему трет-бутил 4-(4-аминофенокси)-1-пиперидинкарбоксилат (2,0 г, Beilstein Registry No. 9262581), циклогексанкарбальдегид (770 мг) и уксусную кислоту (1,25 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщеннй водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением бледно-коричневых кристаллов (2,0 г).

Триацетоксиборогидрид натрия (1,1 г) добавляли к раствору в дихлорметане (20 мл), содержащему полученное кристаллическое вещество (970 мг), водный 37% раствор формальдегида (0,94 мл) и уксусную кислоту (0,75 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученное масло растворяли в EtOAc (15 мл). Добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (5 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(циклогексилметил)-N-метил-4-(4-пиперидинилокси)анилина (820 мг).

Ссылочный Пример 60:

В атмосфере потока аргона трис(дибензилиденацетон)дипалладий (95 мг) добавляли к раствору в Tol (10 мл), содержащему бензил 3-иодфениловый простой эфир (1,1 г), трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (640 мг), трет-бутоксид натрия (500 мг) и 2-бифенилил(дициклогексил)фосфин (70 мг), с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали, разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=5:1 (об./об.)) с получением коричневого твердого вещества (950 мг).

Полученное твердое вещество (940 мг) растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (5 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 1-[3-(бензилокси)фенил]пиперазина (840 мг).

Ссылочный Пример 61:

Диэтилазодикарбоксилат (4,8 мл, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (60 мл), содержащему 4-(бензилокси)-2-хлорфенол (1,7 г, Beilstein Registry No. 6582932), трифенилфосфин (2,8 г) и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,1 г) при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=5:1 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (2,3 г).

Полученное соединение (1,0 г) растворяли в EtOAc (10 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (10 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-[4-(бензилокси)-2-хлорфенокси]пиперидина (690 мг).

Ссылочный Пример 62:

Тионилхлорид (10 мл) добавляли по каплям к раствору 4-гидроксибензолсульфоната натрия (1,00 г) в ДМФА (5 мл) с последующим нагреванием при температуре 65°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали и добавляли Tol (10 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали водным насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (587 мг).

При температуре 0°C, раствор полученного на предыдущей стадии соединения (579 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли к раствору в ацетонитриле (10 мл), содержащему 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин (672 мг) и пиридин (0,58 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли Tol (10 мл) и подвергали азеотропной прегонке. Затем добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (0,41 г).

Карбонат калия (248 мг) добавляли к раствору в ацетонитриле (20 мл), содержащему полученное соединение (0,41 г) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (340 мг), с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 3 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=5:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (469 мг).

Полученное соединение (460 мг) растворяли в смешанном растворе EtOAc (5 мл) и ТГФ (5 мл) и добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (20 мл) с последующим перемешиванием при температуре 70°C в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, нейтрализовали водным раствором 1М гидроксида натрия и образовавшееся твердое вещество сушили с получением 4-{4-[(3-фторбензил)окси]бензолсульфонил}пиперазина (304 мг).

Ссылочный Пример 63

Диэтилазодикарбоксилат (3,3 мл, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (30 мл), содержащему 4-(бензилокси)-3-хлорфенол (1,2 г, Beilstein Registry No. 5527577), трифенилфосфин (1,9 г) и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,5 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=5:1 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (1,7 г).

Полученное соединение (1,6 г) растворяли в EtOAc (20 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (15 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-[4-(бензилокси)-3-хлорфенокси]пиперидина (1,3 г).

Ссылочный Пример 64:

3-Фторбензолсульфонилхлорид (3,2 г) добавляли к раствору в пиридине (30 мл), содержащему трет-бутил 4-(4-аминофенокси)-1-пиперидинкарбоксилат (4,0 г, Beilstein Registry No. 9262581), при температуре 0°C с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и разбавляли хлороформом. Органический слой промывали водным 10% раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=60:1 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (5,3 г).

Карбонат калия (280 мг) и метилиодид (0,28 мл) добавляли к раствору в ацетонитриле (10 мл), содержащему полученное соединение (700 мг), с последующим перемешиванием при температуре 50°C в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=3:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (700 мг).

Полученное масло (700 мг) растворяли в EtOAc (10 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (5 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-фтор-N-метил-N-[4-(4-пиперидинилокси)фенил]бензолсульфонамида (480 мг).

Ссылочный Пример 65:

Гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (630 мг) и 1-гидроксибензотриазол (440 мг) добавляли к раствору в ДМФА (10 мл), содержащему 1-[(бензилокси)карбонил]-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту (1,0 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли концентрированный водный раствор аммиака (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (870 мг).

Полученное твердое вещество (860 мг) растворяли в EtOAc (10 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (5 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида бензил 2-(аминокарбонил)-1-пиперазинкарбоксилата (700 мг).

Ссылочный Пример 66:

Пиридин (1,62 мл) и 4-нитрофенилхлоридкарбонат (2,22 г) добавляли к раствору в ацетонитриле (20 мл), содержащему метил 4-(гидроксиметил)бензоат при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=4:1 (об./об.)) с получением бледно-коричневого порошка (2,39 г).

Трет-бутил пиперидин-1-карбоксилат (1,47 г) добавляли к раствору в ацетонитриле (30 мл), содержащему полученное соединение (2,37 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc и промывали водным раствором 0,5 M гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=2:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (3,32 г).

К раствору в ТГФ (30 мл), содержащему полученное соединение (3,30 г), добавляли метанол (0,34 мл) и водный раствор 1 M гидроксида натрия (8,52 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 26 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор 1 M хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из гексана/EtOAc с получением бесцветного порошка (2,37 г).

Хлорид аммония (321 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (767 мг), 1-гидроксибензотриазол (270 мг) и TEA (0,83 мл) добавляли к раствору в ДМФА (10 мл), содержащему полученное соединение (729 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением бледно-коричневого порошка (722 мг).

Полученное соединение (700 мг) растворяли в EtOAc (6 мл), добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (4,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили с получением гидрохлорида 4-(аминокарбонил)бензил пиперидин-1-карбоксилата (541 мг).

Ссылочный Пример 67:

Раствор в ТГФ (5 мл), содержащий метил 4-гидроксибензоат (460 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,71 мл), добавляли по каплям к раствору в ТГФ (5 мл), содержащему циклогексилметанол (510 мг) и трифенилфосфин (1,18 г), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (40 мл) с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=4:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (930 мг).

Водный раствор 1 M гидроксида натрия (4,4 мл) добавляли к раствору в метаноле (5 мл)/ТГФ (3 мл), содержащему полученное соединение (920 мг), с последующим перемешиванием при температуре 50°C в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли EtOAc (40 мл) и воду (30 мл) с последующим перемешиванием. Органический слой экстрагировали водным раствором 1М гидроксида натрия. Водные слои объединяли и доводили до pH 1 при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты. Затем водный слой экстрагировали хлороформом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из гексана/EtOAc с получением 4-(циклогексилметокси)бензойной кислоты (600 мг).

Гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (359 мг) и 1-гидроксибензотриазол (254 мг) добавляли к раствору в ДМФА (10 мл), содержащему полученное соединение (370 мг), и добавляли трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (350 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (610 мг).

Полученное соединение (600 мг) растворяли в EtOAc (6 мл) и добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (4 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 1-[4-(циклогексилметокси)бензоил]пиперазина (580 мг).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 67, получали соединения Ссылочных Примеров 68-72.

Ссылочный Пример 73:

При -70°C раствор 1,59 M нормального-бутиллития/ТГФ (14,6 мл) добавляли к раствору 2 M диметиламина/ТГФ (11,6 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Смесь нагревали до 0°C и добавляли 3-хлор-5-гидроксипиридин (1,00 г) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли этанол (15 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)) с получением 3-диметиламино-5-гидроксипиридиан (176 мг).

Ссылочный Пример 74:

Трис-дибензилиденацетонпалладий (21 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (124 мг) и трет-бутоксид натрия (160 мг) добавляли, в указанном порядке, к раствору в Tol (10 мл), содержащему 3-бензилокси-5-бромпиридин (400 мг) и морфолин (158 мг), с последующим нагреванием при температуре 85°C в течение 4 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматограффией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=20:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (372 мг).

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к этанольному раствору (20 мл), содержащему полученное соединение (370 мг), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре и при нормальном давлении в течение 1,5 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-гидрокси-3-морфолинилпиридина (248 мг).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 74, получали соединения Ссылочных Примеров 75 и 76.

Ссылочный Пример 77:

Метоксид натрия (393 мг) добавляли к метанольному раствору (20 мл), содержащему 5-(бензолсульфонилокси)-2-(бромметил)пиридин (Beilstein Registry No. 7430370, 800 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc) с получением 6-(метоксиметил)пиридин-3-ола (200 мг).

Ссылочный Пример 78:

TEA (0,21 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (463 мг) добавляли в указанном порядке к раствору в ТГФ (10 мл) 3-бензилокси-5-аминопиридина (250 мг) с последующим нагреванием при температуре 60°C в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (153 мг).

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к этанольному раствору (20 мл), содержащему полученное соединение (240 мг), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 1,5 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (5-гидроксипиридин-3-ил)карбамата (167 мг).

Ссылочный Пример 79:

При температуре 0°C раствор гидрида натрия (60% масляная смесь, 139 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли к раствору в ТГФ (10 мл) метилдиэтилфосфоноацетата (732 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Затем добавляли 5-(бензилокси)никотинальдегид (495 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (680 мг).

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к этанольному раствору (20 мл), содержащему полученное соединение (330 мг), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-(5-гидроксипиридин-3-ил)пропаноата (150 мг).

Ссылочный Пример 80:

При температуре -78°C раствор в ТГФ (30 мл) метил 5-(бензилокси)никотината (3,52 г) добавляли к раствору в ТГФ (100 мл) литийалюминийгидрида (1,49 г) с последующим перемешиванием в течение 15 минут и затем перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и затем добавляли воду (1,49 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1,49 мл) и воду (4,47 мл), в указанном порядке. Твердое вещество удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (1,41 г).

Трет-бутил бромацетат (609 мг), бисульфат тетрабутиламмония (35 мг) и 50% водный раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляли, в указанном порядке, к бензольному раствору (20 мл), содержащему полученное соединение (450 мг), с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали водным раствором 1 M хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=6:4 (об./об.)) с получением бесцветного масла (576 мг).

10% палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к этанольному раствору (20 мл), содержащему полученное соединение (570 мг), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 1 часа. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=15:1 (об./об.)) с получением трет-бутил [(5-гидроксипиридин-3-ил)метокси]ацетата (400 мг).

Ссылочный Пример 81:

Пентаметилбензол (826 мг) добавляли к раствору в ТФУ (10 мл), содержащему метил (2E)-3-[5-(бензилокси)пиридин-3-ил]акрилат (300 мг), с последующим перемешиванием в течение ночи при температуре 60°C. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)) с получением трет-бутил (5-гидроксипиридин-3-ил)ацетата (180 мг).

Ссылочный Пример 82:

Диизопропилэтиламин (2,05 мл) и метоксиметилхлорид (0,89 мл) добавляли в указанном порядке к раствору в ТГФ (60 мл) метил 3-гидроксиникотината (1,50 г) и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного масла (2,01 г).

При температуре -78°C раствор в ТГФ (20 мл) полученного соединения (1,98 г) добавляли к раствору в ТГФ (50 мл) литийалюминийгидрида (838 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 минут и затем перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и добавляли воду (0,84 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,84 мл) и воду (2,52 мл), в указанном порядке. Твердое вещество удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc) с получением бесцветного масла (838 г).

К раствору в пиридине (10 мл), содержащему полученное соединение (828 мг), добавляли уксусный ангидрид (1,39 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли Tol (10 мл) и подвергали азеотропной прегонке с получением бесцветного масла (1,01 г).

Раствор 4 M хлористый водород/диоксан (3,58 мл) добавляли к раствору полученного соединения (1,01 г) в диоксане (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (5-гидроксипиридин-3-ил)метилацетата (973 мг).

Ссылочный Пример 95:

Трифенилфосфин (2,8 г) добавляли к раствору в Tol (50 мл) 3-цианобензилбромида (2,0 г) с последующим перемешиванием при температуре 80°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали Tol. Смесь сушили при пониженном давлении с получением (3-цианобензил)(трифенил)фосфонийбромида (3,4 г).

При охлаждении льдом, гидрид натрия (60% в масле, 141 мг) добавляли к раствору в ДМФА (20 мл) (3-цианобензил)(трифенил)фосфонийбромида (1,6 г) и трет-бутил 4-формил-1-пиперидинкарбоксилата (0,75 г) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=6:1 (об./об.)) с получением масла. 10% Палладий на углероде (100 мг) добавляли к раствору полученного масла в EtOAc (30 мл) с последующим перемешиванием в атмосфере потока водорода в течение 2 часов. Катализатор удаляли через целит и растворитель концентрировали с получением масла. Полученное масло растворяли в EtOAc (10 мл) и к смеси добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем концентрировали. Полученное твердое вещество промывали простым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-[2-(4-пиперидинил)этил]бензонитрила (506 мг).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 95, получали соединения Ссылочных Примеров 96-101.

Ссылочный Пример 102:

Трифенилфосфин (85,8 г) добавляли к раствору в Tol (400 мл) метил 3-бромметилбензоата (50,0 г) с последующим перемешиванием при температуре 80°C в течение 10 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, осажденные кристаллы собирали фильтрованием и промывали Tol. Смесь сушили при пониженном давлении с получением (3-метоксикарбонилбензил)(трифенил)фосфонийбромида (107,6 г).

При охлаждении льдом, трет-бутоксид калия (22,5 г) добавляли к раствору в ДМФА (250 мл) (3-метоксикарбонилбензил)(трифенил)фосфонийбромида (84,6 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси при охлаждении льдом добавляли раствор трет-бутил 4-формил-1-пиперидинкарбоксилат (30,6 г) в ДМФА (50 мл) и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли уксусную кислоту (11,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=7:1 (об./об.)). Остаток растворяли в EtOAc, к смеси добавляли активированный уголь с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь удаляли через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного масла.

10% Палладий на углероде (4,58 г) добавляли к раствору полученного масла в EtOAc (400 мл) с последующим перемешиванием в атмосфере потока водорода в течение 2 часов. Катализатор удаляли через целит и растворитель концентрировали с получением трет-бутил 4-{2-[3-(метоксикарбонил)фенил]этил}-1-пиперидина (45,4 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 102, получали соединение Ссылочного Примера 103.

Ссылочный Пример 104:

Водный раствор 1 M гидроксида натрия (196 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-{2-[3-(метоксикарбонил)фенил]этил}-1-пиперидина (45,4 г) в ТГФ (200 мл)/метаноле (50 мл) с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 2 часов. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении и при охлаждении льдом к остатку добавляли 0,5 M раствор хлористоводородной кислоты (400 мл). Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 3-{2-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]этил}бензойной кислоты (43,5 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 104, получали соединение Ссылочного Примера 105.

Ссылочный Пример 106:

3-{2-[1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]этил}-бензойную кислоту (17,8 г) растворяли в ДМФА (200 мл) и к смеси добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (15,4 г) и 1-гидроксибензотриазол (10,8 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли аммонийхлорид (8,57 г) и TEA (22,3 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили с получением трет-бутил 4-{2-[3-(аминокарбонил)фенил]этил}-1-пиперидина (10,8 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 106, получали соединения Ссылочных Примеров 107-118.

Ссылочный Пример 119:

Трет-бутил 4-[2-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-фенил)этил]пиперидин-1-карбоксилат (280 мг), тетрабромида углерод (247 мг) и 2,6-лутидин (103 мг) растворяли в дихлорметане (5,6 мл) и при охлаждении льдом добавляли трифенилфосфин (195 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=3:7 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-{2-[4-(1-азиридинилкарбонил)фенил]этил}-1-пиперидинкарбоксилата (136 мг) в виде бесцветного масла.

Ссылочный Пример 120:

Трет-бутил 4-{2-[3-(аминокарбонил)фенил]этил}-1-пиперидин (13,8 г) растворяли в EtOAc (200 мл) и добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (130 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем концентрировали. К полученному остатку добавляли ацетонитрил с последующим нагреванием и осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-[2-(4-пиперидинил)этил]бензамида (11,2 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 120, получали соединения Ссылочных Примеров 121-139.

Ссылочный Пример 140:

В атмосфере потока аргона карбонат натрия (0,43 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (80 мг) добавляли к раствору в Tol (6 мл)/воде (2 мл) трет-бутил 4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,50 г) и фенилбороновой кислоты (0,20 г) с последующим нагреванием при перемешивании при температуре 100°C в течение 7 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=10:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-[2-(3-бифенил)этил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,41 г).

Раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (1,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-[2-(3-бифенил)этил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,41 г) в EtOAc (4 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали EtOAc/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-[2-(3-бифенил)этил]пиперидина (0,31 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 140, получали соединения Ссылочных Примеров 141 и 142.

Ссылочный Пример 143:

При охлаждении льдом ди-трет-бутилдикарбонат (2,6 г) добавляли к раствору 4,4'-(1,3-пропан-диил)дипиперидина (5,0 г) в дихлорметане (50 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:водный концентрированный раствор аммиака=4:1:0,1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-[3-(4-пиперидинил)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата (2,2 г).

В атмосфере аргона трет-бутоксид натрия, (0,52 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (100 мг) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (76 мг) добавляли к раствору в Tol (22 мл) 2-хлор-6-метилпиридина (0,56 г) и трет-бутил 4-[3-(4-пиперидинил)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата (1,1 г) с последующим нагреванием при перемешивании при температуре 100°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc и промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=10:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-{3-[1-(6-метил-2-пиридинил)-4-пиперидил]пропил}-1-пиперидиндикарбоксилата (1,3 г).

Раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-{3-[1-(6-метил-2-пиридинил)-4-пиперидинил]пропил}-1-пиперидиндикарбоксилата (1,3 г) в EtOAc (25 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрировали, затем добавляли 2-пропанол/диэтиловый простой эфир с последующим перемешиванием. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 2-метил-6-{4-[3-(4-пиперидинил)пропил]-1-пиперидил}пиридина (1,1 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 143, получали соединения Ссылочных Примеров 144 и 145.

Ссылочный Пример 146:

Метансульфонилхлорид (2,7 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (8,00 г) и TEA (4,8 мл) в метиленхлориде (200 мл) при температуре 0°C с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc:гексан=1:3 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-{3-[(метилсульфонил)окси]пропил}пиперидин-1-карбоксилата (10,1 г).

Суспензию трет-бутил 4-{3-[(метилсульфонил)окси]пропил}пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г), дигидрохлорида 1-пиперазин-1-ил-изохинолина (980 мг), карбоната цезия (1,02 г) и иодида натрия (467 мг) в DMI (20 мл) перемешивали при температуре 140°C в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, в указанном порядке, затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-[3-(4-изохинолин-1-илпиперазин-1-ил)пропил]пиперидин-1-карбоксилата (1,07 г) в виде бледно-желтого масла.

Раствор 4 M хлористый водород/EtOAc раствор (5,0 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутил 4-[3-(4-изохинолин-1-илпиперазин-1-ил)пропил]пиперидин-1-карбоксилата (1,44 г) в EtOAc (15 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. Растворитель выпаривали, твердое вещество промывали EtOAc и собирали фильтрованием с получением дигидрохлорида 1-[4-(3-пиперидин-4-илпропил)пиперазин-1-ил]изохинолина (1,32 г) в виде белого твердого вещества.

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 146, получали соединение Ссылочного Примера 154.

Ссылочный Пример 147:

4-Нитрофенилхлорформиат (7,0 г) добавляли к раствору раствору метил 5-гидроксиникотината (5,3 г) и диизопропилэтиламина (6,1 мл) в дихлорметане (100 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученное твердое вещество промывали EtOAc/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением метил 5-{[(4-нитрофенокси)карбонил]окси}никотината (8,4 г).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 147, получали соединение Ссылочного Примера 148.

Ссылочный Пример 151:

Раствор в ДМФА (15 мл) 3-{2-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]этил}бензойной кислоты (1,25 г), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (863 мг) и 1-гидроксибензотриазола (608 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли раствор гидробромида 2-бромэтиламина (2,30 г) в TEA (1,6 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией при помощи EtOAc, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта трет-бутил 4-[2-(3-{[(2-бромэтил)амино]карбонил}фенил)этил]пиперидин-1-карбоксилата.

Раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (5 мл) добавляли к раствору неочищенного трет-бутил 4-[2-(3-{[(2-бромэтил)амино]карбонил}фенил)этил]пиперидин-1-карбоксилата в EtOAc (15 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(2-бромэтил)-3-(2-пиперидин-4-илэтил)бензамида (1,27 г) в виде белого твердого вещества.

TEA (0,90 мл) добавляли по каплям к суспензии N-(2-бромэтил)-3-(2-пиперидин-4-илэтил)бензамид гидрохлорида (1,20 г) и метил 5-{[(4-нитрофенокси)карбонил]окси}никотината (1,02 г) в ацетонитриле (30 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении, затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали при помощи EtOAc и сушили над безводным сульфатом магния. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали два раза колоночной хроматограффией на силикагеле (основной диоксид кремния с элюентом: гексан:EtOAc=1:2 (об./об.), затем нейтральный диоксид кремния с элюентом: хлороформ:метанол=19:1 (об./об.)) с получением метил 5-[{(4-[2-(3-{[(2-бромэтил)амино]карбонил}фенил)этил]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотината (762 мг) в виде белого порошка.

Суспензию метил 5-[{(4-[2-(3-{[(2-бромэтил)амино]карбонил}фенил)этил]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотината (750 мг), карбоната калия (300 мг) и иодида калия (361 мг) в ДМФА (10 мл) перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость оставляли для охлаждения, затем к смеси добавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=20:1 (об./об.)) с получением метил 5-{[(4-{2-[3-(азиридин-1-илкарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотината (630 мг) в виде бесцветного масла.

Ссылочный Пример 152:

При охлаждении льдом дифенилфосфорилазид (540 мг) добавляли к раствору 3-{2-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидил]этил]бензойной кислоты (600 мг) и TEA (0,3 мл) в Tol (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного масла (630 мг). Раствор полученного масла (400 мл) в Tol (10 мл) перемешивали при температуре 110°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный 30% раствор аммиака (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли EtOAc, затем промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=95:5 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-(2-{3-[(аминокарбонил)амино]фенил}этил)-1-пиперидинкарбоксилата (227 мг).

Раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (4 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-{3-[(аминокарбонил)амино]фенил}этил)-1-пиперидинкарбоксилата (227 мг) в EtOAc (9 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 1-{3-[2-(4-пиперидил)этил]фенил}мочевины (185 мг).

Метил 5-{[(4-нитрофенокси)карбонил]окси}никотинат (228 мг) добавляли к раствору в ацетонитриле (5 мл) гидрохлорида 1-{3-[2-(4-пиперидинил)этил]фенил}мочевины (185 мг) и TEA (0,2 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)) с получением метил 5-({[4-(2-{3-[(аминокарбонил)амино]фенил}-этил)-1-пиперидил]карбонил}окси)никотината (183 мг).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 152, получали соединение Ссылочного Примера 153.

Ссылочный Пример 155:

Трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (12,5 г) и иодбензол (12,8 г) растворяли в смеси растворителей ТГФ:TEA=1:1 (об./об.) (125 мл), затем при комнатной температуре к смеси добавляли иодид меди (455 мг) и комплекс палладий-тетракистрифенилфосфин (1,38 г), в указанном порядке, с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, к смеси добавляли EtOAc и промывали водным раствором 1 M хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке. Смесь сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали с получением светло-коричневого масла. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=19:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-(фенилэтинил)пиперидин-1-карбоксилата (15,5 г) в виде светло-коричневого масла.

Раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (70 мл) добавляли к трет-бутил 4-(фенилэтинил)пиперидин-1-карбоксилату (7,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали с получением гидрохлорида 4-(фенилэтинил)пиперидина (5,4 г) в виде белого порошка.

Пример 1:

3-Гидроксипиридин (400 мг), TEA (1,17 мл) и DMAP (каталитическое количество) добавляли в указанном порядке к раствору в ТГФ (10 мл), содержащему пиперидин-1-карбонилхлорид (745 мг), и затем нагревали при температуре 60°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли воду (3 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла. Полученное масло растворяли в этаноле и к смеси добавляли этанольный раствор щавелевой кислоты (378 мг) с получением бесцветного порошка. Смесь перекристаллизовывали из гексана/этанола с получением (пиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксилатоксалата (761 мг).

Пример 2:

Раствор в метиленхлориде (20 мл), содержащий 3-гидроксипиридин (568 мг) и пиридин (724 мкл), добавляли по каплям к раствору в метиленхлориде (25 мл), содержащему трифосген (590 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в пиридине (30 мл), затем к смеси добавляли соединение (1,2 г), полученное в Ссылочном Примере 22, с последующим нагреванием при температуре 70°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли хлороформ и водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:2 (об./об.)) с получением бесцветного порошка. Смесь перекристаллизовывали из гексана/EtOAc с получением (пиридин-3-ил) 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилата (861 мг).

Таким же способом, как в Примере 2, получали соединения Примеров 3-118, 389-391, 416 и 417 и Ссылочных Примеров 83-93.

Пример 119:

Раствор в метиленхлориде (20 мл), содержащий 3-гидроксипиридин (1,43 г) и пиридин (1,46 мл), добавляли по каплям к раствору в метиленхлориде (30 мл), содержащему трифосген (1,48 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор в метиленхлориде (5 мл), содержащий трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (2,0 г) и пиридин (0,97 мл), затем к смеси добавляли пиридин (20 мл) с последующим нагреванием при температуре 70°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=4:1 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (3,0 г).

Полученное соединение (3,0 г) растворяли в EtOAc (20 мл)/2-пропаноле (10 мл), затем к смеси добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (10 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3-пиридил 1-пиперидинкарбоксилата (2,66 г).

Гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (150 мг), 1-гидроксибензотриазол (110 мг) и диизопропилэтиламин (0,23 мл) добавляли к раствору в ДМФА (5 мл), содержащему полученное соединение (190 мг) и 4-(циклооктилметокси)бензойную кислоту (176 мг), полученную из циклооктилметанола в соответствии со Ссылочным Примером 70, с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 3-пиридил 4-[4-(циклооктилметокси)бензоил]-1-пиперазинкарбоксилата (240 мг).

Таким же способом, как в Примере 119, получали соединения Примеров 120-136.

Пример 137:

трет-Бутоксид калия (810 мг) добавляли к раствору в ДМФА (10 мл), содержащему 6-хлорникотинонитрил (1,0 г) и 3-хлорбензиловый спирт (1,0 г), с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном, в указанном порядке, и сушили при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (1,3 г).

К этанольному раствору (10 мл), содержащему полученное соединение (1,3 г), добавляли водный раствор 5 M гидроксида натрия (10 мл) с последующим перемешиванием при температуре 100°C в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (56 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (0,82 г).

К раствору в ДМФА (5 мл), содержащему полученное соединение (176 мг) и дигидрохлорид 3-пиридил 1-пиперазинкарбоксилата (166 мг), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (150 мг), 1-гидроксибензотриазол (110 мг) и диизопропилэтиламин (0,23 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:2 (об./об.)) с получением бесцветного масла (140 мг).

К раствору в 2-пропаноле, содержащему полученное соединение (140 мг), добавляли щавелевую кислоту (35 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2-пропанолом/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 3-пиридил 4-({6-[(3-хлорбензил)окси]-3-пиридил}карбонил)-1-пиперазинкарбоксилат 0,5-оксалата (120 мг).

Таким же способом, как в Примере 137, получали соединение Примера 138.

Пример 139:

Карбонат калия (1,04 г) и бром EtOAc (0,610 мл) добавляли к раствору в ацетонитриле (15 мл), содержащему 4-гидроксибензамид (686 мг), с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли воду (45 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением этил [4-(аминокарбонил)фенокси]ацетата (893 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

Полученное соединение (870 мг) растворяли в ТГФ (10 мл) и к смеси добавляли этанол (0,274 мл) и водный раствор 1 M гидроксида натрия (4,68 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, подкисляли водным раствором 1 M хлористоводородной кислоты и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением бледно-коричневого порошка [4-(аминокарбонил)фенокси]уксусной кислоты (714 мг).

TEA (0,251 мл), гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (259 мг), 1-гидроксибензотриазол (122 мг) и полученную выше [4-(аминокарбонил)фенокси]уксусную кислоту (184 мг) добавляли к раствору в ДМФА (5 мл), содержащему дигидрохлорид 3-пиридил 1-пиперидинкарбоксилата (252 мг), полученный в способе Примера 121, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=95:5 (об./об.)) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/ацетонитрила с получением пиридин-3-ил 4-{[4-(аминокарбонил)фенокси]ацетил}пиперидин-1-карбоксилата (274 мг).

Таким же способом, как в Примере 139, получали соединения Примеров 140 и 141.

Пример 142:

TEA (0,23 мл) и бензолсульфонилхлорид (0,075 мл) добавляли к раствору в дихлорметане (5 мл), содержащему дигидрохлорид 3-пиридил 1-пиперазинкарбоксилата (150 мг), с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли хлороформом, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 3-пиридил 4-(фенилсульфонил)-1-пиперазинкарбоксилата (130 мг).

Таким же способом, как в Примере 142, получали соединение Примера 143.

Пример 144:

К раствору в пиридине (3 мл), содержащему дигидрохлорид 3-пиридил 1-пиперазинкарбоксилата (150 мг), добавляли бензилхлорформиат (91 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли 2-пропанолом (3 мл) и добавляли гидрат толуолсульфоновой кислоты (100 мг) с последующим перемешиванием. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением тозилата бензил 3-пиридил 1,4-пиперазиндикарбоксилата (98 мг).

Таким же способом, как в Примере 144, получали соединения Примеров 145 и 146.

Пример 147:

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к раствору в ТГФ (20 мл)/2-пропаноле (20 мл), содержащему 3-пиридил 4-[(4-бензилокси)бензоил]-1-пиперазинкарбоксилат (1,3 г), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 12 часов. Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 3-пиридил 4-(4-гидроксибензоил)-1-пиперазинкарбоксилата (950 мг).

Раствор В ТГФ (5 мл), содержащий 3-пиридил 4-(4-гидроксибензоил)-1-пиперазинкарбоксилат (300 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,62 мл, 40% Tol раствор), добавляли по каплям к раствору в ТГФ (5 мл), содержащему 3-хлорбензиловый спирт (200 мг) и трифенилфосфин (360 мг), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор разбавляли хлороформом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=95:5 (об./об.)) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 3-пиридил 4-{4-[(3-хлорбензоил)окси]бензил}-1-пиперазинкарбоксилата (260 мг).

Таким же способом, как в Примере 147, получали соединения Примеров 148-166.

Пример 167:

Карбонат калия (270 мг) добавляли к раствору в ацетонитриле (10 мл), содержащему 3-пиридил 4-(4-гидроксибензоил)-1-пиперазинкарбоксилат (530 мг) и метил 3-(бромметил)бензоат (450 мг), с последующим перемешиванием при температуре 80°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:4 (об./об.)) с получением бесцветного твердого вещества (470 мг).

Полученное твердое вещество (100 мг) перекристаллизовывали из EtOAc с получением 3-пиридил 4-(4-{[3-(метоксикарбонил)бензил]окси}бензоил)-1-пиперазинкарбоксилата (88 мг).

Пример 168:

4-Этил 1-пиридин-3-ил пиперидин-1,4-дикарбоксилат (0,732 г) растворяли в ТГФ (15 мл) и этаноле (8,0 мл) и при охлаждении льдом к смеси добавляли по каплям водный раствор 1 M гидроксида натрия (3,9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и нейтрализовали при помощи 1 M хлористоводородной кислоты (0,5 мл). Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол и осажденную соль удаляли фильтрованием с отсосом. Фильтрат концентрировали с получением 1-[(пиридин-3-илокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,727 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Полученное соединение (0,60 г) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и к смеси добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,93 г), 1-гидроксибензотриазол (0,51 г) и циклогексанметиламин (0,43 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду, а затем снова перемешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали раствором 0,5 M хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:4 (об./об.)) с получением бесцветного порошка (0,69 г). Смесь перекристаллизовывали из этанола и гексана с получением (пиридин-3-ил) 4-{[(циклогексилметил)амино]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата (261 мг).

Таким же способом, как в Примере 168, получали соединения Примеров 169-192, 383-388 и Ссылочного Примера 94.

Пример 193:

3-Пиридинилхлоридкарбонат (330 мг) добавляли к раствору в пиридине (10 мл), содержащему 1-бензил 2-метил-1,2-пиперазиндикарбоксилат (660 мг, Beilstein Registry No. 4236331), с последующим перемешиванием при температуре 80°C в течение 7 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли хлороформом и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (700 мг).

К раствору в ТГФ (5 мл), содержащему полученное соединение (430 мг), добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (1,2 мл) с последующим перемешиванием при температуре 50°C в течение 3 часов. К смеси добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (0,8 мл) и продолжали нагревание при температуре 50°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (2 мл). Реакционный раствор экстрагировали при помощи EtOAc, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество промывали EtOAc/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 1-[(бензилокси)карбонил]-4-[(3-пиридилокси)карбонил]-2-пиперадинкарбоновой кислоты (140 мг).

Таким же способом, как в Примере 193, получали соединения Примеров 194 и 195.

Пример 196:

Пиридин-3-ил 4-({[2-(метиламино)фенил]амино}карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (0,41 г) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из метанола и диэтилового эфира с получением (пиридин-3-ил) 4-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (307 мг).

Пример 197:

Пиридин-3-ил 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (0,249 г) растворяли в ТГФ (5,0 мл) и при охлаждении льдом к смеси добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (2,10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали досуха с получением дигидрохлорида пиридин-3-ил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (0,280 г).

Полученное соединение (0,28 г) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и к смеси добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,28 г), 1-гидроксибензотриазол (0,16 г), TEA (0,54 мл) и 6-фенилгексановую кислоту (0,18 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc) с получением бесцветного порошка. Смесь перекристаллизовывали из метанола и диэтилового эфира с получением (пиридин-3-ил) 4-[(6-фенилгексаноил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (108 мг).

Пример 198:

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к раствору в ТГФ (75 мл)/2-пропаноле (75 мл), содержащему 3-пиридил 4-[3-(бензилокси)фенокси]-1-пиперидинкарбоксилат (4,0 г), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 24 часов. Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали EtOAc/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 3-пиридил 4-(3-гидроксифенокси)-1-пиперидинкарбоксилата (2,2 г).

Пример 199:

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к раствору в ТГФ (75 мл)/2-пропаноле (75 мл), содержащему 3-пиридил 4-[4-(бензилокси)фенокси]-1-пиперидинкарбоксилат (3,7 г), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 24 часов. Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали EtOAc/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 3-пиридил 4-(4-гидроксифенокси)-1-пиперидинкарбоксилата (2,4 г).

Пример 200:

Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (5 мл), содержащему 3-пиридил 4-(3-гидроксифенокси)-1-пиперидинкарбоксилат (160 мг), циклогексилметанол (87 мг) и трифенилфосфин (200 м), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли хлороформом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)). Полученное масло растворяли в EtOAc (5 мл), добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество промывали EtOAc/2-пропанолом и сушили при пониженном давлении с получением 3-пиридил гидрохлорида 4-[3-(циклогексилметокси)фенокси]-1-пиперидинкарбоксилата (94 мг).

Таким же способом, как в Примере 200, получали соединения Примеров 201 до 205.

Пример 206:

Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 40% Tol раствор) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (5 мл), содержащему 3-пиридил 4-(4-гидроксифенокси)-1-пиперидинкарбоксилат (160 мг), 3-хлорбензиловый спирт (110 мг) и трифенилфосфин (200 м), при температуре 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли хлороформом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:3 (об./об.)). Полученное масло растворяли в EtOAc (5 мл) и добавляли раствор 4 M хлористый водород/EtOAc (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/2-пропанола с получением гидрохлорида 3-пиридил 4-{4-[(3-хлорбензил)окси]фенокси}-1-пиперидинкарбоксилата (45 мг).

Таким же способом, как в Примере 206, получали соединения Примеров 207-212.

Пример 213:

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к этанольному раствору (100 мл), содержащему метил 5-[({4-[4-(бензилокси)фенокси]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотинат, и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре при нормальном давлении. Катализатор удаляли фильтрованием, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=15:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (1,08 г).

К раствору в ТГФ (20 мл), содержащему полученное соединение (450 мг) и 3-циклогексил-1-пропанол (315 мг), добавляли 2,2 M диэтилазодикарбоксилат (1,01 мл) и трифенилфосфин (581 мг) с последующим нагреванием при температуре 50°C в течение 22 часов. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=2:1 (об./об.)) с получением метил 5-[({4-[4[(3-циклогексилпропокси)фенокси]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]-никотината (242 мг).

Таким же способом, как в Примере 213, получали соединения Примеров 214-216.

Пример 217:

10% Палладий на углероде (каталитическое количество) добавляли к раствору в ТГФ (10 мл), содержащему 5-[({4-[4-(бензилокси)фенокси]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотиновую кислоту (200 мг), и в атмосфере газообразного водорода смесь перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлении в течение 3 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оксалата 5-[({4-[4-(гидрокси)фенокси]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотиновой кислоты (55 мг).

Пример 218:

Соединение (4,0 г) Примера 29, полученное таким же способом, как в Примере 2, растворяли в ТГФ (30 мл) и метаноле (15 мл) и к смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом водный раствор 1 M гидроксида натрия (12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при охлаждении льдом, смесь нейтрализовали раствором 1 M хлористоводородной кислоты (12 мл). Бесцветное осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}-никотиновой кислоты (3,52 г).

Таким же способом, как в Примере 218, получали соединения Примеров 219-224 и Примеров 226-243.

Пример 225:

Раствор в метиленхлориде (30 мл), содержащий метил 5-гидроксиникотинат (2,20 г) и пиридин (4 мл), добавляли по каплям к раствору в метиленхлориде (50 мл), содержащему трифосген (1,56 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в пиридине (50 мл) и к смеси добавляли гидрохлорид 4-(2-фенилэтил)пиперидина (2,70 г) с последующим нагреванием в течение ночи при температуре 80°C. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли EtOAc и водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) с получением бесцветного порошка. Смесь перекристаллизовывали из гексана/EtOAc с получением метил 5-({[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}окси)никотината (3,95 г).

Метил 5-({[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}-окси)никотинат (3,95 г) растворяли в ТГФ (32 мл) и метаноле (16 мл) и при охлаждении льдом к смеси добавляли по каплям водный раствор 1 M гидроксида натрия (16 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при охлаждении льдом смесь нейтрализовали раствором 1 M хлористоводородной кислоты (16 мл). Бесцветное осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из метанола/воды с получением 5-({[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}окси)никотиновой кислоты (3,70 г).

Пример 244:

Соединение Примера 219, 5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотиновую кислоту (0,50 г), растворяли в ДМФА (8,0 мл) и к смеси добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,38 г), 1-гидроксибензотриазол (0,22 г) и трет-бутиловый эфир глицина (0,21 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) с получением бесцветного масла (0,444 г).

Полученное соединение (0,444 г) растворяли в метиленхлориде (5,0 мл) и при охлаждении льдом добавляли ТФУ (1,15 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 24 часов и затем реакционную жидкость концентрировали с получением желтого твердого вещества. Смесь перекристаллизовывали из этанола и диэтилового эфира с получением {[(5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}пиридин-3-ил)карбонил]амино}уксусной кислоты (348 мг).

В соответствии со способом амидирования, как описано в Примере 244, получали соединения Примеров 245-257.

Пример 258:

Воду (4 мл), карбонат натрия (337 мг) и тетракистрифенилфосфин палладий (115 мг) добавляли, в указанном порядке, к раствору в диметоксиэтане (12 мл), содержащему соединение (400 мг) Примера 54 и [3-(аминокарбонил)фенил]бороновую кислоту (176 мг), с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали и разбавляли при помощи EtOAc. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:5 (об./об.)) с получением 5-[3-(аминокарбонил)фенил]пиридин-3-ил-4-бензилпиперидин-1-карбоксилата (205 мг).

Таким же способом, как в Примере 258, получали соединения Примеров 259, 265, 266 и 399.

Пример 260:

Раствор 4 M хлористый водород/диоксан (1,8 мл) добавляли к раствору в ТГФ (10 мл), содержащему 5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат (174 мг), с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 4 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 5-аминопиперидин-3-ил 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиридин-1-карбоксилата (74 мг).

Пример 261:

К раствору в ТГФ (10 мл), содержащему 5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил оксалат 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилата (240 мг) добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (3,24 мл) с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли раствор 1 M хлористоводородной кислоты (3,24 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)). Полученное масло растворяли в этаноле/воде, затем к смеси добавляли щавелевую кислоту (24 мг) для кристаллизации с получением оксалата 1-(5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (93 мг).

Пример 262:

К раствору в метиленхлориде (10 мл), содержащему 5-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)метил]пиридин-3-ил 4-{4-[(3-(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат (333 мг), добавляли ТФУ (1,0 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением [(5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}пиридин-3-ил}метокси]уксусной кислоты (232 мг).

Пример 263:

К раствору в ТГФ (20 мл), содержащему 5-[(ацетокси)метил]пиридин-3-ил оксалат 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилата (1,10 г) добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (7,65 мл) с последующим перемешиванием при температуре 65°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость нейтрализовали раствором 1 M хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией хлороформом и сушкой над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=12:1 (об./об.)) с получением 5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилата (770 мг).

Пример 264:

К раствору в ТГФ (5 мл), содержащему 5-[(1E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]пиридин-3-ил 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат (158 мг), добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (1,11 мл) с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 (об./об.)) с получением (2E)-3-(5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}пиридин-3-ил)акриловой кислоты (88 мг).

Пример 267:

(a) Метил 5-{[(4-нитрофенокси)карбонил]окси}никотинат (723 мг) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(4-пиперидил)этил]бензонитрила(475 мг) и TEA (0,58 мл) в ацетонитриле (10 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, полученный остаток подвергали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:1 (об./об.)) и удаляли побочный продукт - нитрофенол. Затем смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=3:2 (об./об.)) с получением метил 5-[({4-[2-(3-цианофенил)этил]-1-пиперидил}карбонил)окси]никотината (284 мг).

(b) К раствору метил 5-[({4-[2-(3-цианофенил)этил]-1-пиперидил}карбонил)окси]никотината (272 мг) в ТГФ (5 мл)/воде (4 мл) добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (0,69 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли раствор 1 M хлористоводородной кислоты (0,69 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием. Кристаллы промывали горячим раствором метанол/вода и сушили с получением 5-[({4-[2-(3-цианофенил)этил]-1-пиперидил}карбонил)окси]никотиновой кислоты (240 мг).

Таким же способом, как на стадии (a) Примера 267, получали соединения Ссылочных Примеров 149-150 и Примеров 268-272, 392, 396, 400, 402, 413, 419, 421 и 422.

В соответствии с таким же способом, который содержит стадию (b) после стадии (a), как в Примере 267, получали соединения Примеров 273-317, 393-395, 401, 403, 405, 406, 414 и 418.

Пример 318:

Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (62 мг), 1-гидроксибензотриазол (43 мг), хлорид аммония (43 мг) и TEA (0,038 мл) добавляли к раствору 5-[({4-[2-(3-цианофенил)этил]-1-пиперидил}карбонил)окси]никотиновой кислоты (102 мг) в ДМФА (3,0 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили. Полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 5-(аминокарбонил)-3-пиридил 4-[2-(3-цианофенил)этил]-1-пиперидинкарбоксилата (81 мг).

Таким же способом получали соединения Примеров 319-382, 397, 398, 404, 408-412, 415, 420 и 423.

Пример 407:

При охлаждении льдом трет-бутоксид калия (2,73 г) добавляли к раствору гидрохлорида трифенил (пиридин-4-илметил)фосфонийхлорида (4,75 г) и трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1,91 г) в ДМФА (50 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=1:2 (об./об.)) с получением белого твердого вещества (2,05 г).

Полученное твердое вещество (2,04 г) растворяли в EtOAc (30 мл) и к смеси добавляли 10% палладий на углероде (200 мг) с последующим перемешиванием в присутствии водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Катализатор удаляли фильтрованием, растворитель концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этил ацетат=1:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-[(E)-2-пиридин-4-илвинил]пиперидин-1-карбоксилата (1,70 г) в виде белого твердого вещества.

Раствор 4М хлористый водород/EtOAc (0,88 мл) и оксид платины (100 мг) добавляли к этанольному (25 мл) раствору трет-бутил 4-[(E)-2-пиридин-4-илвинил]пиперидин-1-карбоксилата (1,02 г) с последующим перемешиванием в присутствии водорода (3,5 атм) в течение 24 часов. Смесь продували аргоном, разбавляли метанолом, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество промывали EtOAc/гексаном и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида трет-бутил 4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперидин-1-карбоксилата (850 мг) в виде белого твердого вещества.

2-(Дициклогексилфосфино)бифенил (71 мг) и (1E,4E)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он-палладий (93 мг) добавляли к раствору в толуоле (10 мл) гидрохлорида трет-бутил 4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1,13 г), 2-хлор-6-метилпиридина (431 мг) и трет-бутоксида натрия (487 мг) с последующим перемешиванием при температуре 120°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость оставляли для охлаждения, затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc=10:1 (об./об.)) с получением трет-бутил 4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата (660 мг) в виде красного масла.

К раствору трет-бутил 4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата (650 мг)в EtOAc (10 мл) добавляли раствор 4М хлористый водород/EtOAc (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную жидкость концентрировали с получением дигидрохлорида 2-метил-6-[4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперидин-1-ил]пиридина (644 мг) в виде желтого аморфного вещества.

Метил 5-{[(4-нитрофенокси)карбонил]окси}никотинат (505 мг) добавляли к раствору в ацетонитриле (10 мл) дигидрохлорида 2-метил-6-[4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперидин-1-ил]пиридина (520 мг) и TEA (0,50 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=98:2 (об./об.)) с получением метил 5-{[(4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-ил}карбонил]окси}никотината (424 мг).

К раствору метил 5-{[(4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотината (208 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли водный раствор 1 M гидроксида натрия (0,45 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрировали с получением 5-{[(4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотината натрия (158 мг).

Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (103 мг), 1-гидроксибензотриазол (90 мг) и хлорид аммония (119 мг) добавляли к раствору в ДМФА (10 мл) 5-{[(4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотината натрия (210 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную жидкость разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата (150 мг).

Пример 438:

Скрининг для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH с использованием гомогената головного мозга крысы:

(1) Приготовление гомогената головного мозга крысы:

Голову мужской особи 10-недельной крысы линии SD (Japan SLC) отсекали и головной мозг извлекали и взвешивали. Добавляли охлажденный льдом буфер (50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 0,32 M сахарозы) в пятикратном объеме в расчете на массу животного и смесь гомогенизировали с использованием гомогенизатора во льду с получением однородной суспензии. Смесь центрифугировали (1500×g, 4°C, 15 минут) и супернатант снова центрифугировали (15000×g, 4°C, 20 минут) с получением осадка. Затем, используя ультразвуковой генератор (UR-20P, Tommy Seiko), смесь обрабатывали ультразвуком (power dial 4) в течение 5 секунд. Концентрацию белка в полученном гомогенате измеряли в соответствии со способом окрашивания-связывания (protein assay CBB solution, Nacalai Tesque). Используя буфер (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA, 0,1 мг/мл BSA, 100 мМ NaCl), суспензию головного мозга крысы разбавляли так, чтобы концентрация белка была 60 мкг/мл, с получением, таким образом, раствора фермента.

(2) Скрининг для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH:

Получали раствор субстрата, включающий 2 мкКи/мл радиомеченного анандамида (Анандамид [этаноламин 1-3H] (American Radiolabelled Chemical)), 8 мкМ анандамида (Funakoshi), 50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA, 0,1 мг/мл BSA и 100 мМ NaCl. Получали растворы ипытываемых веществ, растворяли их в ДМСО с получением концентраций от 1 нМ до 100 мкМ. 50 мкл раствора субстрата и 1 мкм раствора испытываемого вещества добавляли к 50 мкл раствора фермента и оставляли на 1 час. В качестве контроля использовали ДМСО вместо раствора испытываемого вещества. К раствору добавляли 200 мкл 1:1 (по объему) раствор хлороформ/метанол, а затем перемешивали с завихрением. Смесь центрифугировали (15000 об/мин, 2 минуты), в результате чего разложившийся продукт этаноламин (этаноламин 1-3 H) отделялся в верхнем слое (водно/метанольный слой), а непрореагировавший радиомеченный анандамид (Анандамид [этаноламин 1-3 H]) был в нижнем слое (хлороформный слой). 30 мкл верхнего слоя переносили в 96-луночный стойкий к органическим растворителям белый микропланшет (PicoPlate-96; Perkin Elmer), добавляли 150 мкл Microscint-20 (Perkin Elmer) и смесь измеряли при помощи сцинтилляционного счетчика для микропланшетов (TopCountTM; Beckman). По сравнению с контролем, вещество, дающее пониженное значение, выбирали в качестве вещества, ингибирующего активность FAAH.

(3) Измерение значения ИК50 для вещества, ингибирующего активность FAAH:

Испытываемое соединение растворяли в ДМСО с получением различных концентраций от 1 нМ до 100 мкМ для получения растворов испытываемого вещества. В соответствии со способом, указанным выше, соединение анализировали на его влияние на активность FAAH. В качестве контроля использовали ДМСО. Измеренное значение для случая, когда буфер (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA, 0,1 мг/мл BSA, 100 мМ NaCl) подвергали взаимодействию вместо раствора фермента, вычитали из каждого измеренного значения. На основании измеренного значения контроля, 100%, получали значение ИК50 для испытываемого вещества. Например, значение ИК50 для соединений Примеров 2, 151, 225, 228, 273, 324, 325 и 359 составило 0,14 нМ, 27 нМ, 0,37 нМ, 0,19 нМ, 0,65 нМ, 0,54 нМ, 2,5 нМ и 1,3 нМ, соответственно.

Представленные выше результаты подтверждают, что, когда испытываемое вещество контактирует с гомогенатом ткани, которая экспрессирует FAAH или функциональную FAAH, и когда можно измерить зависимое от испытываемого вещества изменение активности FAAH, тогда его можно скринировать на вещество, ингибирующее активность FAAH, или, иными словами, на лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

Пример 439:

Скрининг для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH с использованием раковой клетки эпителия мочевого пузыря человека:

(1) Скрининг для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH:

Клетки 5678 раковой клетки эпителия мочевого пузыря человека (HTB-9; ATCC) высевали в 48-луночный культуральный планшет в количестве 1 × 105 клеток/лунка с использованием среды RPMI1640 (Invitrogen), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (HyClone). После инкубирования при температуре 37°C в течение, по меньшей мере, 12 часов, клетки промывали 400 мкл/лунка буфером (сбалансированный солевой раствор Хэнка, 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4)). Испытываемое вещество, растворенное в ДМСО, добавляли к раствору субстрата (указанный выше буфер, содержащий 3 мкКи/мл радиомеченного анандамида (Анандамид [этаноламин 1-3H]) и 10 мкМ анандамида) таким образом, чтобы получить концентрацию от 0,003 нМ до 30 нМ. В качестве контроля добавляли только ДМСО. К указанным выше клеткам добавляли 100 мкл/лунка раствора субстрата и инкубировали в CO2 инкубаторе при температуре 37°C в течение 30 минут. Затем культуральный планшет с клетками переносили на лед и раствор субстрата удаляли отсосом; и 75 (мкл/лунка цитолитического раствора (указанный выше буфер, содержащий 0,5% Triton X-100, и добавляли 10 мкМ соединения, обладающего активностью ингибирования FAAH, 3'-карбамоилбифенил-3-ил циклогексилкарбамата (URB597; Cayman chemical; Kathuria et al., Nature Med., Vol. 9, pp. 76-81, 2003)), с последующим перемешиванием. Полученный клеточный лизат из каждой лунки отдельно переносили в 1,5-мл пробирку для образца, в которую добавляли 150 мкл раствора 1:1 (по объему) хлороформ/метанол, и затем перемешивали с завихрением. Смесь центрифугировали (15000 об/мин, 2 минут), в результате чего разложившийся продукт, этаноламин (этаноламин 1-3H) отделялся в верхний слой (водно/метанольный слой), а непрореагировавший радиомеченный анандамид был в нижнем слое (хлороформный слой). 25 мкл верхнего слоя переносили в 96-луночный стойкий к органическим растворителям белый микропланшет (PicoPlate-96; Perkin Elmer), добавляли 150 мкл Microscint-20 (Perkin Elmer) и смесь измеряли при помощи сцинтилляционного счетчика для микропланшетов (TopCountTM; Beckman). По сравнению с контролем, вещество, дающее пониженное значение, выбирали в качестве вещества, ингибирующего активность FAAH.

(2) Измерение значения ИК 50 для вещества, ингибирующего активность FAAH:

Испытываемое соединение, растворенное в ДМСО с получением концентрации 10 мМ, растворяли в растворе субстрата так, чтобы получить различные концентрации от 0,003 нМ до 30 мкМ. В соответствии со способом, указанным выше, соединение анализировали на его влияние на активность FAAH. В качестве отрицательного контроля использовали ДМСО. В качестве положительного контроля к раствору субстрата добавляли URB597 с получением концентрации 10 мкМ. На основании измеренного значения положительного контроля, 0%, и измеренного значения отрицательного контроля, 100%, получали значение ИК50 для испытываемого вещества. Результаты испытания представлены в Таблице 64.

Представленные выше результаты подтверждают отличную ингибиторную активность типичных соединений по настоящему изобретению в отношении FAAH. Кроме того, данные показывают, что, когда испытываемое вещество контактирует с клеткой, которая экспрессирует FAAH или функциональную FAAH, и когда можно измерить зависимое от испытываемого вещества изменение активности FAAH, тогда его можно скринировать на вещество, ингибирующее активность FAAH, или, иными словами, на лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

Пример 440:

Скрининг для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH, с использованием гомогената ткани крысы, которой вводили испытываемое вещество:

(1) Введение крысе и приготовление гомогената ткани:

Испытываемое вещество, суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы (MC), перорально вводили двум 9-недельным самцам крыс Wistar (Japan SLC) при дозе от 1 до 3 мг/кг. В качестве контроля двум другим крысам вводили 0,5% раствор MC. Через 30 минут у каждой крысы брали кровь под эфирной анестезией через аорту. При этом голову каждой крысы отсекали и извлекали головной мозг.

3 мл собранной крови разбавляли таким же количеством водного физиологического раствора и осторожно помещали на 3 мл гемоцит-отделяющего агента (Nycoplep; AXIS-SHIELD) в пробирку для центрифугирования. Смесь центрифугировали (400 x g, 20 минут) для сбора слоя моноцитов. Полученные моноциты промывали два раза физиологическим раствором, замораживали и хранили при температуре -20°C до их использования для измерений.

К собранному мозгу крыс добавляли буфер (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA) в пятикратном объеме в расчете на массу животного и смесь гомогенизировали с использованием гомогенизатора во льду с получением однородной суспензии. Затем, используя ультразвуковой генератор (UR-20P, (power dial 4) Tommy Seiko), смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 секунд. К указанным замороженным моноцитам добавляли 100 мкл охлажденного льдом буфера (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA) и, используя ультразвуковой генератор (UR-20P, (power dial 4) Tommy Seiko), смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 секунд. Концентрацию белка в каждом гомогенате головного мозга и моноцитов измеряли в соответствии со способом окрашивания-связывания (protein assay CBB solution, Nacalai Tesque). Используя буфер (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA, 0,1 мг/мл BSA, 100 мМ NaCl), гомогенаты головного мозга и моноцитов разбавляли так, чтобы концентрация белка была 80 мкг/мл и 400 мкг/мл, с получением, таким образом, ферментных растворов.

(2) Измерение активности FAAH:

50 мкл ферментного раствора подвергали взаимодействию с 50 мкл раствора субстрата (2 мкКи/мл радиомеченного анандамида (Анандамид [этаноламин 1-3H] (American Radiolabeled Chemical)), добавляли 8 мкМ анандамида (Funakoshi), 50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA) при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 200 мкл раствора 1:1 (по объему) хлороформа и метанола и затем перемешивали с завихрением. Смесь центрифугировали (12000 х g, 2 минут), в результате чего разложившийся продукт этаноламина (этаноламин 1-3H) отделялся в верхний слой (водно/метанольный слой), а непрореагировавший радиомеченный анандамид (Анандамид [этаноламин 1-3 H]) был в нижнем слое (хлороформный слой). 25 мкл верхнего слоя переносили в 96-луночный стойкий к органическим растворителям белый микропланшет (PicoPlate-96; Perkin Elmer), добавляли 150 мкл Microscinti-20 (Perkin Elmer) и смесь измеряли при помощи сцинтилляционного счетчика для микропланшетов (TopCountTM ; Beckman).

На основании активности FAAH в контроле, не содержащем испытываемое вещество гомогенате головного мозга или моноцитов крысы, 100%, и на основании активности FAAH в не содержащем тканевый гомогенат буфере (50 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ EDTA, 0,1 мг/мл BSA, 100 мМ NaCl), 0%, получали относительное значение (%) активности FAAH в тканевом гомогенате крысы, которой вводили испытываемое вещество. Вещество, которое снижало относительную величину активности FAAH, было выбрано в качестве вещества, ингибирующего активность FAAH.

Представленные выше результаты подтверждают, что, когда испытываемое вещество вводят испытываемому животому и когда можно измерить зависимое от испытываемого вещества изменение активности FAAH в гомогенате ткани животного, тогда его можно скринировать на вещество, ингибирующее активность FAAH, или, иными словами, на лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

Пример 441:

Эффект соединения на циклофосфамид (CPA)-индуцируемое частое мочеиспускание у крыс:

Соединения испытывали на их действие по облегчению раздражения мочевого пузыря, используя патологические модели. Известно, что системное введение циклофосфамида (CPA) преобразовывает соединение в его метаболит, акролеин, и, когда он присутствует в моче, он повреждает слизистую мочевого пузыря. У крыс введение CPA вызывает боль в мочевом пузыре или частое мочеиспускание, сопровождаемое геморрагическим циститом, и поэтому, используя таких крыс, можно оценить активность лекарственного средства в отношении этих симптомов. В данном эксперименте использовали 9-недельных самок крыс Wistar (Charles River). Крысам внутрибрюшинно вводили CPA (100 мг/кг) и через 2 дня крыс испытывали. Крысам вводили перорально (п.о.) испытываемое соединение; и через 15 минут перорально вводили принудительным образом дистиллированную воду (30 мл/кг). Крыс помещали в метаболическую клетку и постоянно измеряли количество мочи в течение 1 часа. Общее количество мочи делили на общее количество мочеиспусканий и, таким образом, рассчитывали эффективную емкость мочевого пузыря. В результате, в группе, которой вводили растворитель, 0,5% раствор метилцеллюлозы (MC), эффективная емкость мочевого пузыря уменьшалась, и крысы демонстрировали частое мочеиспускание. При пероральном введении эффективная доза соединений Примеров 2, 218 и 261 составила 3 мг/кг; а эффективная доза соединений Примеров 225, 228, 273, 313, 324, 325 и 359 составила 1 мг/кг. Эти соединения увеличивали уменьшенную эффективную емкость мочевого пузыря и облегчали состояние частого мочеиспускания.

Пример 442:

Эффект соединений против аллодинии у крыс с лигированным спинным нервом L5/L6 (модель невропатической боли):

5-6-недельных самцов крыс SD подвергали операции по лигированию левосторонних L5 и L6 спинных нервов с использованием шелковых нитей. Для оценки аналгетического эффекта испытываемого вещества использовали испытание иглой von Frey. Вкратце, заднюю лапу животного кололи иглой, в результате минимальную силу иглы, вызывающую отдергивание лапы, принимали за пороговое значение ответа (log gram) на механическую стимуляцию. В предварительном испытании было подтверждено, что порог ответа оперированной лапы животного заметно снижался в течение 7-14 дней после операции (при аллодинии), и эффект у испытываемого соединения против аллодинии оценивали в любой день от 7 до 14 после операции. В день перед испытанием измеряли пороговое значение ответа перед введением испытываемого соединения. Испытываемых животных делили на группы таким образом, чтобы средняя разница и отклонение порогового значения до введения испытываемого соединения в группах были небольшими. В оценочном испытании испытываемых соединений измеряли пороговое значение ответа после введения испытываемых соединений. Испытываемое соединение перорально вводили за 60 минут до измерения порогового значения ответа. На основании порогового значения ответа оперированных и неоперированных лап в группе, которой вводили растворитель, 0% и 100%, соответственно, рассчитывали активность испытываемого соединения на его эффект против аллодинии. В результате, при пероральном введении при дозе 10 мг/кг соединения Примера 126 это соединение показало активность против аллодинии 74%.

Таблица 1
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
1пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 192:FAB
2 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 284:FAB
3 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 284:FAB
4 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 222:ESI
5 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 236:ESI
6 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 250:ESI
7 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 221:FAB
8 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 235:FAB
9 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 249:FAB
10 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 221:FAB
11 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 235:FAB

Таблица 2
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
12пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 235:FAB
13 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 249:FAB
14 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 221:FAB
15 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 263:FAB
16 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 340:ESI
17 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 213:FAB
18 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 213:FAB
19 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 291:FAB
20 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 277:FAB
21 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 245:FAB
22 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 192:FAB

Таблица 3
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
23пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 206:FAB
24 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 296:ESI
25 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 220:FAB
26 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 263:FAB
27 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 263:FAB
28 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 297:FAB
29 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 302:FAB
30 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 314:FAB
31 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 290:FAB
32 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 264:ESI
33 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 268:ESI

Таблица 4
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
34пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 302:FAB
35 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 309:FAB
36 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 304:FAB
37 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 303:FAB
38 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 305:FAB
39 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 298:FAB
40 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 248:ESI
41 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 318:FAB
42 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 318:FAB
43 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 350:FAB
44 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 332:FAB

Таблица 5
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
45пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 357:FAB
46 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 366:FAB
47 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 338:FAB
48 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 352:FAB
49 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 192:ESI
50 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 235:FAB
51 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 220:ESI
52 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 206:ESI
53 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 232:ESI
54 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 303:FAB

Таблица 6
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
55пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 233:ESI
56 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 232:ESI
57 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 258:FAB
58 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 233:FAB
59 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 303:FAB
60 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 269:FAB
61 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 318:FAB
62 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 351:ESI
63 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 318:FAB
64 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 365:FAB
65 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 264:FAB

Таблица 7
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
66 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 264:FAB
67 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 303:FAB
68 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 315:FAB
69 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 317:FAB
70 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 317:FAB
71 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 297:FAB
72 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 320:FAB
73 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 139:ESI
74 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 181:ESI

Таблица 8
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
75пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 196:ESI
76 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 251:ESI
77 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 140:ESI
78 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 209:ESI
79 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 182:ESI
80 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 240:ESI
81 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 180:ESI
82 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 186:ESI
83 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 369:ESI
84 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 370:FAB
85 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 383:ESI

Таблица 9
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+
86 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 412:FAB
87 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 483:FAB
88 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 384:FAB
89 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 538:ESI
90 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 567:ESI
91 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 483:ESI
92 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 493:ESI
93 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 522:ESI
94 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 251:ESI

Таблица 10
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+ или

(М-Н)- или (М)+

FAB или

ESI или

EI
95 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 215 (M+H) +

FAB
96пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 268, 270 (M+H)+

FAB
97пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 208 (M+H) +

FAB
98пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 220 (M+H) +

FAB
99 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 224 (M+H) +

FAB
100 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 215 (M+H) +

FAB
101пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 215 (M+H) +

FAB
102 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 348 (M+H) +

FAB
103 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 348 (M+H) +

ESI
104 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 332 (M-H) -

ESI
105 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 332 (M-H) -

ESI
106 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 333 (M+H) +

ESI

Таблица 11
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+ или

(М-Н)- или (М)+

FAB или

ESI или

EI
107 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 375 (M+H) +

ESI
108 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 389 (M+H) +

ESI
109 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 377 (M-H) -

API
110 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 375 (M-H) -

API
111 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 361 (M+H) +

ESI
112 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 387 (M+H) +

FAB
113 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 401 (M+H) +

FAB
114 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 377 (M+H) +

ESI
115 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 389 (M+H) +

ESI
116 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 387 (M+H) +

ESI
117 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 478 (M+H) +

ESI
118 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 479 (M+H) +

FAB

Таблица 12
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+ или

(М-Н)- или (М)+

FAB или

ESI или

EI
119 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 359 (M+H) +

ESI
120пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 233 (M+H) +

FAB
121пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 247 (M+H) +

FAB
122пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 275 (M+H) +

ESI
123пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 289 (M+H) +

ESI
124 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 315 (M+H) +

FAB
125пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 279 (M+H) +

ESI
126 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 277 (M+H) +

ESI
127 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 261 (M+H) +

FAB
128пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 287 (M+H) +

ESI
129пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 301 (M+H) +

ESI
130пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 303 (M+H) +

ESI

Таблица 13
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+ или

(М-Н)- или (М)+

FAB или

ESI или

EI
131 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 378 (M+H) +

ESI
132 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 379 (M+H) +

ESI
133 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 233 (M+H) +

ESI
134пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 260 (M) +

ESI
135 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 288 (M+H) +

ESI
136пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 259 (M+H) +

ESI
137 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 286 (M+H) +

ESI
138пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 378 (M+H) +

ESI
139пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 379 (M+H) +

ESI
140пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 266 (M+H) +

FAB
141пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 291 (M+H) +

FAB
142пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 267 (M+H) +

FAB
143пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 302 (M+H) +

FAB

Таблица 14
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+ или

(М-Н)- или (М)+

FAB или

ESI или

EI
144 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 338 (M+H) +

ESI
145 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 338 (M+H) +

FAB
146 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 339 (M+H) +

ESI
147 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 341 (M+Na) +

ESI
148пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 261 (M+H) +

ESI
149 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 466 (M+H) +

FAB
150 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 480 (M+H) +

ESI
151 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 438 (M+H) +

ESI
152 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 427 (M+H) +

ESI
153 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 481 (M+H) +

FAB

Таблица 15
№ Ссылочного примера Структурная формула MS m/z

(M+H)+ или

(М-Н)- или (М)+

FAB или

ESI или

EI
154 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 338 (M+H) +

ESI
155пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 186 (M+H) +

ESI

Таблица 16
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
001 CHH HH оксалат
002CH 4-(3-FPhCH2O)PhO HH свободный
003CH 4-(3-FPhCH2O)PhCO HH свободный
004N 4-(3-FPhCH2O)PhCO HH оксалат
005N 4-cHexCH2OPhCO HH свободный
006N 4-cHex(CH2)2OPhCO HH свободный
007N 4-cHepCH2OPhCO HH свободный
008N 4-PhCH2OPhCO HH свободный
009CH 4-cHexCH2OPhO HH свободный
010CH PhCH2 HH оксалат
011CH 3-PhCH2OPhO HH свободный
012CH 4-PhCH2OPhO HH свободный
013CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H6'-Me HCl
014CH PhCOH Hсвободный
015 CH4-FPh HH свободный
016CH PhCONHH Hсвободный
017 NPh(CH2 )2H H свободный
018CH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 H HHCl
019 CHпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 H Hсвободный
020 CHпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 H HHCl
021 CHPhO HH HCl
023 N PhH Hсвободный
024 CH4-H2 NCOPhOH Hсвободный

Таблица 17
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
025 CH4-H2 NCOCH2PhO HH свободный
026CH 4-H2NCO(CH2)2PhO HH свободный
027CH 3-H2NCOPhO HH оксалат
028CH 3-H2NCOCH2PhO HH оксалат
029CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-COOMe свободный
030 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-NMe2 HCl
031 CH4-cHexCH 2N(Me)PhO HH 2HCl
033 N Ph(CH2)5 HH 2HCl
034 N 4-PhCH2OPh HH свободный
035CH Ph(CH2)2 HH HCl
036 CH PhCH2O HH HCl
037 C Ph4-HO HHCl
039 CPh 4-AcH свободный
040CH PhH HHCl
041 CH4-H2 NCOPhOCH2 HH свободный
042CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-Cl свободный
043 CH4-H2 NCOPhO(CH2)2 HH свободный
044CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-Br свободный
045 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-Mo4 HCl
046 CH 4-H2NCOPhCH2O HH свободный
047CH PhCH2NHCO HH свободный
048N 3-PhCH2OPh HH 2HCl
049 N Ph(CH2)4 HH свободный
050N tBuOCOH Hсвободный
051 CH2-Cl-4-PhCH 2OPhOH H HCl
052 CH PhCH2 H6'-Me HCl
053CH PhCH2O(CH2)2 HH HCl
054 CH PhCH2 H5'-Br свободный
055 CHPhCH2 H 6'-CH2OMe свободный
056CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-N(Me)(CH 2)2NMe2 2HCl
057 CH 2-H2NCOPhO HH оксалат
058N 4-(3-FPhCH2O)PhSO2 HH свободный
059CH Ph2 (HO)C HH HCl
060 CH 3-HOPhH Hсвободный
061 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-(CH2 )2COOMe свободный
062N Ph(CH2)2OCO HH свободный
063CH 4-H2NCOPh(CH2)2 HH свободный
064CH PhCH2NHCOCH2 HH HCl

Таблица 18
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
066 CH1-MeBenzIM2(CH 2)3 HH свободный
067C Ph4-NC HHCl
068 CH2-oxoBenzIM 1 H Hсвободный
069 CH4-H2 NCOPhO(CH2)3 HH свободный
070CH 3-Cl-4-PhCH2OPhO HH оксалат
071CH 4-[3-FPhSO2N(Me)]PhO HH HCl
072 N PhCH2OCO 3-H2NCO HHCl
073 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-(4-EtOCOPIPE1)- оксалат
074 CPhCH2 4-HO HHCl
075 N4-BuNHCOCH 2OPhCOH H п-тол.
076CH 4-(3-FPhCH2O)PhS HH п-тол.
077CH 3-EtOCOCH2OPh HH оксалат
078CH 3-PhCH2OPh HH оксалат
079CH 4-PhCH2OCOPhO(CH2)2 HH свободный
080CH 4-(3-FPhCH2O)PhSO2 HH свободный
081CH PhCH2OCH2 HH оксалат
082CH 4-PhCH2OPhO H5'-COOMe свободный
083 CH3-(3-H2 NCOPh)PhOH H HCl
084 N Ph(CH2)2 3-oxoH свободный
085N Ph(CH2)2 H5'-Cl свободный
086 NPh(CH2 )2H 5'-COOMe свободный
087CH 6-ClPy3OH Hсвободный
088 CH4-PhCH2 OPhSO2 HH свободный
089CH 4-(3-NCPhCH2O)PhSO2 HH свободный
090CH 4-cHexCH2OPhSO2 HH свободный
091CH 4-cHex(CH2)2OPhSO2 HH свободный
092CH 6-ClPy2OH HHCl
093 CH6-(3-FPhCH 2O)Py2OH H оксалат
094CH 6-(3-H2NCOPh)Py2O HH свободный
095CH 4-(3-ClPhCH2O)PhSO2 HH свободный
096N 4-H2NCOPhCH2OCO HH свободный
097CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-Me свободный
098 CH4-Me2 NCOPhO(CH2)3 HH п-тол.
099CH 4-MeNHCOPhO(CH2)3 HH свободный
100CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-CH 2OAcоксалат
101 CH3-(3-FPhCH 2O)PhSH H п-тол.

Таблица 19
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
102 CH6-[cHex(CH 2)2O]Py2O HH оксалат
103CH 5-(3-FPhCH2O)Py2O HH оксалат
105CH 3-(3-FPhCH2O)PhSO2 HH свободный
106CH 4-NCPhO(CH2)3 H5'-COOMe свободный
107 CHH 3-PhOCH2 Hп-тол.
108 CH4-NCPhO(CH 2)3 HH свободный
109CH HOH Hсвободный
110 CHPhOCH2 H Hсвободный
111 CHPhO(CH2 )2H H п-тол.
112CH Ph(CH2)3O(CH2)2 H Hоксалат
113 CH3-Ph(CH2 )3OPh HH оксалат
114CH PhO(CH2)3 HH свободный
115CH 2-H2NCOPhO(CH2)3 HH свободный
116CH 3-H2NCOPhO(CH2)3 HH п-тол.
118CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-F HCl
119 N 4-cOctCH2OPhCO HH свободный
120N 4-[3-FPhCH2N(Me)]PhCO HH свободный
121N 4-cHexCH2N(Me)PhCO HH свободный
122N 3-cHexCH2OPhCO HH HCl
123 N 3-cHexCH2N(Me)PhCO HH HBr
124 N Ph(CH2)2CO HH п-тол.
125N PhCOH Hсвободный
127 NPhOCH2 COH Hп-тол.
128 NPhCH2 COH Hп-тол.
129 NPhNHCH2 COH Hсвободный
130 NPh(CH2 )3CO HH п-тол.
132N PhCONHCH2CO HH оксалат
133N PhN(Me)CH2CO HH 2оксалат
134N 4-HepOPhCOH H п-тол.
135N 4-(3-NCPhCH2O)PhCO 2-MeH HCl
136 N 4-(3-NCPhCH2O)PhCO 3-MeH свободный
137N 6-(3-ClPhCH2O)Py3CO HH оксалат
138N 3-(3-ClPhCH2O)PhCO HH HCl
139 N 4-H2NCOPhOCH2CO HH свободный
140N 2-H2NCOPhOCH2CO HH свободный
141N 3-H2NCOPhOCH2CO HH свободный
142N PhSO2 HH свободный

Таблица 20
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
143 NPhCH2 SO2H H свободный
144N PhCH2O-CO HH п-тол.
145N Py3O-COH Hсвободный
146 NPhCH2 NHCOH Hсвободный
147 N4-(3-ClPhCH 2O)PhCOH H свободный
148N 4-(3-MePhCH2O)PhCO HH оксалат
149N 4-(3-F3CPhCH2O)PhCO HH свободный
150N 4-(3-MeOPhCH2O)PhCO HH оксалат
151N 4-(3-NCPhCH2O)PhCO HH свободный
152N 4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO HH свободный
153N 4-(3-F3COPhCH2O)PhCO HH свободный
154N 4-(3-O2NPhCH2O)PhCO HH свободный
155N 4-(4-FPhCH2O)PhCO HH свободный
156N 4-(2-FPhCH2O)PhCO HH свободный
157N 4-Py2CH2OPhCO HH свободный
158N 4-(1-MeAzep3O)PhCO HH свободный
159N 4-(3-BrPhCH2O)PhCO HH свободный
160N 4-[3-ClPh(CH2)2O]PhCO HH свободный
161N 4-(4-NCPhCH2O)PhCO HH свободный
162N 4-(3-IPhCH2O)PhCO HH свободный
163N 4-(3-Me2NPhCH2O)PhCO HH свободный
164N 2-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO HH свободный
165N 3-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO HH свободный
166N 4-(3-NCPhCH2O)-3-MeO-PhCO HH HCl
167 N 4-(3-MeOCOPhCH2O)PhCO HH свободный
168CH cHexCH2NHCO HH свободный
169CH MeOCO(CH2)3 HH оксалат
170CH H2NCO(CH2)3 HH оксалат
171CH PhCH2N(Me)CO HH свободный
172CH Py3CH2NHCO HH свободный
173CH PhNHCOH Hсвободный
174 CHPh(CH2 )2NHCO HH свободный
175CH Ph(CH2)4NHCO HH свободный
176CH 4-OctPhNHCOH H свободный
177CH 4-H2NCOPhNHCO(CH2)3 HH свободный
178CH 3-H2NCOPhNHCO(CH2)3 HH свободный
179CH 3-H2NCOCH2OPh HH HCl

Таблица 21
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
180 CH3-(4-H2 NCOPIPE1COCH2O)Ph HH HCl
181 CH 2-H2NCOPhNHCO(CH2)3 HH фум.
182 CH 4-BuPhNHCOH H свободный
183CH 4-BuOPhNHCOH H свободный
184CH 4-HexOPh(CH2)2NHCO HH свободный
185CH 4-Ph(CH2)4OPh(CH2)2 NHCOH Hсвободный
186 CH4-cPen(CH 2)3OPh(CH2)2NHCO HH свободный
187CH 4-HexPhNHCOH H свободный
188CH 4-[4-MeOCOPh(CH2)2]PhNHCO HH свободный
189CH 4-HO(CH2)2PhNHCO HH свободный
190CH 4-PhCH2OPhNHCO HH свободный
191CH 2-H2NCO(CH2)2PhNHCO HH свободный
192CH 4-Ph-1,3-Thiaz2NHCO HH свободный
193N PhCH2OCO 3-COOHH свободный
194CH 4-HOOCPhO(CH2)2 HH свободный
195CH 3-HOOCCH2OPh HH свободный
196CH 1-MeBenzIM2H H свободный
197CH Ph(CH2)5CONH HH свободный
198CH 3-HOPhOH Hсвободный
199 CH4-HOPhO HH свободный
200CH 3-cHexCH2OPhO HH HCl
201 CH 3-cHex(CH2)2OPhO HH HCl
202 CH 3-(3-FPhCH2O)PhO HH HCl
203 CH 3-(2-FPhCH2O)PhO HH HCl
204 CH 3-(4-FPhCH2O)PhO HH HCl
205 CH 3-(3-NCPhCH2O)PhO HH оксалат
206CH 4-(3-ClPhCH2O)PhO HH HCl
207 CH 4-cHex(CH2)2OPhO HH HCl
208 CH 4-(2-FPhCH2O)PhO HH HCl
209 CH 4-(4-FPhCH2O)PhO HH HCl
210 CH 4-(3-NCPhCH2O)PhO HH оксалат
211CH 4-(3-MeOCOPhCH2O)PhO HH свободный
212CH 4-(3-H2NCOPhCH2O)PhO HH свободный
213CH 4-cHex(CH2)3OPhO H5'-COOMe свободный

Таблица 22
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
214 CH4-PIPE1(CH 2)2OPhO H5'-COOMe HCl
215CH 4-(3-NCPhCH2O)PhO H5'-COOMe оксалат
216 CH4-cHexCH 2OPhOH 5'-COOMe свободный
217CH 4-HOPhOH 5'-COOHсвободный
218 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-COOH свободный
219CH PhCH2 H5'-COOH свободный
220 CHPh H5'-COOH свободный
221 CH4-PhCH2 OPhOH 5'-COOHсвободный
223 CHPhCO H5'-COOH свободный
224 CHPhCH2 OH 5'-COOHсвободный
225 CHPh(CH2 )2H 5'-COOH свободный
226CH 4-PIPERI1(CH2)2OPhO H5'-COOH свободный
227 CH4-NCPhO(CH 2)3 H5'-COOH свободный
228 CH4-cHex(CH 2)2OPhO H5'-COOH свободный
229 CH4-cHex(CH 2)3OPhO H5'-COOH свободный
230 CH4-(3-NCPhCH 2O)PhOH 5'-COOH свободный
231N Ph(CH2)2 H5'-COOH 2HCl
232CH PhCH2OCH2 H5'-COOH свободный
233 CH4-(3-MeOPhCH 2O)PhOH 5'-COOH свободный
234CH 3-(3-FPhCH2O)PhO H5'-COOH свободный
235 CH3-(3-NCPhCH 2O)PhOH 5'-COOH свободный
236CH 4-(3-MeOCOPhCH2O)PhO H5'-COOH свободный
237 CH4-cHexCH 2OPhOH 5'-COOH свободный
238CH Ph(CH2)3 H5'-COOH свободный
239 CHPhO(CH2 )3H 5'-COOH свободный
240CH PhO(CH2)2 H5'-COOH свободный
241 CH4-H2 NCOPh(CH2)2 H5'-COOH свободный
242 CH3-cHex(CH 2)2OPhO H5'-COOH свободный
243 NPh(CH2 )3H 5'-COONa свободный
244CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-CONHCH 2COOHсвободный
245 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-CONH2 свободный
246 CH4-PhCH2 OPhOH 5'-CONH2 свободный
247CH PhCH2 H5'-CONHCH 2CONH2 HCl
248 CH PhCH2 H5'-(4-H 2NCOPIPERI1CO)- HCl

Таблица 23
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R2R 4Соль
249 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-CONHCH2 CONH2 HCl
250 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-Mo4(CH 2)2NHCO- оксалат
251CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-CONH(CH 2)2OMe оксалат
252CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-(4-H 2NCOPIPE1CO)- свободный
253CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-CONH(CH 2)2CONH2 HCl
254 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-PIPE1(CH 2)2NHCO- 2HCl
255 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-CONH(CH 2)2OH HCl
256 CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-(4-HOPh(CH 2)2NHCO)- свободный
257CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-(4-MePIPERA1CO)- оксалат
258 CHPhCH2 H 5'-(3-H2NCOPh)- свободный
259CH PhCH2 H5'-Py3 свободный
260 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-NH2 HCl
261 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-(4-HOOCPIPE1)- оксалат
262 CH4-(3-FPhCH 2O)PhOH 5'-CH2 OCH2COOH свободный
263CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H5'-CH 2OHсвободный

Таблица 24
№ примераСтруктурная формулаСоль
022 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
032 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 2HCl
038 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
065 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
104 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 фум.
117 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
126 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 п-тол.
131 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 п-тол.
222 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
264 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный

Таблица 25
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R4Соль
265 CHPh(CH2 )25'-(4-MeOCOPh)- свободный
266 CHPh(CH2 )25'-(3-H 2NCOPh)-свободный
267 CH3-NCPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
268 CHпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 H свободный
269CH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 H свободный
270CH Ph(CH2)2 5'-Brсвободный
271 CHcHex(CH2 )2H свободный
272 CHcHex(CH2 )25'-COOMe свободный
273 CHпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 5'-COOH свободный
274 CH3-ClPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
275 CH4-NCPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
276 CH3-MeOPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
277 CH3-FPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
278 CH2-NCPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
279 CH3-H2 NCOPh(CH2)2 5'-COOHсвободный
280 CH3-Me2 NCOPh(CH2)2 5'-COOHсвободный
281 CHBIP4(CH2 )25'-COOH Na
282CH 4-FPh(CH2)2 5'-COOHсвободный
283 CH2-ClPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
284 CH4-ClPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
285 CH4-BrPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный

Таблица 26
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R4Соль
286 CH4-MeOPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
287 CHPh(CH2 )45'-COOH свободный
288 CH2-FPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
289 CHcHex(CH2 )25'-COOH свободный
290 CH4-Py2Ph(CH 2)2 5'-COOHсвободный
291 CHPh(CH2 )2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
292 CH3-BrPh(CH 2)2 5'-COOHсвободный
293 CHBIP3(CH2 )25'-COOH свободный
294 CH3'-NCBIP3(CH 2)2 5'-COOHсвободный
295 CHPy4Ph(CH 2)2 5'-COOHсвободный
296 CHPy3Ph(CH 2)2 5'-COOHсвободный
297 CHPy2(CH2 )25'-COOH свободный
298 CH3-Py2Ph(CH 2)2 5'-COOHNa
299 CH4'-FBIP4(CH 2)2 5'-COOHсвободный
300 CH4'-MeOBIP4(CH 2)2 5'-COOHсвободный
301 CH4'-NCBIP4(CH 2)2 5'-COOHсвободный
302 CH3'-FBIP4(CH 2)2 5'-COOHсвободный
303 CH3'-MeOBIP4(CH 2)2 5'-COOHсвободный
304 CH2'-FBIP4(CH 2)2 5'-COOHсвободный
305 CH3-cHexNHCOPh(CH 2)2 5'-COOHNa
306 CH3-PIPE1COPh(CH 2)2 5'-COOHNa
307 CH3-Mo4COPh(CH 2)2 5'-COOHNa
308 CH4-PIPE1COPh(CH 2)2 5'-COOHNa
309 CH4-Mo4COPh(CH 2)2 5'-COOHNa
310 CH3-PYRR1COPh(CH 2)2 5'-COOHNa
311 CH3-(4-Py2PIPERA1CO)Ph(CH 2)2 5'-COOHсвободный

Таблица 27
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R4Соль
312 CH4-Et2 NCOPh(CH2)2 5'-COOHсвободный
313 CH1-(6-MePy2)PIPE4(CH 2)3 5'-COOHNa
314 CH1-ISOQUI1PIPE4(CH 2)3 5'-COOHNa
315 CH1-QUI2PIPE4(CH 2)3 5'-COOHNa
316 CH4-ISOQUI1PIPERA1(CH 2)3 5'-COOHNa
317 CH1-NAPH1PIPE4(CH 2)3 5'-COOHNa
318 CH3-NCPh(CH 2)2 5'-CONH2 свободный
319CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH оксалат
320CH Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
321CH 3-MeOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
322CH 3-FPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
323CH 2-NCPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
324CH 3-H2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
325CH 3-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
326CH cHex(CH2)2 5'-CONH2 свободный
327CH 3-ClPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH оксалат
328CH 3-MeOPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH оксалат
329CH 3-FPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH оксалат
330CH 3-NCPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH оксалат
331CH 2-NCPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH оксалат
332CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2SO3H HCl
333 CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2CONH2 свободный
334CH 2-FPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
335CH Ph(CH2)2 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
336 CHPy4(CH2 )25'-CONH 2свободный

Таблица 28
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераТ R1 R4Соль
337 CHPy3(CH2 )25'-CONH 2свободный
338 CH4'-FBIP4(CH 2)2 5'-CONH2 свободный
339CH 4'-MeOBIP4(CH2)2 5'-CONH2 свободный
340CH BIP3(CH2)2 5'-CONH2 свободный
341CH 3'-NCBIP3(CH2)2 5'-CONH2 свободный
342CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)3OH оксалат
343CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)3NMe2 оксалат
344CH 4'-NCBIP4(CH2)2 5'-CONH2 свободный
345CH 3'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 свободный
346CH 2'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 свободный
347CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2Py4 оксалат
348CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2Py3 оксалат
349CH 3-Py2Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
350CH 2-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
351CH 3-cHexNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
352CH 3-MeNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
353CH 4-H2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
354CH 4-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
355CH 3-PIPE1COPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
356CH 3-Mo4COPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
357CH 4-PIPE1COPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
358CH 4-Mo4COPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
359CH 3-PYRR1COPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
360CH 3-Et2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
361CH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 5'-CONH 2свободный

Таблица 29
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 R4Соль
362 CH4-Et2 NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
363CH 4-PYRR1COPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
364CH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 5'-CONH 2свободный
365 CH3-(4-Py2PIPERA1CO) Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
366CH 3-(4-PhPIPERA1CO) Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
367CH 4-(4-Py2PIPERA1CO) Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
368CH 4-(4-PhPIPERA1CO) Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
369CH 3-FCH2CH2NHCOPh(CH2)2 5'-CONH 2HCl
370 CH3-HO(CH2 )2NHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
371CH 3-tBuNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
372CH 3-iPrNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
373CH 4-(2,2-DIFPYRR1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
374CH 3-H2NCONHPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
375CH 3-PYRR1CONHPh(CH2)2 5'-CONH2 свободный
376CH 3-(2,2-DIFPYRR1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
377CH 3-(4-NAPH1PIPERA1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 свободный
378CH 1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 свободный
379CH 1-ISOQUI1PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 свободный
380CH 1-QUI2PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 свободный
381CH 4-ISOQUI1PIPERA1(CH2)3 5'-CONH2 свободный
382CH 1-NAPH1PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 свободный

Таблица 30
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераR 1R4 Соль
383 3-HepOPhNHCOH свободный
384 4-HepOPhNHCOH свободный
385 Py2NHCO(CH2)3 H2HCl
386 4-OctPhNHCO(CH2)3 Hоксалат
387 Ph(CH2)4NHCO(CH2)3 H оксалат
3884-HexPhNHCO CONH2 свободный
389 4-(3-FPhCH2O)PhO OAcоксалат
390 4-(3-FPhCH2O)PhO OHсвободный
391 4-(3-FPhCH2O)PhO CNсвободный
392 4-cHex(CH2)4OPhO Hсвободный
393 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CO2 Hсвободный
394 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CO2 Hсвободный
395 4-cPen(CH2)2OPhO CO2H свободный
3964-(3-FPhCH 2O)PhOCH2 Hсвободный

Таблица 31
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераR 1R4 Соль
397 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CONH 2свободный
398 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CONH 2свободный
399 Ph(CH2)2 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
400 4-(3-FPhCH2O)PhCH2 HHCl
401 4-(3-FPhCH2O)PhCH2 CO2H свободный
402Ph(CH2 )2OH свободный
403 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CO2 Hсвободный
404 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CONH 2свободный
405 4-NAPH1PIPERA1(CH2)3 CO2H Na
406 1-(6-MePy2)PIPE4(CH 2)2 CO2H Na
407 1-(6-MePy2)PIPE4(CH 2)2 CONH2 свободный
4084-NAPH1PIPERA1(CH 2)3 CONH2 свободный

Таблица 32
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераR 1R4 Соль
409 Ph(CH2)3 CONH2 свободный
410Ph CONH2 свободный
411Ph(CH2 )5CONH(CH 2)2OH 2HCl
412 Ph(CH2) 5CONH 2свободный
413 4-(3-FPhCH2O)PhCH2 H2HCl
414 BIP4(CH2)2 CO2H Na
415 BIP4(CH2) 2CONH 2свободный

Таблица 33
№ примераСтруктурная формулаСоль
416 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 п-тол.
417 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
418 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
419 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 п-тол.
420 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 оксалат
421 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
422 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 HCl
423 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный

Таблица 34
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
№ примераT R1 Соль
424 CH Ph(CH2)2 свободный
425N Ph(CH2)2 свободный
426CH Ph(CH2)3 свободный
427CH 4-H2NCOPh(CH2)2 свободный
428CH 3-cHex(CH2)2OPhO свободный
429N Ph(CH2)3 свободный
430CH 4-cHex(CH2)2OPhO свободный
431CH 4-(3-MeOPhCH2O)PhO свободный
432CH 4-(3-MeOCOPhO)PhO свободный
433CH 3-PYRR1COPh(CH2)2 свободный
434CH 3-PIPE1COPh(CH2)2 свободный
435CH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 свободный
436 CH3-H2 NCONHPh(CH2)2 свободный
437CH 3-PIPE1CONHPh(CH2)2 свободный

Таблица 35
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
001207(M+H) +FAB
0021,59-1,74 (2H, ушир.), 1,90-2,05 (2H, ушир.), 3,33-3,45 (1H, ушир.), 3,45-3,55 (1H, ушир.), 3,65-3,79 (1H, ушир.), 3,84-3,94 (1H, ушир.), 4,45-4,55 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,97 (4H, с), 7,15 (1H, дт, J=2,4, 8,1 Гц), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (2H, м), 7,64-7,66 (1H, м), 8,41-8,45 (2H, м), ДМСО: 423(M+H)+FAB
003 1,40-1,70 (2H, м), 1,85 (2H, д, J=12,7 Гц), 3,10 (1H, т, J=12,7 Гц) 3,25 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,65-3,75 (1H, м), 4,06 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,23 (1H, д, J =12,7 Гц), 5,26 (2H, с), 7,14-7,22 (3H, м), 7,29-7,34 (2H, м), 7,42-7,50 (2H, м), 7,64-7,67 (1H, м), 8,03 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,44-8,45 (2H, м), ДМСО: 435(M+H)+FAB
004 436(M+H)+FAB
005424(M+H) +FAB
006438(M+H) +FAB
007438(M+H) +FAB
008418(M+H) +FAB
009411(M+H) +FAB
0101,10-1,30 (2H, ушир.), 1,64 (2H, д, J=12,7 Гц), 1,71-1,82 (1H, м), 2,56 (2H, д, J=7,4 Гц), 2,83 (1H, т, J=11,8 Гц), 2,99 (1H, т, J=11,8 Гц), 4,00 (1H, д, J=11,8 Гц), 4,15 (1H, д, J=11,8 Гц), 7,16-7,23 (3H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=4,4, 8,3 Гц), 7,59-7,64 (1H, м), 8,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,43 (1H, д, J=4,4 Гц), ДМСО: 297(M+H)+FAB
0111,59-1,75 (2H, ушир.), 1,90-2,06 (2H, ушир.), 3,33-3,43 (1H, ушир.), 3,45-3,55 (1H, ушир.), 3,65-3,79 (1H, ушир.), 3,83-3,94 (1H, ушир.), 4,60-4,69 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,57-6,66 (3H, м), 7,19 (1H, т, J =8,3 Гц), 7,30-7,47 (6H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 8,41-8,45 (2H, м), ДМСО: 405(M+H)+FAB
0121,59-1,74 (2H, ушир.), 1,90-2,05 (2H, ушир.), 3,33-3,43 (1H, ушир.), 3,45-3,55 (1H, ушир.), 3,65-3,79 (1H, ушир.), 3,84-3,94 (1H, ушир.), 4,47-4,55 (1H, м), 5,04 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,30-7,46 (6H, м), 7,61-7,66 (1H, м), 8,41-8,45 (2H, м), ДМСО: 405(M+H)+FAB
013 1,59-1,76 (2H, ушир.), 1,90-2,05 (2H, ушир.), 2,69 (3H, с), 3,33-3,45 (1H, ушир.), 3,45-3,60 (1H, ушир.), 3,65-3,79 (1H, ушир.), 3,84-3,94 (1H, ушир.), 4,48-4,57 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,97 (4H, с), 7,15 (1H, дт, J=2,4, 8,3 Гц), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,19 (1H, дд, J =2,5, 8,3 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 437(M+H) +FAB
0141,50-1,70 (2H, ушир.), 1,89 (2H, д, J=12,7 Гц), 3,11 (1H, т, J =11,7 Гц), 3,27 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,75 (1H, тт, J =3,2, 11,3 Гц), 4,07 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,23 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,45 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц), 7,57 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,63-7,69 (2H, м), 8,03 (2H, дд, J=1,4, 8,3 Гц), 8,44 (2H, дд, J=1,4, 4,9 Гц), ДМСО: 311(M+H)+FAB

Таблица 36
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
0151,55-1,75 (2H, ушир.), 1,83 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,81 (1H, тт, J=3,4, 12,2 Гц), 4,15 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,31 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,10-7,17 (2H, м), 7,31-7,37 (2H, м), 7,44-7,48 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 8,43-8,46 (2H, м), ДМСО: 301(M+H)+FAB
016326(M+H) +FAB
0172,46-2,62 (6H, м), 2,72-2,80 (2H, м), 3,40-3,50 (2H, ушир.), 3,57-3,65 (2H, ушир.), 7,16-7,32 (5H, м), 7,45 (1H, дд, J=4,6, 8,3), 7,61-7,65 (1H, м), 8,42-8,45 (2H, м), ДМСО: 312(M+H)+FAB
018 1,60-1,75 (2H, ушир.), 1,95-2,10 (2H, ушир.), 3,33-3,41 (1H, ушир.), 3,47-3,56 (1H, ушир.), 3,69-3,78 (1H, ушир.), 3,84-4,03 (1H, ушир.), 5,96 (2H, с), 6,46 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,74-7,78 (1H, м), 8,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,62 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,72 (1H, с), ДМСО: 343(M+H)+FAB
019 1,20-1,40 (2H, ушир.), 1,79-1,89 (2H, ушир.), 1,94-2,04 (1H, м), 2,94 (1H, т, J=11,8 Гц), 3,07 (1H, т, J=11,8 Гц), 3,80 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,05 (1H, д, J=11,8 Гц), 4,22 (1H, д, J=11,8 Гц), 5,95 (2H, с), 6,37 (1H, дд, J=2,5, 8,3 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,45 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,630 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,40-8,45 (2H, м), ДМСО: 357(M+H) +FAB
0201,16-1,32 (2H, ушир.), 1,64-1,82 (3H, м), 2,92 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,06 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,01 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,95 (2H, с), 6,37 (1H, дд, J=2,5, 8,3 Гц), 6,63 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,74 - 7,80 (1H, м), 8,02-8,07 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,71 (1H, ушир.с), ДМСО: 371(M+H)+FAB
0211,63-1,80 (2H, ушир.), 1,97-1,99 (2H, ушир.), 3,35-3,45 (1H, ушир.), 3,50-3,60 (1H, ушир.), 3,71-3,79 (1H, ушир.), 3,86-3,95 (1H, ушир.), 4,63-4,70 (1H, м), 6,94 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,01 (2H, д, J =8,3 Гц), 7,30 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,76 (1H, дд, J =4,8, 8,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,62 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,73 (1H, с), ДМСО: 299(M+H)+FAB
022 2,85-2,98 (2H, м), 3,68 (1H, т, J=4,9 Гц), 3,84 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,62 (1H, с), 4,82 (1H, с), 7,20-7,28 (4H, м), 7,46 (1H, дд, J=4,4, 8,3 Гц), 7,65-7,69 (1H, м), 8,44-8,47 (2H, м), ДМСО: 255(M+H)+FAB
0233,20-3,24 (4H, ушир.), 3,55-3,65 (2H, ушир.), 3,72-3,80 (2H, ушир.), 6,83 (1H, т, J=7,1), 7,00 (2H, д, J=8,3), 7,25 (2H, т, J=7,3), 7,46 (1H, дд, J=4,4, 8,3), 7,63-7,69 (1H, м), 8,43-8,46 (2H, м), ДМСО: 284(M+H)+FAB
0241,61-1,80 (2H, м), 1,97-2,12 (2H, м), 3,28-3,62 (2H, м), 3,68-3,99 (2H, м), 4,71-4,80 (1H, м), 7,05 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12-7,22 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=4,9 Гц, 8,3 Гц), 7,61-7,68 (1H, м), 7,78-7,88 (3H, м), 8,41-8,46 (2H, м), ДМСО: 342(M+H) + FAB
025 356(M+H)+ FAB
026 370(M+H)+ FAB
027 342(M+H)+ FAB

Таблица 37
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
028356(M+H) +FAB
029481(M+H) +FAB
0301,60-1,78 (2H, м), 1,93-2,06 (2H, м), 3,04 (6H, с), 3,30-3,93 (4H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,52 (2H, м), 8,05-8,08 (2H, м), ДМСО: 466(M+H) +FAB
031424(M+H) +FAB
0322,04-2,20 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 3,10-4,10 (8H, м), 4,32-4,44 (2H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,66-7,82 (2H, м), 8,05-8,16 (1H, м), 8,62 (1H, ушир.), 8,80 (1H, д, J=12,7 Гц), 11,58 (1H, ушир.), ДМСО: 312(M+H)+FAB
0331,25-1,35 (2H, м), 1,55-1,66 (2H, м), 1,70-1,83 (2H, м), 2,60 (2H, т, J =7,3 Гц), 3,00-3,22 (4H, м), 3,40-3,70 (4H, м), 4,00-4,35 (2H, м), 7,15-7,33 (5H, м), 7,62 (1H, ушир.), 7,85 (1H, ушир.), 8,50-8,65 (2H, м), 10,90-11,40 (1H, ушир.), ДМСО: 354(M+H)+FAB
034 3,09 (4H, ушир.), 3,50-3,80 (4H, м), 5,04 (2H, с), 6,94 (4H, д, J=1,7 Гц), 7,30-7,49 (6H, м), 7,63-7,68 (1H, м), 8,43-8,46 (2H, м), ДМСО: 390(M+H)+FAB
0351,10-1,32 (2H, м), 1,46-1,60 (3H, м), 1,80 (2H, д, J=11,7 Гц), 2,62 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,88 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,03 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,17 (1H, т, J=12,2 Гц), 7,16-7,23 (3H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,89 (1H, дд, J=5,3, 8,8 Гц), 8,18-8,22 (1H, м), 8,69 (1H, дд, J=1,0, 5,3 Гц), 8,82 (1H, д, J=2,5 Гц), ДМСО: 311(M+H)+FAB
036 1,52-1,68 (2H, ушир.), 1,88-2,01 (2H, ушир.), 3,22-3,33 (1H, ушир.), 3,37-3,48 (1H, ушир.), 3,65-3,75 (2H, м), 3,82-3,91 (1H, ушир.), 4,56 (2H, с), 7,26-7,32 (1H, м), 7,36 (4H, д, J =4,4 Гц), 7,70 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,95 (1H, дд, J=1,0, 8,3 Гц), 8,58 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,66 (1H, с), ДМСО: 313(M+H)+FAB
0371,69 (2H, д, J=12,7 Гц), 1,91-2,11 (2H, м), 3,33 (1H, т, J=12,7 Гц), 3,47 (1H, т, J=12,7 Гц), 3,93-4,07 (2H, м), 4,13 (1H, д, J=12,7 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,35 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,52-7,55 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц), 8,10-8,14 (1H, м), 8,63 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 299(M+H)+ FAB
038 2,58 (1H, ушир.), 2,64 (1H, ушир.), 3,67 (1H, ушир.), 3,83 (1H, ушир.), 4,13 (1H, с), 4,32 (1H, с), 6,21 (1H, с), 7,29 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,37 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,44-7,50 (3H, м), 7,67 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,44-8,47 (2H, м), ДМСО: 281(M+H)+FAB
039 1,95 (3H, с), 2,00-2,16 (2H, ушир.), 2,39-2,47 (2H, ушир.), 3,20-3,30 (1H, ушир.), 3,35-3,45 (1H, ушир.), 3,63-3,73 (1H, ушир.), 3,79-3,89 (1H, ушир.), 7,29-7,34 (1H, м), 7,37-7,46 (5H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 8,40-8,43 (2H, м), ДМСО: 325(M+H)+FAB

Таблица 38
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
0401,61-1,81 (2H, м), 1,83 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,77-2,87 (1H, м), 3,05 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,19 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,16 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,33 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,19-7,24 (1H, м), 7,27-7,36 (5H, м), 7,91 (1H, дд, J=5,3, 8,3 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,70 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,85 (1H, с), ДМСО: 283(M+H)+FAB
041 35(M+H)+FAB
0421,60-1,76 (2H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 3,30-3,92 (4H, м), 4,48-4,55 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,39-7,48 (1H, м), 7,93-7,96 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 457(M+H)+FAB
043 1,14-1,35 (2H, м), 1,68-1,84 (5H, м), 2,89 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,05 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,96-4,21 (4H, м), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, ушир.с), 7,44 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,60-7,65 (1H, м), 7,76-7,87 (3H, м), 8,40-8,44 (2H, м), ДМСО: 370(M+H) +FAB
0441,60-1,75 (2H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 3,30-3,92 (4H, м), 4,46-4,55 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,29 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 8,06-8,086 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 501(M+)FAB
045 1,60-1,78 (2H, м), 1,93-2,06 (2H, м), 3,31-3,57 (6H, м), 3,70-3,93 (6H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,12-7,17 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,78 (1H, с), 8,19-8,22 (1H, м), 8,30-8,33 (1H, м), ДМСО: 508(M+H)+ FAB
046 1,51-1,70 (2H, м), 1,87-2,02 (2H, м), 3,20-3,31 (1H, м), 3,36-3,47 (1H, м), 3,62-3,72 (1H, м), 3,66-3,77 (1H, м), 3,80-3,93 (1H, м), 4,61 (2H, с), 7,33 (1H, ушир. с), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 4,4 Гц), 7,63 (1H, ддд, J=8,3, 2,4, 1,5 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,94 (1H, ушир. с), 8,42 (1H, с), 8,43 (1H, дд, J=6,3, 1,5 Гц), ДМСО: 356(M+H)+FAB
047340 (M+H) +FAB
048390(M+H) +FAB
0491,40-1,52 (2H, м), 1,55-1,65 (2H, м), 2,30-2,45 (4H, м), 2,60 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,38-3,64 (4H, м), 7,12-7,22 (3H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=4,8, 7,5 Гц), 7,60-7,65 (1H, м), 8,40-8,45 (2H, м), ДМСО: 340(M+H)+FAB
050308(M+H) +FAB
0511,60-1,84 (2H, ушир.), 1,92-2,06 (2H, ушир.), 3,40-3,52 (1H, ушир.), 3,55-3,75 (2H, ушир.), 3,79-3,91 (1H, ушир.), 4,59- 4,65 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,97 (1H, дд, J=2,9, 9,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,47 (5H, м), 7,88 (1H, дд, J=5,4, 8,8 Гц), 8,20пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,68 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,83 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 439(M+H)+FAB

Таблица 39
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
052311(M+H) +FAB
0531,07-1,27 (2H, м), 1,53 (2H, кв., J=6,4 Гц), 1,62-1,76 (3H, м), 2,90 (1H, т, J=13,2 Гц), 3,04 (1H, т, J=13,2 Гц), 3,50 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,99 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,15 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,46 (2H, с), 7,26-7,39 (5H, м), 7,73-7,78 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,62 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,70 (1H, с), ДМСО: 341(M+H)+ FAB
054 374, 376(M+H)+ FAB
055 1,10-1,30 (2H, м), 1,64 (2H, д, J=13,2 Гц), 1,71-1,83 (1H, м), 2,56 (2H, д, J=7,4 Гц), 2,83 (1H, т, J=12,2 Гц), 2,98 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,36 (3H, с), 3,99 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,15 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,65 (2H, с), 7,17-7,22 (3H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,5 Гц), ДМСО: 341(M+H)+FAB
056523(M+H) +FAB
057342(M+H) +FAB
058471(M+H) +FAB
059389(M+H) +FAB
060299(M+H) +FAB
0611,58-1,75 (2H, м), 1,90-2,04 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,30-3,91 (7H, м), 4,47-4,55 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,39-7,47 (1H, м), 7,51-7,55 (1H, м),8,24-8,27 (1H, м), 8,30-8,34 (1H, м), ДМСО: 509(M+H)+FAB
062356(M+H)+FAB
063 1,07-1,31 (2H, м), 1,42-1,55 (1H, м), 1,52-1,64 (2H, м), 1,72-1,86 (2H, м), 2,68 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,78-2,91 (1H, м), 2,94-3,07 (1H, м), 3,93-4,07 (1H, м), 4,09-4,23 (1H, м), 7,26 (1H, ушир. с), 7,29 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,6, 4,8 Гц), 7,61 (1H, ддд, J=8,6, 2,7, 1,5 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,89 (1H, ушир. с), 8,41 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,42 (1H, дд, J=4,8, 1,1 Гц), ДМСО: 354(M+H) +FAB
064354(M+H) +FAB
0651,34-1,57 (2H, м), 1,78-1,90 (2H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 2,92-3,08 (1H, м), 3,07-3,23 (1H, м), 3,98-4,13 (1H, м), 4,14-4,28 (1H, м), 6,44 (1H, дд, J=16,1, 5,9 Гц), 6,50 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,30 (1H, ушир. с), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 4,4 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,63 (1H, ддд, J=8,3, 2,5, 1,5 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1H, ушир. с), 8,43 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,43 (1H, дд, J=4,4, 1,9 Гц), ДМСО: 352(M+H)+FAB
0661,03-1,23 (2H, м), 1,35-1,43 (2H, м), 1,46-1,62 (1H, м), 1,72-1,87 (4H, м), 2,82-2,92 (3H, м), 3,03 (1H, т, J=11,8 Гц), 3,74 (3H, с), 4,01 (1H, д, J=11,8 Гц), 4,17 (1H, д, J=11,8 Гц), 7,11-7,21 (2H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 7,52-7,56 (1H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 8,40-8,44 (2H, м), ДМСО: 379(M+H)+ESI

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Таблица 40
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
067308(M+H) +FAB
068339(M+H) +FAB
0691,04-1,26 (2H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,48-1,61 (1H, м), 1,70-1,83 (4H, м), 2,80-2,94 (1H, м), 2,94-3,10 (1H, м), 3,96-4,06 (1H, м), 4,03 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,12-4,22 (1H, м), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1H, ушир. с), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,61 (1H, ддд, J=8,3, 2,9, 1,5 Гц), 7,81 (1H, ушир. с), 7,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,42 (1H, дд, J=4,9, 1,4 Гц), ДМСО: 384(M+H) +FAB
0701,57-1,75 (2H, ушир.), 1,90-2,06 (2H, ушир.), 3,30-3,42 (1H, ушир.), 3,45-3,56 (1H, ушир.), 3,65-3,78 (1H, ушир.), 3,80-3,95 (1H, ушир.), 4,55- 4,61 (1H, м), 5,14 (2H, с), 6,95 (1H, дд, J=2,9, 9,3 Гц), 7,14-7,18 (2H, м), 7,31-7,48 (6H, м), 7,62-7,67 (1H, м), 8,42-8,45 (2H, м), ДМСО: 439(M+H)+FAB
071486(M+H) +FAB
072385(M+H) +FAB
073578(M+H) +FAB
074313(M+H) +FAB
075441(M+H) +FAB
076439(M+H) +FAB
0771,21 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,58-1,78 (2H, м), 1,83 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,77 (1H, тт, J=3,8, 12,2 Гц), 2,98 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,14 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,10-4,21 (3H, м), 4,31 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,76 (2H, с), 6,76 (1H, дд, J=2,0, 7,4 Гц), 6,87 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,64-7,67 (1H, м), 8,42-8,47 (2H, ушир.), ДМСО: 385(M+H) +FAB
0781,58-1,78 (2H, м), 1,83 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,77 (1H, тт, J=3,4, 12,2 Гц), 2,98 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,14 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,15 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,31 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,10 (2H, с), 6,84-6,90 (2H, м), 6,95 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,31-7,48 (6H, м), 7,64-7,67 (1H, м), 8,42-8,47 (2H, м), ДМСО: 389(M+H) +FAB
079461(M+H) +FAB
0801,40-1,66 (2H, м), 1,88-2,00 (2H, м), 2,82-2,97 (1H, м), 2,97-3,14 (1H, м), 3,47-3,57 (1H, м), 4,01-4,17 (1H, м), 4,18-4,33 (1H, м), 5,26 (2H, с), 7,16-7,23 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,30-7,36 (2H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,62 (1H, ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,42 (1H, дд, J=4,7, 1,5 Гц), ДМСО: 471(M+H) + FAB
081 1,10-1,34 (2H, м) 1,70-1,80 (2H, м), 1,80-1,92 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 2,70-3,95 (1H, ушир. с), 3,34 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,95-4,07 (1H, м), 4,11-4,23 (1H, м), 4,48 (2H, с), 7,25-7,38 (7H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 4,6 Гц), 7,62 (1H, ддд, J=8,3, 2,6 1,2 Гц), ДМСО: 327(M+H) +FAB
082462(M+ )FAB
083 418(M+H)+ FAB

Таблица 41
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
084326(M+H)+FAB
085 2,49-2,62 (6H, м), 2,73-2,81 (2H, м), 3,40-3,66 (4H, м), 7,15-7,32 (5H, м), 7,93 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,52 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 346(M+H)+FAB
0862,49-2,62 (6H, м), 2,73-2,81 (2H, м), 3,46 (2H, ушир.), 3,62 (2H, ушир.), 3,90 (3H, с), 7,15-7,32 (5H, м), 8,11 (1H, дд, J=2,0, 2,7 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,94 (1H, д, J=1,7 Гц), ДМСО: 370(M+H) +FAB
0871,63-1,80 (2H, ушир.), 1,97-2,11 (2H, ушир.), 3,33-3,41 (1H, ушир.), 3,43-3,58 (1H, ушир.), 3,68-3,82 (1H, ушир.), 3,83-3,96 (1H, ушир.), 4,72- 4,80 (1H, м), 7,43-7,48 (2H, м), 7,59 (1H, дд, J=3,2, 8,8 Гц), 7,62-7,67 (1H, м), 8,19 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,43-8,45 (2H, м), ДМСО: 334(M+H)+FAB
0881,39-1,65 (2H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,83-3,13 (2H, м), 3,46-3,55 (1H, м), 4,03-4,33 (2H, м), 5,23 (2H, с), 7,29 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,33-7,51 (6H, м), 7,62 (1H, ддд, J=1,5, 2,9, 8,3 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,42 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), ДМСО: 453(M+H)+FAB
0891,40-1,65 (2H, м), 1,88-1,99 (2H, м), 2,83-3,14 (2H, м), 3,47-3,57 (1H, м), 4,03-4,34 (2H, м), 5,30 (2H, с), 7,31 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,59-7,68 (2H, м), 7,79-7,87 (4H, м), 7,96-7,98 (1H, м), 8,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,42 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), ДМСО: 478(M+H)+FAB
090469(M+H) +FAB
091473(M+H) +FAB
092334(M+H) +FAB
093424(M+H) +FAB
094419(M+H) +FAB
095487(M+H) +FAB
096385(M+H) +FAB
097437(M+H) +FAB
0981,06-1,26 (2H, м), 1,37-1,44 (2H, м), 1,50-1,60 (1H, м), 1,73-1,82 (4H, м), 2,86 (1H, т, J=12,2 Гц), 2,94 (6H, с), 3,05 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,97-4,04 (3H, м), 4,18 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=4,8, 8,3 Гц), 7,96-8,01 (1H, м), 8,59 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 412(M+H)+FAB
0991,02-1,22 (2H, м), 1,36-1,44 (2H, м), 1,49-1,61 (1H, м), 1,72-1,82 (4H, м), 2,75 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,87 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,02 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,98-4,05 (3H, м), 4,17 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,4, 8,3 Гц), 7,59-7,64 (1H, м), 7,78 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,22-8,27 (1H, м), 8,38-8,43 (2H, м), ДМСО: 398(M+H)+FAB

Таблица 42
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
1001,58-1,74 (2H, м), 1,90-2,06 (2H, м), 2,50 (3H, с), 3,30-3,95 (4H, м), 4,48-4,58 (3H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,54-7,57 (1H, м), 8,27-8,34 (1H, м), 8,34-8,42 (1H, м), ДМСО: 495(M+H)+FAB
101 1,40-1,64 (2H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 3,05-3,18 (1H, м), 3,20-3,34 (1H, м), 3,51-3,62 (1H, м), 3,88-4,01 (1H, м), 4,02-4,14 (1H, м), 5,16 (2H, с), 6,90-6,95 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,03-7,06 (1H, м), 7,13-7,19 (1H, м), 7,25-7,32 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,72 (1H, дд, J=8,8, 5,4 Гц), 7,99 (1H, ддд, J=8,3, 2,4, 1,0 Гц), 8,56-8,61 (1H, м), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 439(M+H) +FAB
102426(M+H) +FAB
1031,58-1,78 (2H, ушир.), 1,97-2,11 (2H, ушир.), 3,30-3,60 (2H, ушир.), 3,70-3,79 (1H, ушир.), 3,85-3,96 (1H, ушир.), 5,11-5,16 (3H, м), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,12-7,20 (1H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,61-7,67 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,40-8,46 (2H, ушир.), ДМСО: 424(M+H)+FAB
1041,16-1,32 (2H, м) 1,70-1,82 (2H, м), 1,79-1,91 (1H, м), 2,82-2,99 (1H, м), 2,95-3,12 (1H, м), 3,34 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,98-4,07 (1H, м), 4,11 (2H, дд, J=5,8, 1,4 Гц), 4,14-4,23 (1H, м), 6,36 (1H, ддд, J=16,1, 5,8, 5,8 Гц), 6,61 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,63 (1H, с), 7,21-7,29 (1H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,40-7,49 (3H, м), 7,61 (1H, ддд, J=8,3, 2,4, 1,4 Гц), 8,37-8,64 (2H, м), 13,12 (1H, ушир. с), ДМСО: 353(M+H)+FAB
105471(M+H) +FAB
106424(M+H) +FAB
107313(M+H) +FAB
1081,04-1,24 (2H, ушир.), 1,36-1,43 (2H, м), 1,48-1,61 (1H, м), 1,72-1,82 (4H, м), 2,87 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,03 (1H, т, J=11,7 Гц), 4,01 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,07 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц), 7,59-7,63 (1H, м), 7,76 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,40-8,44 (2H, м), ДМСО: 366(M+H) +FAB
109223(M+H) +FAB
1101,23-1,43 (2H, м), 1,86 (2H, д, J=12,7 Гц), 1,97-2,09 (1H, м), 2,93 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,09 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,88 (2H, д, J=12,7 Гц), 4,07 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,23 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,90-6,96 (3H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=4,4, 8,3 Гц), 7,61-7,65 (1H, м), 8,41-8,44 (2H, м), ДМСО: 313(M+H)+FAB
111 1,16-1,36 (2H, м), 1,67-1,85 (5H, м), 2,93 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,08 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,00 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,17 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,90-6,96 (3H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 8,03-8,08 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,0, 4,9 Гц), 8,72 (1H, д, J=2,5 Гц), ДМСО: 327(M+H) +FAB

Таблица 43
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
1121,05-1,25 (2H, м), 1,47-1,52 (2H, м), 1,58-1,68 (1H, м), 1,70-1,84 (4H, м), 2,62 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,87 (2H, т, J=12,2 Гц), 3,03 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,00 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,15 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,15-7,22 (3H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 7,45 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,59-7,64 (1H, м), 8,38-8,44 (2H, м), ДМСО: 369(M+H) +FAB
1131,65-1,75 (2H, м), 1,83 (2H, д, J=12,2 Гц), 1,98-2,05 (2H, м), 2,72-2,80 (3H, м), 2,98 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,14 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,31 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,75-6,79 (1H, м), 6,83-6,87 (2H, м), 7,16-7,32 (6H, м), 7,46 (1H, дд, J=4,9, 8,8 Гц), 7,64-7,68 (1H, м), 8,42-8,47 (2H, ушир.), ДМСО: 417(M+H)+FAB
1141,10-1,26 (2H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,48-1,62 (1H, м), 1,70-1,82 (4H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 2,96-3,11 (1H, м), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,97-4,07 (1H, м), 4,10-4,24 (1H, м), 6,89-6,95 (3H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 3,9 Гц), 7,61 (1H, ддд, J=8,3, 2,9, 1,5 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,42 (1H, дд, J=4,4, 1,5 Гц), ДМСО: 341(M+H)+FAB
1151,06-1,26 (2H, ушир.), 1,37-1,45 (2H, м), 1,50-1,62 (1H, м), 1,72-1,88 (4H, м), 2,88 (1H, т, J=13,2 Гц), 3,03 (1H, т, J=13,2 Гц), 4,01 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,13 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,18 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,02 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,42-7,49 (2H, м), 7,53-7,64 (3H, м), 7,81 (1H, дд, J=1,9, 7,8 Гц), 8,40-8,44 (2H, м), ДМСО: 384(M+H)+FAB
1161,05-1,25 (2H, ушир.), 1,36-1,45 (2H, м), 1,52-1,64 (1H, м), 1,73-1,83 (4H, м), 2,88 (1H, т, J=12,7 Гц), 3,05 (1H, т, J=12,7 Гц), 3,99-4,05 (3H, м), 4,18 (1H, д, J=12,7 Гц), 7,05-7,09 (1H, м), 7,34 (2H, т, J=8,3 Гц), 7,41-7,46 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,92-8,02 (2H, м), 8,57-8,60 (1H, м), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 384(M+H)+FAB
1171,59-1,74 (2H, м), 1,96-2,03 (2H, м), 3,27-3,56 (2H, м), 3,70-3,95 (5H, м), 4,48-4,58 (3H, м), 5,08 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,96 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,72 (1H, д, J=16,1 Гц), 8,10 (1H, дд, J=1,5 Гц, 2,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,75 (1H, д, J=1,5 Гц), ДМСО: 507(M+H) +FAB
1181,60-1,76 (2H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 3,30-3,55 (2H, м), 3,66-3,93 (2H, м), 4,48-4,56 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,39-7,47 (1H, м), 7,75-7,82 (1H, м), 8,35-8,40 (1H, м), 8,50 (1H, д, J=2,5 Гц), ДМСО: 441(M+H) +FAB
119452(M+H) +FAB
120449(M+H) +FAB
121437(M+H) +FAB
1220,96-1,27 (5H, м), 1,60-1,86 (6H, м), 3,26-3,82 (8H, м), 3,82 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,92-7,04 (3H, м), 7,36 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,62-7,69 (1H, м), 7,90 (1H, ушир.), 8,50-8,66 (2H, м), ДМСО: 424(M+H)+ FAB
123 437(M+H)+ FAB

Таблица 44
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
1242,29 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,84 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,37-3,62 (8H, м), 7,12 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,15-7,22 (1H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,49 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,80 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 8,05-8,10 (1H, м), 8,63 (1H, дд, J=1,0, 4,9 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 340(M+H)+FAB
125312(M+H) +FAB
1263,46-3,59 (2H, м), 3,61-3,77 (4H, м), 3,78-3,92 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=15,5 Гц), 7,36-7,45 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,54 (1H, д, J=15,5 Гц), 7,71-7,76 (1H, м), 7,80 (1H, дд, J=8,6, 4,8 Гц), 8,07-8,12 (1H, м), 8,64 (1H, дд, J=5,3, 1,1 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,2 Гц), ДМСО: 338(M+H)ES
127342(M+H) +ESI
128326(M+H) +FAB
129341(M+H) +ESI
130354(M+H) +FAB
131352(M+H) +FAB
132369(M+H) +FAB
133355(M+H) +FAB
134426(M+H) +FAB
135457(M+H) +FAB
136457(M+H) +FAB
137453(M+H) +FAB
1383,30-3,82 (8H, ушир.), 5,08 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=7,8), 7,06-7,08 (1H, м), 7,11-7,14 (1H, м), 7,38-7,47 (4H, м), 7,53 (1H, с), 7,70-7,80 (1H, ушир.), 7,95-8,08 (1H, ушир.), 8,58 (2H, м), ДМСО: 452(M+H) +FAB
139385(M+H) +ESI
140385(M+H) +ESI
141385(M+H) +ESI
142348(M+H) +FAB
143362(M+H) +FAB
1442,29 (3H, с), 3,40-3,71 (8H, м), 5,12 (2H, с), 7,12 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,41 (5H, м), 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,80 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц), 8,02-8,11 (1H, м), 8,63 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,73 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 342(M+H)+FAB
145329(M+H) +FAB
146341(M+H) +FAB
1473,44-3,71 (8H, м), 5,18 (2H, с), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,38-7,50 (6H, м), 7,54 (1H, с), 7,61-7,67 (1H, м), 8,40-8,44 (2H, м), ДМСО: 452(M+H) +FAB
148432(M+H) +FAB
1493,40-3,71 (8H, м), 5,28 (2H, с), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,48 (3H, м), 7,62-7,68 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,84 (1H, с), 8,42-8,46 (2H, м), ДМСО: 486(M+H)+ FAB

Таблица 45
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
150448(M+H) +FAB
1513,43-3,74 (8H, м), 5,23 (2H, с), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,48 (3H, м), 7,60-7,67 (2H, м), 7,79-7,85 (2H, м), 7,95 (1H, ушир.), 8,42-8,46 (2H, м), ДМСО: 443(M+H)+FAB
1523,43-3,74 (8H, м), 5,20 (2H, с), 7,09 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,14-7,26 (3H, м), 7,40-7,49 (3H, м), 7,60-7,68 (1H, м), 8,42-8,46 (2H, м), ДМСО: 454(M+H)+FAB
153502(M+H) +FAB
1543,42-3,74 (8H, м), 5,33 (2H, с), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,42-7,49 (3H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,19-8,23 (1H, м), 8,34 (1H, ушир.), 8,42-8,46 (2H, м), ДМСО: 463(M+H)+ESI
1553,43-3,74 (8H, м), 5,14 (2H, с), 7,07 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,40-7,56 (5H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 8,40-8,46 (2H, м), ДМСО: 436(M+H)+FAB
156436(M+H) +FAB
157419(M+H) +FAB
158439(M+H) +ESI
1593,43-3,74 (8H, м), 5,17 (2H, с), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,40-7,50 (4H, м), 7,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63-7,70 (2H, м), 8,42-8,47 (2H, м), ДМСО: 496, (M+H)+FAB
160 3,07 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,43-3,74 (8H, м), 4,26 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24-7,48 (7H, м), 7,62-7,67 (1H, м), 8,42-8,46 (2H, м), ДМСО: 466(M+H)+FAB
161 443(M+H)+FAB
162544(M+H) +FAB
163461(M+H) +FAB
164477(M+H) +FAB
165477(M+H) +FAB
166473(M+H) +FAB
167476(M+H) +FAB
168346(M+H) +FAB
169307(M+H) +FAB
1701,00-1,20 (2H, м), 1,18-1,25 (2H, м), 1,35-1,50 (1H, м), 1,45-1,58 (2H, м), 1,68-1,78 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,77-2,91 (1H, м), 2,92-3,09 (1H, м), 3,90-4,07 (1H, м), 4,10-4,22 (1H, м), 6,68 (1H, ушир. с), 7,22 (1H, ушир. с), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,56-7,66 (1H, м), 8,25-8,50 (2H, м), ДМСО: 292(M+H)+ FAB
171 354(M+H)+ FAB
172 341(M+H)+ FAB

Таблица 46
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
1731,54-1,79 (2H, м), 1,82-1,96 (2H, м), 2,62 (1H, дддд, J=11,2, 11,2, 3,4, 3,4 Гц), 2,88-3,07 (1H, м), 3,04-3,23 (1H, м), 4,00-4,16 (1H, м), 4,16-4,32 (1H, м), 6,99-7,07 (1H, м), 7,25-7,34 (2H, м), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,58-7,65 (2H, м), 7,65 (1H, ддд, J=8,3, 2,4, 1,4 Гц), 8,41-8,46 (2H, м), 9,94 (1H, с), ДМСО: 326(M+H) +FAB
1741,42-1,65 (2H, м), 1,65-1,79 (2H, м), 2,35 (1H, дддд, J=11,3, 11,3, 3,4, 3,4 Гц), 2,72 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83-2,99 (1H, м), 3,00-3,16 (1H, м), 3,28 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,91-4,06 (1H, м), 4,08-4,23 (1H, м), 7,16-7,23 (3H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,62 (1H, ддд, J=8,3, 2,5, 1,0 Гц), 7,90 (1H, ушир. т, J=5,4 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,43 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), ДМСО: 354(M+H)+FAB
1751,40 (2H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,56 (2H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,47-1,66 (2H, м), 1,68-1,79 (2H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,57 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,86-2,94 (1H, м), 3,00-3,08 (1H, м), 3,07 (2H, дт, J=6,9, 6,9 Гц), 3,93-4,07 (1H, м), 4,10-4,24 (1H, м), 7,12-7,21 (3H, м), 7,23-7,31 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,62 (1H, ддд, J=8,3, 3,0, 1,5 Гц), 7,81 (1H, ушир. т, J=5,4 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,43 (1H, дд, J=4,4, 3,0 Гц), ДМСО: 382(M+H) +FAB
1760,85 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,17-1,32 (10H, м), 1,45-1,58 (2H, м), 1,54-1,76 (2H, м), 1,80-1,93 (2H, м), 2,51 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,55-2,64 (1H, м), 2,88-3,04 (1H, м), 2,99-3,20 (1H, м), 4,00-4,14 (1H, м), 4,15-4,30 (1H, м), 7,10 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 4,4 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,64 (1H, ддд, J=8,3, 2,5, 1,5 Гц), 8,40-8,46 (2H, м), 9,85 (1H, с), ДМСО: 438(M+H)+ FAB
177 411(M+H)+ FAB
178 411(M+H)+ FAB
179 1,58-1,78 (2H, м), 1,85 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,75-2,83 (1H, м), 3,03 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,18 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,15 (1H, д, J=12,7 Гц), 4,32 (1H, д, J=12,7 Гц), 4,42 (2H, с), 6,80 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 6,88-6,92 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,38 (1H, ушир.), 7,52 (1H, ушир.), 7,77 (1H, дд, J=5,3, 8,3 Гц), 8,02-8,09 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 356(M+H) +FAB
180467(M+H) +ESI
181411(M+H) +FAB
182382(M+H) +FAB
183398(M+H) +FAB
184454(M+H) +FAB
185502(M+H) +FAB
186480(M+H) +FAB
187410(M+H) +FAB
188488(M+H) +FAB
189370(M+H) +FAB
190432(M+H) +FAB

Таблица 47
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
191397(M+H) +FAB
192409(M+H) +ESI
193386(M+H) +FAB
194371(M+H) +FAB
195357(M+H) +ESI
196337(M+H) +FAB
1971,20-1,32 (2H, м), 1,28-1,48 (2H, м), 1,47-1,62 (4H, м), 1,70-1,86 (2H, м), 2,06 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,56 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,98-3,10 (1H, м), 3,12-3,25 (1H, м), 3,73-3,86 (1H, м), 3,83-3,97 (1H, м), 3,98-4,13 (1H, м), 7,12-7,21 (3H, м), 7,22-7,30 (2H, м), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 4,4 Гц), 7,62 (1H, ддд, J=8,3, 2,5, 1,5 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 8,41 (1H, d J=2,5 Гц), 8,43 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), ДМСО: 396(M+H)+FAB
198 315(M+H)+FAB
1991,57-1,75 (2H, ушир.), 1,90-2,03 (2H, ушир.), 3,28-3,40 (1H, ушир.), 3,43-3,57 (1H, ушир.), 3,64-3,79 (1H, ушир.), 3,82-3,93 (1H, ушир.), 4,38- 4,46 (1H, м), 6,69 (2H, ушир.д, J=8,8 Гц), 6,83 (2H, ушир.д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,61-7,66 (1H, м), 8,43 (2H, д, J=3,0 Гц), 8,96 (1H, с), ДМСО: 315(M+H)+FAB
200 0,96-1,30 (5H, м), 1,60-1,83 (8H, м), 1,94-2,09 (2H, м), 3,33-3,44 (1H, ушир.), 3,48-3,60 (1H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,75 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,85-3,95 (1H, ушир.), 4,64-4,70 (1H, м), 6,50-6,60 (3H, м), 7,17 (1H, т, J=13,7 Гц), 7,87 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,68 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,82 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 411(M+H)+FAB
201 425(M+H)+FAB
2021,60-1,76 (2H, ушир.), 1,95-2,07 (2H, ушир.), 3,33-3,45 (1H, ушир.), 3,47-3,58 (1H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,85-3,96 (1H, ушир.), 4,63-4,70 (1H, м), 5,13 (2H, с), 6,59-6,64 (3H, м), 7,13-7,23 (2H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,41-7,48 (1H, м), 7,78 (1H, дд, J=5,4, 8,8 Гц), 8,06 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 8,62 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 423(M+H)+FAB
203 1,60-1,80 (2H, ушир.), 1,90-2,07 (2H, ушир.), 3,33-3,45 (1H, ушир.), 3,47-3,60 (1H, ушир.), 3,70-3,81 (1H, ушир.), 3,85-3,96 (1H, ушир.), 4,63-4,71 (1H, м), 5,12 (2H, с), 6,60-6,69 (3H, м), 7,18-7,28 (3H, м), 7,39-7,47 (1H, м), 7,56 (1H, дт, J=1,4, 7,8 Гц), 7,83-7,89 (1H, м), 8,15-8,20 (1H, м), 8,68 (1H, ушир.д, J=5,4 Гц), 8,81 (1H, ушир.), ДМСО: 423(M+H)+FAB
204 423(M+H)+FAB
2051,60-1,84 (2H, ушир.), 1,94-2,06 (2H, ушир.), 3,30-3,42 (1H, ушир.), 3,45-3,56 (1H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,84-3,96 (1H, ушир.), 4,61- 4,69 (1H, м), 5,16 (2H, м), 6,61 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,63 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,66 (1H, т, J=1,9 Гц), 7,20 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,60-7,67 (2H, м), 7,78-7,83 (2H, м), 7,92 (1H, ушир.), 8,45 (2H, м), ДМСО: 430(M+H)+ FAB

Таблица 48
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
2061,59-1,76 (2H, ушир.), 1,91-2,07 (2H, ушир.), 3,33-3,42 (1H, ушир.), 3,45-3,56 (1H, ушир.), 3,69-3,80 (1H, ушир.), 3,82-3,94 (1H, ушир.), 4,45-4,55 (1H, м), 5,06 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,36-7,46 (3H, м), 7,50 (1H, ушир.), 7,75 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,60 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,5 Гц), ДМСО: 439(M+H) +FAB
2070,88-1,01 (2H, м), 1,09-1,30 (3H, м), 1,40-1,51 (1H, м), 1,55-1,76 (9H, м), 1,93-2,05 (2H, м), 3,30-3,42 (1H, ушир.), 3,46-3,60 (1H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,85-3,95 (3H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 6,84-6,94 (4H, м), 7,66 (1H, дд, J=4,9, 8,3 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,66 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 425(M+H)+FAB
2081,60-1,80 (2H, ушир.), 1,94-2,07 (2H, ушир.), 3,31-3,44 (1H, ушир.), 3,46-3,60 (1H, ушир.), 3,69-3,82 (1H, ушир.), 3,84-3,96 (1H, ушир.), 4,50-4,58 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,97 (4H, с), 7,20-7,28 (2H, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,54 (1H, дт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,81 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц), 8,10 (1H, ушир.д, J=8,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,77 (1H, с), ДМСО: 423(M+H)+FAB
2091,60-1,80 (2H, ушир.), 1,94-2,07 (2H, ушир.), 3,31-3,44 (1H, ушир.), 3,46-3,60 (1H, ушир.), 3,69-3,80 (1H, ушир.), 3,82-3,96 (1H, ушир.), 4,48- 4,58 (1H, м), 5,03 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,18-7,26 (2H, м), 7,45-7,51 (2H, м), 7,78-7,89 (1H, м), 8,07-8,19 (1H, м), 8,67 (1H, ушир.д, J=4,9 Гц), 8,80 (1H, ушир.), ДМСО: 423(M+H) +FAB
2101,60-1,75 (2H, ушир.), 1,91-2,06 (2H, ушир.), 3,30-3,42 (1H, ушир.), 3,45-3,56 (1H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,84-3,96 (1H, ушир.), 4,49-4,56 (1H, м), 5,11 (2H, м), 6,96 (4H, с), 7,46 (1H, дд, J=4,8, 8,6 Гц), 7,61 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,64-7,68 (1H, м), 7,76-7,83 (2H, м), 7,90 (1H, ушир.), 8,43-8,47 (2H, м), ДМСО: 430(M+H)+ FAB
211 463(M+H)+ FAB
212 1,58-1,74 (2H, ушир.), 1,91-2,05 (2H, ушир.), 3,30-3,42 (1H, ушир.), 3,45-3,55 (1H, ушир.), 3,65-3,79 (1H, ушир.), 3,83-3,94 (1H, ушир.), 4,48- 4,55 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,36-7,50 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,62-7,66 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,96 (1H, с), 8,00 (1H, ушир.), 8,41-8,45 (2H, м), ДМСО: 448(M+H) +FAB
213497(M+H) +FAB
214484(M+H) +FAB
215488(M+H) +FAB
2160,96-1,08 (2H, м), 1,10-1,31 (3H, м), 1,60-1,83 (8H, м), 1,91-2,05 (2H, м), 3,25-3,57 (2H, м), 3,65-3,95 (7H, м), 4,46-4,54 (1H, м), 6,81-6,87 (2H, м), 6,89-6,95 (2H, м), 8,13 (1H, дд, J=2,0 Гц, 2,4 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,94 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 469(M+H) +FAB
2171,58-1,76 (2H, м), 1,90-2,04 (2H, м), 2,80-4,00 (4H, м), 4,38-4,47 (1H, м), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,05-8,10 (1H, м), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,90-8,94 (1H, м), ДМСО: 359(M+H) +FAB

Таблица 49
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
2181,60-1,78 (2H, м), 1,93-2,05 (2H, м), 3,35-3,95 (4H, м), 4,48-4,56 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91-8,94 (1H, м), 13,30-13,75 (1H, ушир.), ДМСО: 467(M+H) +FAB
219341(M+H) +FAB
220327(M+H) +ESI
221449(M+H) +FAB
222325(M+H) +ESI
223353(M-H) -FAB
224355(M-H) -FAB
2251,12-1,32 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,79 (2H, д, J=11,7 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,87 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,02 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,01 (1H, д, J=12,7 Гц), 4,18 (1H, т, J=12,7 Гц), 7,15-7,31 (5H, м), 8,05 (1H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, т, J=2,0 Гц), 13,59 (1H, ушир. с), ДМСО: 355(M+H)+ FAB
226 470(M+H)+ FAB
227 410(M+H)+ FAB
228 0,88-1,00 (2H, м), 1,08-1,28 (4H, м), 1,39-1,51 (1H, м), 1,54-1,77 (10H, м), 1,91-2,05 (2H, м), 3,20-3,96 (6H, м), 4,46-4,54 (1H, м), 6,83-6,88 (2H, м), 6,90-6,95 (2H, м), 8,08 (1H, дд, J=2,0 Гц, 2,4 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,5 Гц), ДМСО: 469(M+H) +FAB
229483(M+H) +FAB
230474(M+H) +FAB
231356(M+H) +FAB
232371(M+H) +FAB
2331,58-1,78 (2H, м), 1,91-2,06 (2H, м), 3,25-3,95 (7H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 5,02 (2H, с), 6,86-7,03 (7H, м), 7,30 (1H, дд, J=7,8 Гц, 8,3 Гц), 8,07 (1H, с), 8,64 (1H, с), 8,92 (1H, с), ДМСО: 479(M+H) +FAB
2341,60-1,80 (2H, ушир.), 1,92-2,10 (2H, ушир.), 3,30-3,60 (2H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,85-3,96 (1H, ушир.), 4,60-4,70 (1H, м), 5,12 (2H, с), 6,58-6,68 (3H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 8,09 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,9 Гц), 13,50 (1H, ушир.), ДМСО: 467(M+H)+FAB
235 1,60-1,80 (2H, ушир.), 1,92-2,10 (2H, ушир.), 3,30-3,60 (2H, ушир.), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,85-3,96 (1H, ушир.),,4,60-4,72 (1H, м), 5,16 (2H, с), 6,60-6,68 (3H, м), 7,21 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,78-7,84 (2H, м), 7,92 (1H, с), 8,09 (1H, дд, J=1,4, 2,4 Гц), 8,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,4 Гц), 13,50 (1H, ушир.), ДМСО: 474(M+H)+FAB

Таблица 50
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
2361,60-1,74 (2H, м), 1,91-2,06 (2H, м), 3,30-3,95 (7H, м), 4,47-4,57 (1H, м), 5,14 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,55 (1H, дд, J=7,4 Гц, 7,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,08 (1H, дд, J=2,0 Гц, 2,4 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 507(M+H)+FAB
237 455(M+H)+FAB
238369(M+H) +ESI
239385(M+H) +ESI
240371(M+H) +ESI
241398(M+H) +FAB
2420,73-2,10 (17H, м), 3,20-4,02 (6H, ушир.), 4,60-4,70 (1H, м), 6,49-6,60 (3H, м), 7,17 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,09 (1H, ушир.), 8,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,92 (1H, ушир.), 13,40-13,80 (1H, ушир.), ДМСО: 469(M+H) +FAB
243370(M+H) +FAB
244524(M+H) +FAB
2451,60-1,77 (2H, м), 1,92-2,06 (2H, м), 3,35-3,96 (4H, м), 4,48-4,56 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,63-7,71 (1H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,14 -8,23 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,90 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 466(M+H)+FAB
2461,59-1,78 (2H, м), 1,91-2,05 (2H, м), 3,25-3,57 (2H, м), 3,68-3,96 (2H, м), 4,47-4,56 (1H, м), 5,04 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,29-7,46 (5H, м), 7,64-7,70 (1H, м), 8,04 (1H, дд, J=1,9 Гц, 2,4 Гц), 8,15-8,21 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 448(M+H)+FAB
247397(M+H) +FAB
248451(M+H) +FAB
249523(M+H) +FAB
250579(M+H) +ESI
251524(M+H) +FAB
252577(M+H) +FAB
253537(M+H) +FAB
254577(M+H) +FAB
2551,58-1,78 (2H, ушир.), 1,93-2,06 (2H, ушир.), 3,32-3,42 (3H, м), 3,48-3,58 (3H, м), 3,70-3,80 (1H, ушир.), 3,85-3,95 (1H, ушир.), 4,48-4,58 (1H, м), 4,92 (1H, ушир.), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,15 (1H, дт, J=2,4, 8,8 Гц), 7,24-7,30 (2H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 8,14 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,75 (1H, t J=5,3 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,4 Гц), ДМСО: 510(M+H)+FAB

Таблица 51
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
256586(M+H) +FAB
257549(M+H) +FAB
2581,13-1,33 (2H, ушир.), 1,66 (2H, д, J=12,7 Гц), 1,73-1,85 (1H, м), 2,57 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,86 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,02 (1H, т, J=12,2 Гц), 4,03 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,20 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,18-7,23 (3H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,48 (1H, с), 7,60 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,93 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,01 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,13 (1H, с), 8,23 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,84 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 416(M+H)+FAB
259374(M+H) +FAB
2601,60-1,75 (2H, м), 1,92-2,04 (2H, м), 3,30-3,91 (4H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,39-7,47 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 438(M+H)+FAB
261550(M+H) +FAB
2621,58-1,75 (2H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 3,30-3,57 (2H, м), 3,67-3,95 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,48-4,55 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,61-7,64 (1H, м), 8,35-8,39 (1H, м), 8,40-8,44 (1H, м), ДМСО: 510(M +)FAB
2631,58-1,74 (2H, м), 1,91-2,04 (2H, м), 2,50 (3H, с), 3,30-3,95 (4H, м), 4,48-4,58 (3H, м), 5,07 (2H, с), 5,40 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,95 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,53-7,56 (1H, м), 8,28-8,31 (1H, м), 8,36-8,39 (1H, м), ДМСО: 453(M+H) +FAB
2641,59-1,74 (2H, м), 1,96-2,03 (2H, м), 3,27-3,57 (2H, м), 3,70-3,65 (2H, м), 4,48-4,58 (3H, м), 5,08 (2H, с), 6,72 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,96 (4H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=16,1 Гц), 8,07 (1H, дд, J=2,0 Гц, 2,0 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,71 (1H, д, J=1,4 Гц), 12,40-12,74 (1H, ушир.), ДМСО: 493(M+H)+FAB
265445(M+H) +FAB
2661,10-1,33 (2H, м), 1,45-1,61 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, ушир.), 2,64 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,81-3,10 (2H, ушир.), 3,92-4,27 (2H, ушир.), 7,14-7,32 (5H, м), 7,43-7,52 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,90-7,98 (2H, м), 8,05-8,17 (2H, м), 8,21-8,27 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,87 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО
267380(M+H) +FAB
2681,33-1,56 (2H, м), 1,77-1,88 (2H, м), 2,37-2,48 (1H, м), 2,93-3,04 (1H, м), 3,09-3,21 (1H, м), 3,98-4,12 (1H, м), 4,14-4,28 (1H, м), 6,31 (1H, дд, J=16,1, 6,8 Гц), 6,45 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,18-7,24 (1H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,38-7,48 (3H, м), 7,63 (1H, ддд, J=8,3, 2,5, 1,5 Гц), 8,41-8,45 (2H, м), ДМСО-d6: 309(M+H)+FAB
2691,33-1,56 (2H, м), 1,67-1,79 (2H, м), 2,73-2,88 (1H, м), 2,88-3,02 (1H, м), 2,88-3,02 (1H, м), 3,04-3,18 (1H, м), 3,95-4,07 (1H, м), 4,10-4,23 (1H, м), 5,54 (1H, дд, J=11,8, 9,7 Гц), 6,42 (1H, д, J=11,8 Гц), 7,23-7,34 (3H, м), 7,35-7,42 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 4,8 Гц), 7,63 (1H, ддд, J=8,3, 2,4, 1,5 Гц), 8,40-8,45 (2H, м), ДМСО: 309(M+H)+FAB
270 1,08-1,30 (2H, м), 1,43-1,60 (3H, м), 1,73-1,82 (2H, ушир.), 2,63 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,77-3,08 (2H, ушир.), 3,92-4,20 (2H, ушир.), 7,13-7,32 (5H, м), 8,04 (1H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 389(M+ )FAB

Таблица 52
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
2710,78-0,94 (2H, м), 1,00-1,24 (10H, м), 1,37-1,50 (1H, м), 1,57-1,76 (7H, м), 2,80-2,92 (1H, ушир.), 2,96-3,08 (1H, ушир.), 3,93-4,05 (1H, ушир.), 4,08-4,21 (1H, ушир.), 7,68 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,93-8,00 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,62-8,69 (1H, м), ДМСО: 317(M+H)+FAB
2720,79-0,92 (2H, м), 1,04-1,29 (10H, м), 1,36-1,49 (1H, м), 1,57-1,76 (7H, м), 2,80-2,92 (1H, ушир.), 2,95-3,08 (1H, ушир.), 3,90 (3H, с), 3,92-4,05 (1H, ушир.), 4,08-4,21 (1H, ушир.), 8,09 (1H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 8,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,93 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 375(M+H) +FAB
2731,44-1,59 (2H, м), 1,77-1,88 (2H, м), 2,37-2,48 (1H, м), 2,93-3,07 (1H, м), 3,07-3,23 (1H, м), 3,98-4,14 (1H, м), 4,14-4,29 (1H, м), 6,31 (1H, дд, J=16,1, 6,9 Гц), 6,45 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,17-7,25 (1H, м), 7,27-7,36 (2H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 8,05-8,09 (1H, м), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J =1,5 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 353(M+H)+FAB
274 1,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,63 (2H, т, J=8,3 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,16-7,34 (4H, м), 8,04 (1H, дд, J=1,5, 2,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,9 Гц), 13,60 (1H, с), ДМСО: 389(M+H)+FAB
275380(M+H) +FAB
2761,10-1,30 (2H, м), 1,44-1,60 (3H, м), 1,73-1,82 (2H, м), 2,60 (2H, т, J =7,3 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,74 (3H, с), 3,95-4,24 (2H, м), 6,72-6,81 (3H, м), 7,19 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,04 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,5 Гц), 13,60 (1H, с)ДМСО: 385(M+H)+FAB
277 1,10-1,30 (2H, м), 1,44-1,60 (3H, м), 1,73-1,82 (2H, м), 2,60 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 6,95-7,10 (3H, м), 7,29-7,36 (1H, м), 8,04 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,9 Гц), 13,60 (1H, с), ДМСО: 373(M+H)+FAB
278 380(M+H)+FAB
279396(M-H) -FAB
280426(M+H) +FAB
2811,10-1,33 (2H, м), 1,46-1,59 (1H, м), 1,54-1,66 (2H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,68 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,79-2,94 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,95-4,09 (1H, м), 4,11-4,25 (1H, м), 7,29-7,38 (3H, м), 7,41-7,49 (2H, м), 7,58 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,62-7,68 (2H, м), 7,78-7,81 (1H, м), 8,28 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,4 Гц), ДМСО: 431(M+H)+FAB
282 1,07-1,33 (2H, м), 1,42-1,54 (1H, м), 1,47-1,59 (2H, м), 1,72-1,83 (2H, м), 2,62 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,78-2,93 (1H, м), 2,93-3,10 (1H, м), 3,92-4,08 (1H, м), 4,08-4,24 (1H, м), 7,05-7,13 (2H, м), 7,20-7,28 (2H, м), 8,04 (1H, дд, J=2,5, 2,1 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,92 (1H, д, J =2,1 Гц), 13,62 (1H, ушир. с), ДМСО: 373(M+H)+FAB
283 1,10-1,35 (2H, м), 1,46-1,62 (3H, м), 1,74-1,88 (2H, м), 2,74 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,80-2,96 (1H, м), 2,96-3,12 (1H, м), 3,94-4,08 (1H, м), 4,11-4,26 (1H, м), 7,18-7,32 (2H, м), 7,32-7,43 (2H, м), 8,05 (1H, дд, J=2,1, 1,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,62 (1H, ушир. с), ДМСО: 387(M-H)-FAB
2841,08-1,32 (2H, м), 1,41-1,55 (1H, м), 1,48-1,60 (2H, м), 1,71-1,83 (2H, м), 2,62 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,78-2,93 (1H, м), 2,93-3,09 (1H, м), 3,94-4,08 (1H, м), 4,10-4,23 (1H, м), 7,25 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,2, 1,6 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,61 (1H, ушир. с), ДМСО: 389(M+H) +FAB
2851,06-1,32 (2H, м), 1,40-1,54 (1H, м), 1,47-1,60 (2H, м), 1,70-1,84 (2H, м), 2,61 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,79-2,94 (1H, м), 2,94-3,09 (1H, м), 3,92-4,08 (1H, м), 4,08-4,25 (1H, м), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,4, 1,2 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,2 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 431(M-H) -FAB
2861,08-1,32 (2H, м), 1,42-1,58 (3H, м), 1,70-1,84 (2H, м), 2,56 (2H, дд, J =7,4, 7,4 Гц), 2,78-2,93 (1H, м), 2,93-3,07 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,94-4,08 (1H, м), 4,08-4,23 (1H, м), 6,84 (2H, д, J =8,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1H, дд, J =2,8, 1,6 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 385(M+H)+ FAB

Таблица 53
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
2871,01-1,74 (11H, м), 2,58 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,14-7,31 (5H, м), 8,04 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,60 (1H, с), ДМСО: 383(M+H)+FAB
288 1,08-1,34 (2H, м), 1,44-1,60 (3H, м), 1,73-1,86 (2H, м), 2,66 (2H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 2,78-2,95 (1H, м), 2,95-3,12 (1H, м), 3,93-4,09 (1H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 7,08-7,18 (2H, м), 7,20-7,27 (1H, м), 7,27-7,36 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 373(M+H)+FAB
2890,79-0,93 (2H, м), 1,00-1,28 (10H, м), 1,35-1,48 (1H, м), 1,57-1,76 (7H, м), 2,80-3,08 (2H, ушир.), 3,96-4,22 (2H, ушир.), 8,02-8,05 (1H, м), 8,62-8,66 (1H, м), 8,89-8,93 (1H, м), 13,53-13,64 (1H, ушир.), ДМСО: 361(M+H)+FAB
2901,13-1,32 (2H, м), 1,46-1,59 (1H, м), 1,54-1,62 (2H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,69 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,81-2,94 (1H, м), 2,94-3,10 (1H, м), 3,94-4,10 (1H, м), 4,10-4,27 (1H, м), 7,29-7,38 (3H, м), 7,86 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,6 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,05 (1H, дд, J=2,8, 1,6 Гц), 8,62-8,68 (2H, м), 8,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 432(M+H)+ESI
291 1,08-1,32 (2H, м), 1,44-1,61 (3H, м), 1,77-1,83 (2H, ушир.), 2,63 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,79-3,08 (2H, ушир.), 3,95-4,23 (2H, ушир.), 6,73 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,14-7,22 (3H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=16,0 Гц), 8,02-8,06 (1H, м), 8,40-8,44 (1H, м), 8,68-8,73 (1H, м), 12,55-12,63 (1H, ушир.), ДМСО: 381(M+H)+FAB
292 1,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,63 (2H, т, J=8,4 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,20-7,28 (2H, м), 7,36-7,40 (1H, м), 7,44 (1H, ушир.), 8,04 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,60 (1H, с), ДМСО: 435,433(M+H)+ESI
2931,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,67 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,71 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,33-7,52 (6H, м), 7,64-7,68 (1H, м), 8,04 (1H, дд, J=1,2, 2,4 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 13,60 (1H, с), ДМСО: 431(M+H)+ESI
2941,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,67 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,71 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,41 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,62 (1H, с), 7,67 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,00-8,08 (2H, м), 8,16 (1H, с), 8,65 (1H, ушир.), 8,91 (1H, ушир.), 13,60 (1H, с), ДМСО: 456(M+H)+FAB
2951,07-1,34 (2H, м), 1,41-1,58 (1H, м), 1,50-1,63 (2H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,65 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,78-2,94 (1H, м), 2,93-3,21 (1H, м), 3,92-4,09 (1H, м), 4,06-4,26 (1H, м), 7,26 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,8, 2,0 Гц), 8,45 (2H, ушир.д, J=4,4 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,91 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 356(M+H) +FAB
2961,08-1,35 (2H, м), 1,43-1,58 (1H, м), 1,50-1,63 (2H, м), 1,71-1,86 (2H, м), 2,65 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,77-2,96 (1H, м), 2,90-3,11 (1H, м), 3,90-4,08 (1H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 4,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,40 (1H, ушир.д, J=3,2 Гц), 8,46 (1H, ушир. с), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 354(M-H)- FAB
297 1,08-1,35 (2H, м), 1,43-1,60 (1H, м), 1,60-1,72 (2H, м), 1,74-1,85 (2H, м), 2,78 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,81-2,93 (1H, м), 2,94-3,08 (1H, м), 3,95-4,07 (1H, м), 4,11-4,24 (1H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, ддд, J=8,0, 8,0, 2,0 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,48 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,91 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 354(M-H)-FAB
298 1,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,67 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,69-2,75 (2H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,27-7,46 (3H, м), 7,80-7,99 (5H, м), 8,30 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,66 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,6 Гц), ДМСО: 432(M+H)+FAB

Таблица 54
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
2991,10-1,36 (2H, м), 1,45-1,60 (1H, м), 1,54-1,66 (2H, м), 1,74-1,87 (2H, м), 2,67 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,92-4,10 (1H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 7,26 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (2H, дд, J=8,8, 5,2 Гц), 8,05 (1H, дд, J=3,2, 1,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 449(M+H) +FAB
3001,11-1,36 (2H, м), 1,46-1,59 (1H, м), 1,54-1,64 (2H, м), 1,74-1,86 (2H, м), 2,66 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,81-2,95 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,95-4,07 (1H, м), 4,12-4,25 (1H, м), 7,01 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, дд, J=2,8, 2,0 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 461(M+H)+FAB
3011,10-1,36 (2H, м), 1,45-1,59 (1H, м), 1,55-1,66 (2H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,69 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,80-2,94 (1H, м), 2,96-3,12 (1H, м), 3,93-4,10 (1H, м), 4,10-4,27 (1H, м), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,61 (1H, ушир. с), ДМСО: 456(M+H) +FAB
3021,10-1,36 (2H, м), 1,45-1,58 (1H, м), 1,55-1,65 (2H, м), 1,71-1,88 (2H, м), 2,68 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,78-2,95 (1H, м), 2,95-3,12 (1H, м), 3,92-4,10 (1H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 7,10-7,22 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,42-7,54 (3H, м), 7,63 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,05 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 13,61 (1H, ушир. с), ДМСО: 449(M+H)+FAB
3031,11-1,35 (2H, м), 1,46-1,58 (1H, м), 1,54-1,64 (2H, м), 1,75-1,86 (2H, м), 2,67 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,12 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,94-4,10 (1H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 6,91 (1H, ддд, J=8,4, 2,4, 0,8 Гц),7,14-7,18 (1H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,05 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 13,60 (1H, ушир. с), ДМСО: 459(M-H) -ESI
3041,10-1,36 (2H, м), 1,47-1,58 (1H, м), 1,55-1,66 (2H, м), 1,74-1,88 (2H, м), 2,87 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,82-2,96 (1H, м), 2,96-3,13 (1H, м), 3,95-4,10 (1H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,44 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,48-7,55 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 13,61 (1H, ушир. с), ДМСО: 449(M+H)+FAB
305 480(M+H)+FAB
306488(M+Na) +ESI
307490(M+Na) +ESI
3081,12-1,29 (2H, м), 1,50-1,63 (9H, м), 1,78-1,81 (2H, ушир.), 2,64-2,69 (2H, м), 2,86 (1H, ушир.), 3,02 (1H, ушир.), 3,23-3,38 (2H, м), 3,51-3,64 (2H, м), 4,01 (1H, м), 4,17 (1H, м), 7,25-7,31 (4H, м), 7,80 (1H, м), 8,28 (1H, м), 8,80 (1H, м), ДМСО: 464(M-H)- FAB
309 1,15-1,28 (2H, м), 1,47-1,60 (3H, м), 1,78-1,81 (2H, ушир.), 2,65-2,69 (2H, ушир.), 2,86 (1H, м), 3,02 (1H, м), 3,40-3,63 (8H, ушир.), 4,01 (1H, м), 4,18 (1H, м), 7,28-7,34 (4H, м), 7,80 (1H, м), 8,28 (1H, м), 8,80 (1H, м), ДМСО: 468(M+H)+FAB
310 452(M+H)+FAB
311544(M+H) +ESI
312454(M+H) +ESI
3131,10-1,80 (16H, м), 2,27 (3H, с), 2,65-2,74 (2H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,32 (4H, м), 6,42 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,56 (1H, д, J =8,8 Гц), 7,36 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,80 (1H, ушир.), 8,27 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,79 (1H, ушир.), ДМСО: 467(M+H) +FAB
3141,07-1,21 (2H, м), 1,27-1,51 (10H, м), 1,73-1,77 (2H, ушир.), 1,81-1,84 (2H, ушир.) 2,83-2,89 (3H, ушир.), 3,04 (1H, ушир.), 3,72-3,76 (2H, ушир.), 4,02 (1H, ушир.), 4,18 (1H, ушир.), 7,33 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,68 (1H, м), 7,80 (1H, м), 7,86 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,08 (1H, м), 8,28 (1H, м), 8,79 (1H, м), ДМСО: 503(M+H) +FAB

Таблица 55
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
3151,00-1,82 (16H, м), 2,77-3,08 (4H, м), 3,95-4,23 (2H, м), 4,53 (2H, д, J =12,0 Гц), 7,10-7,23 (2H, м), 7,42-7,58 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,81 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,80 (1H, с), ДМСО: 503(M+H) +FAB
3161,08-1,23 (2H, м), 1,26-1,32 (2H, м), 1,47-1,57 (3H, м), 1,73-1,77 (2H, м), 2,37-2,41 (2H, м) 2,61-2,67 (4H, ушир.), 2,87 (1H, м), 2,03 (1H, м), 3,27-3,33 (4H, ушир.), 4,02 (1H, ушир.), 4,18 (1H, ушир.), 7,37 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,70 (1H, м), 7,81 (1H, м), 7,87 (1H, м), 8,06-8,11 (2H, м), 8,29 (1H, м), 8,80 (1H, м), ДМСО: 526(M+Na)+ESI
3171,07-1,21 (2H, м), 1,27-1,51 (10H, м), 1,73-1,77 (2H, ушир.), 1,82-1,85 (2H, ушир.) 2,67-2,73 (2H, ушир.), 2,87 (1H, м), 3,02 (1H, ушир.), 3,28-3,39 (2H, ушир.), 4,02 (1H, ушир.), 4,18 (1H, ушир.), 7,09 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,82 (1H, м), 7,86 (1H, м), 8,08 (1H, м), 8,29 (1H, м), 8,80 (1H, м), ДМСО: 524(M+Na)+FAB
3181,10-1,30 (2H, м), 1,44-1,62 (3H, м), 1,75-1,83 (2H, м), 2,70 (2H, т, J =7,3 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,47-7,74 (5H, м), 8,02 (1H, т, J=2,5 Гц), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 379(M+H) +FAB
3191,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,59 (3H, м), 1,80 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,88 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,03 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,31-3,38 (2H, м), 3,50-3,55 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,18 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,15-7,31 (5H, м), 8,01 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,55 (1H, с), 8,69 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,88 (1H, с), ДМСО: 398(M+H)+ FAB
320 1,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,63 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,15-7,31 (5H, м), 7,67 (1H, с), 8,01 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 354(M+H)+FAB
3211,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,60 (2H, т, J =7,3 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,74 (3H, с), 3,95-4,24 (2H, м), 6,70-6,84 (3H, м), 7,13 -7,24 (1H, м), 7,66 (1H, с), 8,01 (1H, ушир.), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, ушир.), ДМСО: 384(M+H)+FAB
3221,10-1,30 (2H, м), 1,44-1,60 (3H, м), 1,75-1,83 (2H, м), 2,65 (2H, т, J =7,3 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 6,96-7,10 (3H, м), 7,29-7,36 (1H, м), 7,66 (1H, с), 8,01 (1H, т, J=2,5 Гц), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,9 Гц), ДМСО: 372(M+H)+FAB
323 1,10-1,34 (2H, м), 1,50-1,64 (3H, м), 1,75-1,88 (2H, м), 2,80-3,10 (4H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,41 (1H, дт, J=1,0, 7,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,62-7,70 (2H, м), 7,79 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 8,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,17 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 379(M+H)+FAB
3241,10-1,34 (2H, м), 1,45-1,64 (3H, м), 1,75-1,88 (2H, м), 2,66 (2H, т, J =7,8 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,64-7,75 (3H, м), 7,92 (1H, с), 8,01(1H, ушир.), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 397(M+H)+FAB
3251,10-1,34 (2H, м), 1,45-1,64 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,66 (2H, т, J =7,3 Гц), 2,80-3,10 (8H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,16-7,37 (4H, м), 7,66 (1H, с), 8,01 (1H, ушир.), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,4 Гц), ДМСО: 425(M+H) +FAB
3260,79-0,93 (2H, м), 1,02-1,30 (10H, м), 1,37-1,49 (1H, м) 1,57-1,77 (7H, м), 2,81-2,92 (1H, ушир.), 2,96-3,08 (1H, ушир.), 3,94-4,05 (1H, ушир.), 4,10-4,21 (1H, ушир.), 7,63-7,70 (1H, ушир.), 8,00 (1H, дд, J=3,0 Гц, 2,4 Гц), 8,13-8,21 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,88 (1H, д, J=2,4 Гц), ДМСО: 360(M+H)+FAB
327 1,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,63 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,49-3,55 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,16-7,34 (4H, м), 8,02 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,55 (1H, ушир.), 8,69 (1H, т, J =5,6 Гц), 8,87 (1H, с), ДМСО: 432(M+H)+FAB

Таблица 56
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
3281,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,60 (2H, т, J =7,6 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,49-3,55 (2H, м), 3,74 (3H, с), 3,95-4,24 (2H, м), 6,71 -6,82 (3H, м), 7,19 (1H, т, J=7,2 Гц), 8,01 (1H, ушир.), 8,55 (1H, ушир.), 8,68 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,87 (1H, ушир.), ДМСО: 428(M+H) +FAB
3291,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,65 (2H, т, J =8,4 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,49-3,55 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,05 -7,10 (3H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 8,00 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,55 (1H, ушир.), 8,68 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,87 (1H, ушир.), ДМСО: 416(M+H)+ FAB
330 1,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,62 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,49-3,55 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,50 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,56-7,74 (3H, м), 8,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,69 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,87 (1H, ушир.), ДМСО: 423(M+H) +FAB
3311,10-1,34 (2H, м), 1,50-1,64 (3H, м), 1,75-1,89 (2H, м), 2,84 (2H, т, J =8,0 Гц), 2,84-3,11 (2H, м), 3,31-3,38 (2H, м), 3,49-3,55 (2H, м), 3,95-4,25 (2H, м), 7,40 (1H, дт, J=0,8, 7,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,65 (1H, дт, J=1,6, 7,6 Гц), 7,79 (1H, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 8,04 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,69 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,87 (1H, д, J=1,6 Гц), ДМСО: 423(M+H)+ FAB

332 462(M+H)+FAB
3331,10-1,30 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,80 (2H, д, J=12,0 Гц), 2,37 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,87 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,03 (1H, т, J=12,2 Гц), 3,41-3,49 (2H, м), 4,01 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,18 (1H, д, J =12,2 Гц), 6,83 (1H, с), 7,15-7,31 (5H, м), 7,36 (1H, с), 7,99 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,55 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,76 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,85 (1H, т, J=2,0 Гц), ДМСО: 425(M+H)+FAB
3341,08-1,32 (2H, м), 1,45-1,60 (3H, м), 1,74-1,86 (2H, м), 2,66 (2H, дд, J =7,2, 7,2 Гц), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,11 (1H, м), 3,95-4,08 (1H, м), 4,11-4,25 (1H, м), 7,09-7,17 (2H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,67 (1H, ушир. с), 8,02 (1H, дд, J =2,4, 2,0 Гц), 8,18 (1H, ушир. с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 372(M+H)+ FAB
335 1,08-1,32 (2H, м), 1,44-1,61 (3H, м), 1,77-1,83 (2H, ушир.), 2,63 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,79-3,08 (2H, ушир.), 3,95-4,23 (2H, ушир.), 6,73 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,14-7,22 (3H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=16,0 Гц), 8,02-8,06 (1H, м), 8,40-8,44 (1H, м), 8,68-8,73 (1H, м), 12,55-12,63 (1H, ушир.), ДМСО: 380(M+H)+FAB
336 1,09-1,31 (2H, м), 1,43-1,56 (1H, м), 1,53-1,64 (2H, м), 1,71-1,86 (2H, м), 2,67 (2H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 2,79-2,96 (1H, м), 2,92-3,11 (1H, м), 3,93-4,10 (1H, м), 4,08-4,24 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=5,2 Гц), 7,67 (1H, с), 8,01 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,19 (1H, с), 8,49 (2H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,6 Гц), ДМСО: 355(M+H) +ESI
3371,08-1,32 (2H, м), 1,43-1,57 (1H, м), 1,52-1,63 (2H, м), 1,72-1,86 (2H, м), 2,66 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,11 (1H, м), 3,93-4,08 (1H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=7,6, 4,8 Гц), 7,62-7,72 (2H, м), 8,01 (1H, дд, J =2,4, 1,6 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,41 (1H, ушир. с), 8,47 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J =1,6 Гц), ДМСО: 355(M+H)+ESI
3381,10-1,33 (2H, м), 1,45-1,59 (1H, м), 1,54-1,65 (2H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,67 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,81-2,95 (1H, м), 2,96-3,10 (1H, м), 3,92-4,08 (1H, м), 4,11-4,25 (1H, м), 7,27 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,63-7,72 (3H, м), 8,02 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 448(M+H)+FAB
339 1,10-1,33 (2H, м), 1,47-1,63 (1H, м), 1,53-1,65 (2H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 2,66 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,80-2,96 (1H, м), 2,96-3,11 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,96-4,07 (1H, м), 4,12-4,25 (1H, м), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J =8,4 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (2H, д, J =8,4 Гц), 7,67 (1H, ушир. с), 8,02 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 458(M+H)+FAB

Таблица 57
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
3401,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,67 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,71 (2H, т, J =8,0 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,33-7,52 (6H, м), 7,64-7,71 (2H, м), 8,02 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,19 (1H, с), 8,55 (1H, д, J =2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,6 Гц), ДМСО: 430(M+H)+ FAB
341 1,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,67 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,71 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,29 (1H, д, J =7,6 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,55 (1H, д, J =7,2 Гц), 7,60-7,73 (3H, м), 7,82 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,00-8,08 (2H, м), 8,16 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,65 (1H, ушир.), 8,91 (1H, ушир.), ДМСО: 455(M+H)+FAB
3421,06-1,30 (2H, м), 1,43-1,56 (1H, м), 1,51-1,61 (2H, м), 1,69 (2H, кв., J =6,4 Гц), 1,74-1,85 (2H, м), 2,63 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,80-2,94 (1H, м), 2,94-3,10 (2H, м), 3,33 (2H, тд, J =6,4, 6,4 Гц), 3,47 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,93-4,09 (1H, м), 4,09-4,24 (1H, м), 7,13-7,24 (3H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 7,99 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,67 (1H, ушир. т, J=5,2 Гц), 8,85 (1H, д, J =1,6 Гц), ДМСО: 412(M+H)+FAB
3431,08-1,31 (2H, м), 1,44-1,56 (1H, м), 1,52-1,61 (2H, м), 1,74-1,86 (2H, м), 1,82-1,93 (2H, м), 2,63 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 2,72 (6H, с), 2,80-2,93 (1H, м), 2,98-3,09 (3H, м), 3,34 (2H, тд, J=6,4, 6,4 Гц), 3,94-4,07 (1H, м), 4,10-4,24 (1H, м), 7,13-7,24 (3H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,85 (1H, ушир. т, J=5,6 Гц), 8,88 (1H, д, J=1,6 Гц), ДМСО: 439(M+H)+ FAB
344 1,09-1,34 (2H, м), 1,45-1,60 (1H, м), 1,55-1,66 (2H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,70 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,80-2,96 (1H, м), 2,96-3,11 (1H, м), 3,94-4,09 (1H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, ушир. с), 7,69 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,02 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 455(M+H)+FAB
3451,10-1,34 (2H, м), 1,46-1,60 (1H, м), 1,54-1,66 (2H, м), 1,75-1,89 (2H, м), 2,68 (2H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 2,80-2,96 (1H, м), 2,96-3,12 (1H, м), 3,95-4,09 (1H, м), 4,11-4,26 (1H, м), 7,13-7,21 (1H, м), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,45-7,52 (3H, м), 7,63 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,67 (1H, ушир. с), 8,02 (1H, дд, J =2,4, 2,0 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 448(M+H)+ FAB
346 1,10-1,35 (2H, м), 1,48-1,61 (1H, м), 1,56-1,66 (2H, м), 1,76-1,90 (2H, м), 2,69 (2H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 2,81-2,97 (1H, м), 2,97-3,13 (1H, м), 3,95-4,10 (1H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,36-7,44 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,48-7,56 (1H, м), 7,67 (1H, ушир. с), 8,02 (1H, дд, J=2,8, 2,0 Гц), 8,19 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J =2,8 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 448(M+H)+ FAB
347 1,08-1,31 (2H, м), 1,43-1,55 (1H, м), 1,50-1,61 (2H, м), 1,72-1,85 (2H, м), 2,63 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,80-2,93 (1H, м), 2,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,96-3,09 (1H, м), 3,56 (2H, тд, J =6,8, 6,8 Гц), 3,93-4,08 (1H, м), 4,08-4,23 (1H, м), 7,14-7,24 (3H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=5,6 Гц), 7,95 (1H, дд, J=2,8, 1,6 Гц), 8,50 (2H, ушир. с), 8,55 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,81 (1H, т, J=6,0 Гц), ДМСО: 459(M+H)+FAB
348 1,08-1,31 (2H, м), 1,43-1,57 (1H, м), 1,50-1,62 (2H, м), 1,73-1,86 (2H, м), 2,63 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,80-2,93 (1H, м), 2,89 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,96-3,09 (1H, м), 3,54 (2H, тд, J=6,8, 6,8 Гц), 3,94-4,09 (1H, м), 4,09-4,25 (1H, м), 7,13-7,25 (3H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,35 (1H, дд, J =7,6, 4,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,92-7,97 (1H, м), 8,44 (1H, ушир. с), 8,49 (1H, ушир. с), 8,52-8,59 (1H, м), 8,77-8,85 (2H, м), ДМСО: 459(M+H)+FAB
349 1,10-1,32 (2H, м), 1,45-1,67 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, м), 2,69-2,78 (2H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,27-7,46 (3H, м), 7,66 (1H, с), 7,83-8,03 (5H, м), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,66 (1H, ушир.), 8,89 (1H, д, J=1,2 Гц), ДМСО: 431(M+H)+FAB
350425(M+H) +FAB
3511,05-1,85 (17H, м), 2,67 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,95-4,24 (2H, м), 7,33-7,37 (2H, м), 7,62-7,70 (3H, м), 8,01 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,13 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 479(M+H)+FAB

Таблица 58
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
352411(M+H)+FAB
353 1,08-1,32 (2H, м), 1,43-1,58 (1H, м), 1,52-1,64 (2H, м), 1,72-1,87 (2H, м), 2,68 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,78-2,95 (1H, м), 2,97-3,12 (1H, м), 3,93-4,09 (1H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 7,26 (1H, ушир. с), 7,29 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,67 (1H, ушир. с), 7,79 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,89 (1H, ушир. с), 8,01 (1H, дд, J=2,4, 1,2 Гц), 8,18 (1H, ушир. с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,2 Гц), ДМСО: 397(M+H)+FAB
3541,08-1,33 (2H, м), 1,44-1,58 (1H, м), 1,52-1,64 (2H, м), 1,73-1,88 (2H, м), 2,67 (2H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,80-2,96 (1H, м), 2,92 (3H, с), 2,95 (3H, с), 2,96-3,12 (1H, м), 3,92-4,08 (1H, м), 4,09-4,25 (1H, м), 7,27 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,32 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,67 (1H, ушир. с), 8,01 (1H, дд, J=2,4, 1,6 Гц), 8,18 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,6 Гц), ДМСО: 425(M+H)+FAB
355 1,11-1,31 (2H, м), 1,40-1,66 (9H, м), 1,74-1,86 (2H, ушир.), 2,64-2,69 (2H, м), 2,86 (1H, ушир.), 3,02 (1H, ушир.), 3,23-3,38 (2H, м), 3,51-3,64 (2H, м), 4,01 (1H, м), 4,17 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,30-7,37 (2H, м), 7,67 (1H, с), 8,01 (1H, м), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 465(M+H)+ ESI
356 1,21-1,36 (2H, м), 1,54-1,59 (3H, м), 1,78-1,82 (2H, ушир.), 2,64-2,69 (2H, ушир.), 2,87 (1H, м), 3,03 (1H, м), 3,37-3,69 (8H, ушир.), 3,99 (1H, м), 4,16 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,30-7,37 (2H, м), 7,67 (1H, с), 8,01 (1H, м), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 467(M+H)+ESI
3571,15-1,28 (2H, м), 1,44-1,62 (9H, м), 1,79-1,83 (2H, ушир.), 2,65-2,68 (2H, м), 2,88 (1H, ушир.), 3,03 (1H, ушир.), 3,24-3,37 (2H, ушир.), 3,47-3,62 (2H, м), 4,01(1H, м), 4,18 (1H, м), 7,26-7,30 (4H, м), 7,67 (1H, с), 8,02 (1H, м), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 465(M+H)+FAB
3581,13-1,28 (2H, м), 1,48-1,61 (3H, м), 1,79-1,82 (2H, ушир.), 2,65-2,69 (2H, ушир.), 2,88 (1H, м), 3,04 (1H, м), 3,34-3,65 (8H, ушир.), 4,01 (1H, м), 4,18 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,28-7,34 (4H, м), 7,66 (1H, с), 8,01 (1H, м), 8,17 (1H, с), 8,55 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 467(M+H)+FAB
3591,16-1,25 (2H, м), 1,51-1,61 (3H, м), 1,79-1,88 (6H, ушир.), 2,65-2,69 (2H, м), 2,87 (1H, ушир.), 3,03 (1H, ушир.), 3,31-3,38 (2H, ушир.), 3,44-3,47 (2H, м), 4,01 (1H, м), 4,18 (1H, м), 7,29-7,36 (4H, м), 7,68 (1H, с), 8,01 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,55 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 451(M+H)+ESI
3601,03-1,31 (8H, м), 1,46-1,66 (3H, м), 1,78-1,83 (2H, ушир.), 2,64-2,69 (2H, м), 2,87 (1H, ушир.), 3,03 (1H, ушир.), 3,14-3,24 (2H, ушир.), 3,35-3,49 (2H, м), 4,03(1H, м), 4,18 (1H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 7,27-7,37 (2H, м), 7,68 (1H, с), 8,02 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,56 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 453(M+H)+ESI
361 1,13-1,30 (2H, м), 1,48-1,61 (3H, м), 1,78-1,83 (2H, ушир.), 2,65-2,71 (2H, м), 2,87 (1H, ушир.), 3,03 (1H, ушир.), 3,92-3,98 (2H, м), 4,00 (1H, м), 4,18 (1H, м), 4,37-4,43 (2H, м), 7,38-7,41 (2H, м), 7,66-7,70 (2H, м), 7,73 (1H, с), 8,01 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,56 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 423(M+H)+ API
362 1,04-1,37 (8H, м), 1,45-1,68 (3H, м), 1,83 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,69 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,86 (1H, т, J=12,1 Гц), 2,99 (1H, т, J=12,1 Гц), 3,28 (2H, ушир.), 3,53 (2H, ушир.), 4,15-4,34 (2H, м), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,01 (1H, с), 8,59 (1H, с), 8,89 (1H, с)CDCl3: 453(M+H)+ESI
3631,18-1,36 (2H, м), 1,44-1,68 (3H, м), 1,76-2,12 (6H, м), 2,69 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,84 (2H, т, J=11,9 Гц), 2,98 (2H, т, J=11,9 Гц), 4,25 (4H, ушир.), 6,02 (1H, ушир.), 6,73 (1H, ушир.), 7,20 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,45 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,98 (1H, с), 8,57 (1H, с), 8,85 (1H, с)CDCl3: 451(M+H)+ ESI

Таблица 59
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
3641,18-1,36 (2H, м), 1,44-1,70 (3H, м), 1,77-1,92 (2H, м), 2,72 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,85 (2H, т, J=11,4 Гц), 2,99 (2H, т, J=11,4 Гц), 4,08 (2H, т, J=9,6 Гц), 4,26 (2H, ушир.), 4,47 (2H, т, J=9,6 Гц), 7,25 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,94-7,99 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,83 (1H, д, J=2,4 Гц)CDCl3: 423(M+H) +ESI
3651,03 (2H, д, J=6,2 Гц), 1,12-1,30 (2H, м), 1,48-1,62 (3H, м), 1,80 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,87 (1H, т, J=12,8 Гц), 3,03 (1H, т, J=12,8 Гц), 3,38-3,80 (6H, м), 4,01 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,17 (1H, д, J=12,8 Гц), 6,65-6,68 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,23-7,39 (4H, м), 7,53-7,57 (1H, м), 7,66 (1H, с), 8,00-8,02 (1H, м), 8,11-8,13 (1H, м), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 543(M+H)+ FAB
366 1,03 (2H, д, J=6,2 Гц), 1,12-1,30 (2H, м), 1,48-1,62 (3H, м), 1,80 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,87 (1H, т, J=12,4 Гц), 3,03 (1H, т, J=12,4 Гц), 3,10-3,28 (3H, м), 3,40-3,83 (3H, м), 4,02 (1H, д, J=12,4 Гц), 4,18 (1H, д, J=12,4 Гц), 6,80 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,95 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,20-740 (6H, м), 7,66 (1H, с), 8,00 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 542(M+H)+FAB
367 1,12-1,32 (2H, м), 1,48-1,63 (3H, м), 1,82 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (1H, т, J=12,4 Гц), 3,04 (1H, т, J=12,4 Гц), 3,40-3,75 (8H, м), 4,02 (1H, д, J=12,4 Гц), 4,18 (1H, д, J=12,4 Гц), 6,65-6,68 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,53-7,57 (1H, м), 7,66 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11-8,13 (1H, м), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 543(M+H)+FAB
3681,11-1,31 (2H, м), 1,48-1,63 (3H, м), 1,81 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (1H, т, J=12,8 Гц), 3,04 (1H, т, J=12,8 Гц), 3,10-3,25 (4H, м), 3,42-3,81 (4H, м), 4,02 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,18 (1H, д, J=12,8 Гц), 6,81 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,37 (6H, м), 7,66 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88 (1H, с), ДМСО: 542(M+H) +FAB
3691,19-1,23 (2H, м), 1,52-1,62 (3H, м), 1,78-1,85 (2H, м), 2,70 (2H, д, J =7,8 Гц), 2,88 (1H, т, J=11,9 Гц), 3,03 (1H, т, J =10,7 Гц), 3,52 (2H, дд, J=5,4, 5,2 Гц), 3,59 (1H, дд, J=5,3, 5,3 Гц), 4,02 (1H, м), 4,18 (1H, м), 4,48 (1H, т, J=5,2 Гц), 4,60 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,35-7,38 (2H, м), 7,68-7,69 (2H, м), 7,72-7,75 (1H, м), 8,02-8,07 (1H, м), 8,18-8,23 (1H, м), 8,56-8,59 (1H, м), 8,63-8,68 (1H, м), 8,89-8,91 (1H, м), ДМСО: 443(M+H)+ FAB
370 1,13-1,33 (2H, м), 1,52-1,63 (3H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,68 (2H, д, J=7,8 Гц), 2,88 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,03 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,30-3,35 (2H, м), 3,46-3,54 (2H, м), 4,15 (1H, д, J=17,2 Гц), 4,18 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,33-7,39 (2H, м), 7,62-7,72 (3H, м), 8,00-8,01 (1H, м), 8,16-8,18 (1H, м), 8,35-8,29 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,2 Гц), ДМСО: 441(M+H)+ ESI
371 1,21-1,35 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,48-1,60 (1H, м), 1,61-1,69 (2H, м), 1,79-1,87 (2H, м), 2,71 (2H, дд, J=6,0,6,0 Гц), 2,86 (1H, т, J=9,6 Гц), 3,00 (1H, т, J=9,6 Гц), 4,18-4,33 (2H, м), 5,76 (1H, ушир.), 5,93 (1H, с), 6,28 (1H, ушир.), 7,27-7,35 (2H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,61 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,58 (1H, с), 8,84 (1H, с)CDCl3: 454(M+H)+ESI
3721,27 (6H, д, J=4,8 Гц), 1,61-1,69 (2H, м), 1,72-1,88 (5H, м), 2,71 (2H, т, J=6,0,6,0 Гц), 2,86 (1H, т, J=9,0 Гц), 3,00 (1H, т, J=9,0 Гц), 4,17-4,36 (3H, м), 5,81 (1H, ушир.), 5,95 (1H, ушир.), 6,54 (1H, ушир.), 7,21-7,39 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,63 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,61 (1H, с), 8,89 (1H, с)CDCl3: 439(M+H) +ESI
3731,10-1,31 (2H, м), 1,47-1,62 (3H, м), 1,78-1,83 (2H, м), 2,39-2,51 (2H, м), 2,66-2,69 (2H, м), 2,82-2,92 (1H, ушир.), 2,98-3,10 (1H, ушир.), 3,65-3,73 (2H, ушир.), 3,89 (2H, т, J=13,1 Гц), 3,98-4,22 (2H, м), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,48 (2H, д, J =8,2 Гц), 7,63-7,69 (1H, ушир.), 8,00-8,02 (1H, м), 8,15-8,21 (1H, ушир.), 8,55-8,56 (1H, м), 8,88-8,89 (1H, м), ДМСО: 487(M+H) +FAB

Таблица 60
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
3741,10-1,31 (2H, м), 1,47-1,59 (3H, м), 1,77-1,83 (2H, м), 2,56 (2H, т, J =7,5 Гц), 2,82-3,08 (2H, м), 3,99-4,21 (2H, м), 5,77-5,82 (2H, ушир.), 6,75 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,11 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,17-7,20 (1H, м), 7,25-7,27 (1H, ушир.), 7,65-7,70 (1H, ушир.), 8,00-8,03 (1H, м), 8,15-8,21 (1H, ушир.), 8,40-8,45 (1H, ушир.), 8,54-8,56 (1H, м), 8,88-8,90 (1H, м), ДМСО: 412(M+H) +FAB
3751,10-1,30 (2H, м), 1,46-1,60 (3H, м), 1,76-1,90 (6H, м), 2,57 (2H, т, J =7,4 Гц), 2,82-3,10 (2H, м), 3,32-3,39 (4H, м), 3,97-4,23 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=7,8), 7,12 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,38 (2H, м), 7,64-7,68 (1H, ушир.), 7,99-8,02 (2H, м), 8,16-8,21 (1H, ушир.), 8,54-8,56 (1H, м), 8,88-8,90 (1H, м), ДМСО: 466(M+H)+FAB
3761,12-1,30 (2H, м), 1,47-1,63 (3H, м), 1,77-1,85 (2H, м), 2,39-2,52 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,83-3,08 (2H, м), 3,63-3,75 (2H, м), 3,83-3,94 (2H, м), 3,97-4,24 (2H, м), 7,33-7,41 (4H, м), 7,66-7,70 (1H, ушир.), 8,03-8,05 (1H, м), 8,18-8,22 (1H, ушир.), 8,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,90 (1H, д, J=1,7 Гц), ДМСО: 487(M+H)+FAB
3771,18-1,38 (2H, м), 1,48-1,71 (3H, м), 1,78-1,89 (2H, м), 2,14-2,32 (2H, м), 2,71 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,80-3,24 (6H, м), 3,57-3,83 (2H, м), 4,26 (2H, дд, J=7,0 Гц), 5,80 (1H, ушир.), 6,51 (1H, ушир.), 7,09 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,22-7,53 (7H, м), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,80-7,87 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=2,0,2,0 Гц), 8,16-8,25 (1H, м), 8,60 (1H, с), 8,96 (1H, с), ДМСО: 593(M+H)+ ESI
378 1,00-1,80 (16H, м), 2,27 (3H, с), 2,65-2,74 (2H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,95-4,32 (4H, м), 6,42 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,56 (1H, д, J =8,8 Гц), 7,36 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,67 (1H, с), 8,00 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,19 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,0 Гц), ДМСО: 466(M+H)+ FAB
379 1,11-1,21 (2H, м), 1,27-1,49 (10H, м), 1,74-1,84 (4H, ушир.), 2,83-2,92 (3H, ушир.), 3,05 (1H, ушир.), 3,71-3,75 (2H, ушир.), 4,02 (1H, ушир.), 4,18 (1H, ушир.), 7,34 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,66-7,71 (2H, м), 7,86 (1H, м), 8,00-8,03 (2H, м), 8,07 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,55 (1H, м), 8,89 (1H, м), ДМСО: 502(M+H)+FAB
380 1,00-1,82 (16H, м), 2,77-3,10 (4H, м), 3,95-4,23 (2H, м), 4,53 (2H, д, J=12,0 Гц), 7,15-7,26 (2H, м), 7,45-7,55 (2H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,95-8,05 (2H, м), 8,20 (1H, с), 8,46 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,7 Гц), ДМСО: 502(M+H)+FAB
3811,11-1,20 (2H, м), 1,27-1,32 (2H, м), 1,47-1,61 (3H, м), 1,75-1,78 (2H, м), 2,34-2,44 (2H, м), 2,56-2,74 (4H, м), 2,88 (1H, т, J=12,1 Гц), 3,04 (1H, т, J=12,5 Гц), 3,23-3,41 (4H, м), 4,01 (1H, д, J=13,0 Гц), 4,18 (1H, д, J=12,4 Гц), 7,37 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,57-7,61 (1H, м), 7,68-7,71 (2H, м), 7,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,01 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,06-8,10 (2H, м), 8,18 (1H, ушир.), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,88 (1H, д, J=1,8 Гц), ДМСО: 503(M+H)+ FAB
382 1,15-1,19 (2H, м), 1,27-1,49 (10H, м), 1,74-1,85 (4H, м), 2,70 (2H, м), 2,89 (1H, т, J=12,4 Гц), 3,04 (1H, т, J=12,1 Гц), 3,26-3,31 (2H, м), 4,02 (1H, м), 4,18 (1H, д, J=12,4 Гц), 7,09 (1H, д, J=14,8 Гц), 7,40 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,46-7,51 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,64-7,70 (1H, ушир.), 7,85-7,87 (1H, м), 8,17 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,07-8,09 (1H, м), 8,15-8,21 (1H, ушир.), 8,55 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,89 (1H, д, J=1,7 Гц), ДМСО: 501(M+H)+FAB

Таблица 61
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
3830,87 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,20-1,46 (8H, м), 1,54-1,72 (2H, м), 1,70 (2H, кв., J=6,4 Гц), 1,81-1,94 (2H, м), 2,54-2,64 (1H, м), 2,85-3,05 (1H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 3,91 (2H, т, J =6,4 Гц), 4,00-4,16 (1H, м), 4,15-4,31 (1H, м), 6,56-6,63 (1H, м), 7,07-7,13 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,29-7,36 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=7,8, 5,2 Гц), 7,59-7,67 (1H, м), 8,40-8,46 (2H, м), 9,90 (1H, с),ДМСО:440(M+H)+ FAB
384 0,87 (3H, т, J =6,4 Гц), 1,20-1,45 (8H, м), 1,55-1,77 (4H, м), 1,80-1,93 (2H, м), 2,52-2,62 (1H, м), 2,88-3,04 (1H, м), 3,04-3,19 (1H, м), 3,90 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,00-4,14 (1H, м), 4,16-4,30 (1H, м), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,49 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,61-7,66 (1H, м), 8,40-8,45 (2H, м), 9,78 (1H, с),ДМСО:440(M+H)+FAB
385 369(M+H)+FAB
386480(M+H) +FAB
387424(M+H) +FAB
3880,85 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,32 (6H, м), 1,45-1,58 (2H, м), 1,56-1,78 (2H, м), 1,81-1,94 (2H, м), 2,48-2,54 (2H, м), 2,55-2,66 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,07-3,21 (1H, м), 4,00-4,15 (1H, м), 4,17-4,32 (1H, м), 7,10 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,68 (1H, ушир. с), 8,04 (1H, дд, J=2,8, 2,0 Гц), 8,19 (1H, ушир.), 8,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,90 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,86 (1H, ушир.),ДМСО:453(M+H) +FAB
3891,56-1,74 (2H, ушир.), 1,88-2,04 (2H, ушир.), 2,48-2,53 (3H, м), 3,25-3,55 (2H, ушир.), 3,65-3,92 (2H, ушир.), 4,46-4,55 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,01 (1H, с), 7,15 (1H, дт, J=2,9, 8,8 Гц), 7,23-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,70-8,30 (2H, ушир.),ДМСО
390 1,55-1,74 (2H, ушир.), 1,88-2,04 (2H, ушир.), 3,25-3,55 (2H, ушир.), 3,65-3,92 (2H, ушир.), 4,46-4,54 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,01 (1H, с), 7,15 (1H, дт, J=2,9, 8,8 Гц), 7,23-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (2H, м), 7,86-7,94 (1H, ушир.), 7,97-8,05 (1H, ушир.), 10,19 (1H, с),ДМСО:

439(M+H) +FAB
3911,58-1,77 (2H, ушир.), 1,91-2,06 (2H, ушир.), 3,28-3,41 (1H, ушир.), 3,45-3,57 (1H, ушир.), 3,65-3,78 (1H, ушир.), 3,82-3,94 (1H, ушир.), 4,48-4,57 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,95 (4H, с), 7,11-7,18 (1H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 8,29-8,32 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,91 (1H, д, J=2,0 Гц),ДМСО:448(M+H) +FAB
3920,78-0,93 (2H, м), 1,04-1,26 (6H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,54-1,74 (9H, м), 1,90-2,04 (2H, ушир.), 3,28-3,55 (2H, м), 3,66-3,95 (4H, м), 4,46-4,54 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц), 7,60-7,66 (1H, м), 8,41-8,45 (2H, м),ДМСО:453(M+H)+FAB
393 415(M+H)+FAB
394387(M+H) +FAB
3951,06-1,20 (2H, м), 1,43-1,82 (10H, м), 1,86-2,05 (3H, м), 3,24-3,57 (2H, ушир.), 3,68-3,94 (4H, м) 4,51-4,55 (1H, м), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 8,08 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,92 (1H, д, J =1,6 Гц), 13,38-13,84 (1H, ушир.),

ДМСО:455(M+H) +FAB
3961,21-1,42 (2H, м), 1,78-1,90 (2H, ушир.), 1,93-2,06 (1H, м), 2,85-2,99 (1H, ушир.), 3,01-3,15 (1H, ушир.), 3,81 (2H, д, J=8,0 Гц), 3,99-4,12 (1H, ушир.), 4,15-4,27 (1H, ушир.), 5,07 (2H, с), 6,88 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,94 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,11-7,18 (1H, м), 7,23-7,29 (2H, м), 7,39-7,47 (2H, м), 7,62 (1H, ддд, J=1,2, 2,4, 8,0 Гц), 8,40-8,45 (1H, м),ДМСО:

437(M+H) +FAB
397414(M+H) +FAB
398386(M+H) +FAB
3991,10-1,33 (2H, м), 1,45-1,61 (3H, м), 1,75-1,87 (2H, ушир.), 2,64 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-3,10 (2H, ушир.), 3,95-4,24 (2H, ушир.), 7,12-7,32 (5H, м), 7,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,98-8,08 (3H, м), 8,43-8,49 (1H, м), 8,80-8,86 (1H, м), 12,80-13,30 (1H, м),ДМСО:

431(M+H)+FAB

Таблица 62
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
4001,06-1,30 (2H, м), 1,56-1,80 (3H, м), 2,47-2,52 (2H, м), 2,76-2,91 (1H, ушир.), 2,93-3,07 (1H, ушир.), 3,92-4,05 (1H, ушир.), 4,08-4,21 (1H, ушир.), 5,10 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,08-7,18 (3H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,71 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц), 7,93-7,99 (1H, м), 8,58 (1H, д, J =4,4 Гц), 8,62-8,78 (1H, м),ДМСО:421(M+H)+FAB
401 1,08-1,31 (2H, м), 1,58-1,79 (3H, м), 2,47-2,52 (2H, м), 2,76-3,05 (2H, ушир.), 3,92-4,22 (2H, ушир.), 5,10 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,08-7,19 (3H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,98-8,03 (1H, м), 8,56-8,62 (1H, м), 8,87-8,93 (1H, ушир.),ДМСО:

465(M+H)+FAB
4021,07-1,28 (2H, ушир.), 1,43-1,60 (3H, м), 1,73-1,82 (2H, ушир.), 2,62 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,77-3,05 (2H, ушир.), 3,92-4,20 (2H, ушир.), 7,00 (1H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 7,14-7,31 (5H, м), 8,04 (1H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 7,86-7,94 (1H, ушир.), 7,97-8,03 (1H, ушир.), 10,06-10,26 (1H, ушир.),

ДМСО:327(M+H) +FAB
403351(M+H) +FAB
404395(M+H) +FAB
405503(M+H) +FAB
406453(M+H) +FAB
4071,02-1,51 (6H, м), 1,68-1,80 (4H, м), 2,28 (3H, с), 2,66-2,74 (2H, м), 2,82-3,09 (2H, м), 3,95-4,31 (4H, м), 6,43 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,56 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,34-7,39 (1H, м), 7,65-7,69 (1H, ушир.), 7,99-8,01 (1H, м), 8,16-8,19 (1H, ушир.), 8,55 (1H, д, J =2,5 Гц), 8,88 (1H, д, J=1,9 Гц),ДМСО:452(M+H)+ FAB
408 502(M+H)+ FAB
409 369(M+H)+ FAB
410 327(M+H)+ FAB
411 441(M+H)+ ESI
412 1,25-1,65 (6H, м), 2,25-2,48 (6H, м), 2,57 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,36-3,64 (4H, м), 7,12-7,30 (5H, м), 7,68 (1H, с), 8,03 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,19 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,90 (1H, д, J=1,5 Гц),ДМСО:397(M+H)+FAB
4133,00-3,75 (6H, м), 4,01-4,38 (4H, м), 5,17 (2H, с), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,13-7,21 (1H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,42-7,49 (1H, м), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,75 (1H, дд, J=5,2, 7,6 Гц), 7,97-8,02 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,4 Гц),ДМСО:

422(M+H)+FAB
414 432(M+H)+FAB
415431(M+H) +FAB
416299(M+H) +FAB
4171,33 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,60-1,76 (2H, ушир.), 1,91-2,07 (2H, ушир.), 3,30-3,43 (1H, ушир.), 3,46-3,60 (1H, ушир.), 3,67-3,75 (1H, ушир.), 3,83-3,96 (1H, ушир.), 4,35 (2H, кв., J=6,8 Гц), 4,47-4,57 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,11-7,19 (1H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,84 (1H, дд, J =2,4, 8,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,4 Гц),ДМСО:

495(M+H)+FAB
418 1,58 - 1,77 (2H, ушир.), 1,90 - 2,08 (2H, ушир.), 3,28 -3,60 (2H, ушир.), 3,66 -3,98 (2H, ушир.), 4,47 - 4,54 (1H, м), 5,07 (2H, с), 6,96 (4H, с), 7,10 - 7,19 (1H, м), 7,21 - 7,32 (2H, м), 7,38 - 7,49 (1H, м), 7,69 - 7,77 (1H, м), 8,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,60 - 8,70 (1H, м),ДМСО:467(M+H)+FAB
419 327(M+H)+FAB
420354(M+H) +FAB
421437(M+H) +FAB
422437(M+H) +FAB
423368(M+H) +FAB

Таблица 63
Пример № Физико-химические свойства

1H-ЯМР пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 (м.д.), растворитель: MS m/z
424369(M+H)+ ESI
425 370(M+H)+FAB
426 383(M+H)+ESI
427412(M+H)+ FAB
428 483(M+H)+FAB
429 384(M+H)+FAB
430483(M+H)+ ESI
431 493(M+H)+ESI
432 522(M+H)+ESI
433466(M+H)+ FAB
434 480(M+H)+ESI
435 438(M+H)+ESI
436427(M+H)+ ESI
437 481(M+H)+FAB

Таблица 64
№ пр.клетка № пр.клетка № пр.клетка
FAAH IC 50 (нМ)FAAH IC50 (нМ) FAAH IC50 (нМ)
0020,11 1080,052 2930,24
003 0,073113 0,056294 0,60
009 0,67 1150,052 3000,43
010 0,10116 0,078301 0,40
013 0,27 1220,15 3020,17
014 0,20124 0,35303 0,12
015 0,033 1260,58 3040,24
017 0,18138 0,078313 0,89
018 0,35 1440,093 3150,51
019 0,072147 0,28318 0,062
021 0,23 1490,45 3190,24
023 0,040151 0,17320 0,081
030 0,19 1520,18 3210,040
033 0,077154 0,17322 0,058
034 0,046 1550,061 3230,085
036 0,044159 0,23324 0,50
037 0,69 1600,51 3250,54
038 0,028173 0,69326 0,13
039 0,30 1740,60 3270,12
042 0,43175 0,37328 0,42
043 0,21 1760,84 3290,39
044 0,095179 0,060330 0,53
046 0,41 1970,11 3330,43
047 0,13199 0,58334 0,048
049 0,10 2000,30 3350,075
051 0,26206 0,17338 0,034
053 0,063 2070,31 3390,12
055 0,44208 0,13340 0,052
061 0,35 2180,44 3410,078
063 0,12225 0,89342 0,33
065 0,41 2280,22 3440,13
066 0,057261 0,54345 0,18
069 0,095 2630,036 3460,27
070 0,099266 0,31349 0,054
077 0,071 2680,15 3510,13
078 0,081269 0,081359 0,52
080 0,044 2700,17 3620,42
081 0,012272 0,48364 0,14
088 0,37 2740,37 3710,21
085 0,44281 0,082372 0,49
098 0,26 2830,43 3730,49
099 0,099284 0,36376 0,21
100 0,035 2850,47 3780,20
101 0,078287 0,031380 0,35
103 0,092 2890,16 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
1040,066 2920,65 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

Таблица 65
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Соед. № R1 R4
1 HO2C(CH2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 32 cPen(CH2)2 CONH2
2Mo4(CH2 )2NHCO(CH2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 33 cHexCH2 H
3 4-HexOPh(CH2 )2NHCO CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 34 cHexCH2 CO2Me
44-OctPhNHCO CO2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 35 cHexCH2 CO2H
5Ph(CH2 )2CONH CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 36 cHexCH2 CONH2
6Ph(CH2 )2CONH Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 37 cHex(CH2)3 H
7 Ph(CH2) 2CONHCO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 38 cHex(CH2)3 CO2Me
8Ph(CH2 )4NHCO CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 39 cHex(CH2)3 CO2H
94-BuPhNHCO CO2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 40 cHex(CH2)3 CONH2
104-HexPhNHCO CO2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 41 Ph(CH2)3 H
11 Py2(CH2) 2NHCOH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 42 Ph(CH2)3 CONH2
12Py3(CH2 )2NHCO Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 43 3-FPh(CH2)3 H
13 Ph(CH2) 4NHCOCONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 44 3-FPh(CH2)3 CO2Me
144-BuPhNHCO CONH2 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 45 3-FPh(CH2)3 CO2H
15Ph(CH2 )3O(CH2)2 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 46 3-FPh(CH2)3 CONH2
162-H2 NCOPhO(CH2)3 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 47 3-ClPh(CH2)3 H
17 4-(3-FPhCH2 O)PhO пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 48 3-ClPh(CH2)3 CO2Me
18Ph(CH2 )2 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 49 3-ClPh(CH2)3 CO2H
191-MeBenzIM (CH 2)3 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 50 3-ClPh(CH2)3 CONH2
20Ph(CH2 )2CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 51 3-NCPh(CH2)3 H
21 3-PIPE1Ph(CH2 )2CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 52 3-NCPh(CH2)3 CO2Me
22 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 53 3-NCPh(CH2)3 CO2H
23Mo4CH2 H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 54 3-NCPh(CH2)3 CONH2
24Mo4(CH2 )2CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 55 3-MeOPh(CH2)3 H
25 4-(3-FPhCH2 )PIPERA1(CH2)2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 56 3-MeOPh(CH2)3 CO2Me
26Mo4(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 57 3-MeOPh(CH2)3 CO2H
274-(3-FPhCH 2PIPERA1(CH2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 58 3-MeOPh(CH2)3 CONH2
28Mo(CH2 )3H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 59 4-FPh(CH2)3 H
29 cPen(CH2) 2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 60 4-FPh(CH2)3 CO2Me
30cPen(CH2 )2CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 61 4-FPh(CH2)3 CO2H
31cPen(CH2 )2CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 62 4-FPh(CH2)3 CONH2

Таблица 66
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Соед. № R1 R4
63 4-ClPh(CH2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 95 3,5-diFPh(CH2)3 H
64 4-ClPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 96 3,5-diFPh(CH2)3 CO2Me
654-ClPh(CH 2)3 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 97 3,5-diFPh(CH2)3 CO2H
664-ClPh(CH 2)3 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 98 3,5-diFPh(CH2)3 CONH2
674-NCPh(CH 2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 99 2,5-diFPh(CH2)3 H
68 4-NCPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 100 2,5-diFPh(CH2)3 CO2Me
694-NCPh(CH 2)3 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 101 2,5-diFPh(CH2)3 CO2H
704-NCPh(CH 2)3 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 102 2,5-diFPh(CH2)3 CONH2
714-MeOPh(CH 2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 103 3-NC-5-FPh(CH2)3 H
72 4-MeOPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 104 3-NC-5-FPh(CH2)3 CO2Me
734-MeOPh(CH 2)3 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 105 3-NC-5-FPh(CH2)3 CO2H
744-MeOPh(CH 2)3 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 106 3-NC-5-FPh(CH2)3 CONH2
752-FPh(CH 2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 107 3-FPh(CH2)2 H
76 2-FPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 108 3-ClPh(CH2)2 H
77 2-FPh(CH2 )3CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 109 3-NCPh(CH2)2 H
78 2-FPh(CH2 )3CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 110 3-MeOPh(CH2)2 H
79 2-ClPh(CH2 )3H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 111 3-H2NCOPh(CH2)2 H
80 2-ClPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 112 3-Me2NCOPh(CH2)2 H
81 2-ClPh(CH2 )3CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 113 3-PIPE1COPh(CH2)2 H
82 2-ClPh(CH2 )3CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 114 3-PYRR1COPh(CH2)2 H
83 2-NCPh(CH2 )3H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 115 3-EtNHCOPh(CH2)2 H
84 2-NCPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 116 3-Et2NCOPh(CH2)2 H
85 2-NCPh(CH2 )3CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 117 3-cHexNHCOPh(CH2)2 H
86 2-NCPh(CH2 )3CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 118 4-FPh(CH2)2 H
87 2-MeOPh(CH2 )3H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 119 4-ClPh(CH2)2 H
88 2-MeOPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 120 4-NCPh(CH2)2 H
89 2-MeOPh(CH2 )3CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 121 4-MeOPh(CH2)2 H
90 2-MeOPh(CH2 )3CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 122 4-Me2NCOPh(CH2)2 H
91 3,4-diFPh(CH2 )3H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 123 4-PIPE1COPh(CH2)2 H
92 3,4-diFPh(CH2 )3CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 124 4-PYRR1COPh(CH2)2 H
93 3,4-diFPh(CH2 )3CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 125 4-EtNHCOPh(CH2)2 H
94 3,4-diFPh(CH2 )3CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 126 4-Et2NCOPh(CH2)2 H

Таблица 67
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Соед. № R1 R4
127 4-cHexNHCOPh(CH2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 160 3-F-5-MeOPh(CH2)2 H
128 2-FPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 161 3-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
1292-ClPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 162 3-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2H
1302-NCPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 163 3-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
1312-MeOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 164 2-F-5-MeOPh(CH2)2 H
132 3,4-diFPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 165 2-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
1333,4-diFPh(CH 2)2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 166 2-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2H
1343,4-diFPh(CH 2)2 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 167 2-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
1353,4-diFPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 168 2,4-diFPh(CH2)2 H
136 3,5-diFPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 169 2,4-diFPh(CH2)2 CO2Me
1373,5-diFPh(CH 2)2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 170 2,4-diFPh(CH2)2 CO2H
1383,5-diFPh(CH 2)2 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 171 2,4-diFPh(CH2)2 CONH2
1393,5-diFPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 172 2-F-4-ClPh(CH2)2 H
140 2,5-diFPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 173 2-F-4-ClPh(CH2)2 CO2Me
1412,5-diFPh(CH 2)2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 174 2-F-4-ClPh(CH2)2 CO2H
1422,5-diFPh(CH 2)2 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 175 2-F-4-ClPh(CH2)2 CONH2
1432,5-diFPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 176 2-F-4-NCPh(CH2)2 H
144 3-Cl-4-FPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 177 2-F-4-NCPh(CH2)2 CO2Me
1453-Cl-4-FPh(CH 2)2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 178 2-F-4-NCPh(CH2)2 CO2H
1463-Cl-4-FPh(CH 2)2 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 179 2-F-4-NCPh(CH2)2 CONH2
1473-Cl-4-FPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 180 2-F-4-MeOPh(CH2)2 H
148 3-Cl-5-FPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 181 2-F-4-MeOPh(CH2)2 CO2Me
1493-Cl-5-FPh(CH 2)2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 182 2-F-4-MeOPh(CH2)2 CO2H
1503-Cl-5-FPh(CH 2)2 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 183 2-F-4-MeOPh(CH2)2 CONH2
1513-Cl-5-FPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 184 BIP3(CH2)2 H
152 2-F-5-ClPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 185 3'-FBIP3(CH2)2 H
153 2-F-5-ClPh(CH2 )2CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 186 3'-NCBIP3(CH2)2 H
154 2-F-5-ClPh(CH2 )2CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 187 3'-MeOBIP3(CH2)2 H
155 2-F-5-ClPh(CH2 )2CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 188 3',4'-diFBIP3(CH2)2 H
156 3-MeO-4-FPh(CH2 )2H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 189 3'-MeO-4'-FBIP3(CH2)2 H
157 3-MeO-4-FPh(CH2 )2CO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 190 BIP4(CH2)2 H
158 3-MeO-4-FPh(CH2 )2CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 191 3'-FBIP4(CH2)2 H
159 3-MeO-4-FPh(CH2 )2CONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 192 3'-NCBIP4(CH2)2 H

Таблица 68
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4
193 3'-MeOBIP4(CH2)2 H
194 3',4'-diFBIP4(CH 2)2 H
195 3'-MeO-4'-FBIP4(CH 2)2 H
196 3-Py2Ph(CH2 )2H
197 3-MeOPhNHCOH
198 4-MeOPhNHCOH
199 3-MeO-4-FPhNHCO H
200 3-F-5-MeOPhNHCO H
2012-F-5-MeOPhNHCO H
2023-F-4-MeOPhNHCO H
2032-F-4-MeOPhNHCO H
2041-(6-MePy2)PIPE4(CH 2)3 H
205 1-(6-MePy2)PIPE4CH 2H
206 1-PhCOPIPE4(CH2)3 H
207 1-(6-MePy2)PIPE4(CH 2)2 H
208 1-(6-MePy2)PIPERA4(CH 2)3 H
209 1-QUI2PIPE4(CH2 )3H
210 1-ISOQUI1PIPE4(CH2)3 H
211 1-ISOQUI1PIPERA4(CH 2)3 H
212 1-NAPH1PIPE4(CH 2)3 H
213 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 H
214 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 CONH 2

Таблица 69
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Соед. № R1 R4
215 Ph(CH2)4 CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 249 3-cHex(CH2)2OPhCO CONH2
216Ph CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 250 3-cHepCH2OPhCO CONH2
217Ph(CH2 )3CONH(CH 2)2OH пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 251 3-PhCH2OPhCO CONH2
218Ph(CH2 )5CO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 252 4-PhCH2OPhCO CONH2
219cHex(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 253 3-cOctCH2OPhCO CONH2
220Ph(CH2 )4H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 254 4-cHexCH2N(Me)PhCO CONH2
221Ph(CH2 )3H пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 255 4-(3-ClPhCH2O)PhCO CONH2
2223-MePh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 256 4-(3-F3CPhCH2O)PhCO CONH2
2233-MeOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 257 4-(3-MeOPhCH2O)PhCO CONH2
2243-FPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 258 4-(3-NCPhCH2O)PhCO CONH2
2253-NCPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 259 4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO CONH2
2264-MePh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 260 4-cHexCH2OPhCO CONH2
2274-MeOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 261 PhCH2OCO CONH2
2284-FPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 262 4-tBuOPhCOCONH 2
2294-NCPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 263 4-PhCH2OPhCH2 CONH2
2302-MePh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 264 4-H2NCOPhOCH2CO CONH2
2312-MeOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 265 Ph(CH2)2OCO CONH2
2322-FPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 266 3-MePh(CH2)2 CONH2
2332-NCPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 267 3-MeOPh(CH2)2 CONH2
2343-Me-4-FPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 268 3-FPh(CH2)2 CONH2
2353-F-5-MePh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 269 3-NCPh(CH2)2 CONH2
2362-F-5-MePh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 270 4-MePh(CH2)2 CONH2
2373-MeO-4-FPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 271 4-MeOPh(CH2)2 CONH2
2383-F-5-MeOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 272 4-FPh(CH2)2 CONH2
2392-F-5-MeOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 273 4-NCPh(CH2)2 CONH2
2403,4-diFPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 274 2-MePh(CH2)2 CONH2
2413,5-diFPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 275 2-MeOPh(CH2)2 CONH2
2422,5-diFPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 276 2-FPh(CH2)2 CONH2
2433-iPrOPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 277 2-NCPh(CH2)2 CONH2
2443-NC-4-FPh(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 278 3-MeO-4-FPh(CH2)2 CONH2
2454-tBucHex(CH 2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 279 2-F-3-MeOPh(CH2)2 CONH2
2463-H2 NCOPh(CH2)2 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 280 2-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
2471-(6-MePy2)PIPE4(CH 2)3 Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 281 3-Me-4-FPh(CH2)2 CONH2
2483-cHexCH 2OPhCOCONH 2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 282 3-F-5-MePh(CH2)2 CONH2

Таблица 70
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Соед. № R1 R4
283 2-F-5-MePh(CH2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 317 3-MePh(CH2)2 CO2Me
2843,4-diFPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 318 3-MeOPh(CH2)2 CO2Me
2853,5-diFPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 319 3-FPh(CH2)2 CO2Me
2862,5-diFPh(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 320 3-NCPh(CH2)2 CO2Me
2874-tBucHex(CH 2)2 CONH2пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 321 4-MePh(CH2)2 CO2Me
2883-cHexCH 2OPhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 322 4-MeOPh(CH2)2 CO2Me
2893-cHex(CH 2)2OPhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 323 4-FPh(CH2)2 CO2Me
2903-cHepCH 2OPhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 324 4-NCPh(CH2)2 CO2Me
2913-PhCH2 OPhCOCO2 Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 325 2-MePh(CH2)2 CO2Me
2924-PhCH2 OPhCOCO2 Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 326 2-MeOPh(CH2)2 CO2Me
2933-cOctCH 2OPhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 327 2-FPh(CH2)2 CO2Me
2944-[3-FPhCH 2N(Me)]PhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 328 2-NCPh(CH2)2 CO2Me
2954-[3,4-diFPhCH 2N(Me)]PhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 329 3-Me-4-FPh(CH2)2 CO2Me
2964-[3,5-diFPhCH 2N(Me)]PhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 330 2-F-5-MePh(CH2)2 CO2Me
2974-[2,5-diFPhCH 2N(Me)]PhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 331 3-F-5-MePh(CH2)2 CO2Me
2984-cHexCH 2N(Me)PhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 332 3-MeO-4-FPh(CH2)2 CO2Me
2994-(3-ClPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 333 2-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
3004-(3-F3 CPhCH2O)PhCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 334 3-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
3014-(3-MeOPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 335 3,4-diFPh(CH2)2 CO2Me
3024-(3-MeO-4-FPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 336 2,5-diFPh(CH2)2 CO2Me
3034-(3-F-5-MeOPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 337 3,5-diFPh(CH2)2 CO2Me
3044-(3-NCPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 338 4-tBucHex(CH2)2 CO2Me
3054-(3,5-diFPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 339 3-cHexCH2OPhCO CO2H
3064-cHexCH 2OPhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 340 3-cHex(CH2)2OPhCO CO2H
307PhCH2 OCOCO2 Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 341 3-cHepCH2OPhCO CO2H
3084-tBuOPhCO CO2Me пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 342 3-PhCH2OPhCO CO2H
3094-PhCH2 OPhCH2 CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 343 4-PhCH2OPhCO CO2H
3104-H2 NCOPhOCH2CO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 344 3-cOctCH2OPhCO CO2H
311Ph(CH2 )2OCO CO2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 345 4-(3-F3CPhCH2O)PhCO CO2H
3123-Cl-4-(3-NCPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 346 4-(3-MeOPhCH2O)PhCO CO2H
3132-Cl-4-(3-NCPhCH 2O)PhCOCO 2Meпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 347 4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2H
3144-[3-FPhCH 2N(Me)]PhCO CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 348 4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO CO2H
3154-cHexCH 2N(Me)PhCO CO2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 349 4-cHexCH2OPhCO CO2H
3164-(3-ClPhCH 2O)PhCOCO 2Hпиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 350 PhCH2OCO CO2H

Таблица 71
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
Соед. № R1 R4
351 4-tBuOPhCOCO 2H
3524-PhCH2 OPhCH2 CO2H
3534-H2 NCOPhOCH2CO CO2H
354Ph(CH2 )2OCO CO2H
3553-Cl-4-(3-NCPhCH 2O)PhCOCO 2H
3562-Cl-4-(3-NCPhCH 2O)PhCOCO 2H
3573-MePh(CH 2)2 CO2H
3583-MeOPh(CH 2)2 CO2H
3593-FPh(CH 2)2 CO2H
3603-NCPh(CH 2)2 CO2H
3614-tBucHex(CH 2)2 CO2H
3624-(4-FPhCH 2O)PhCOCONH 2
3634-(4-FPhCH 2O)PhCOCO 2Me
3644-(4-FPhCH 2O)PhCOCO 2H
3654-(3,4-diFPhCH 2O)PhCOCONH 2
3664-(3,4-diFPhCH 2O)PhCOCO 2Me
3674-(2,4-diFPhCH 2O)PhCOCONH 2
3684-(2,4-diFPhCH 2O)PhCOCO 2Me
369Ph(CH2 )2CONH 2
370Ph(CH2 )4CONH 2
3714-[3-FPhCH 2N(Me)]PhCO CONH2
3724-[3,4-diFPhCH 2N(Me)]PhCO CONH2
3734-[3,5-diFPhCH 2N(Me)]PhCO CONH2
3744-[3-MeO-4-FPhCH 2N(Me)]PhCO CONH2
3754-[3-F-5-MeOPhCH 2N(Me)]PhCO CONH2
3763-Cl-4-(3-NCPhCH 2O)PhCOCONH 2
3772-Cl-4-(3-NCPhCH 2O)PhCOCONH 2

Таблица 72
Соед. № Структурная формулапиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 Соед. № Структурная формула
378 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 389 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
379 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 390 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
380 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 391 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
381 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 392 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
382 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 393 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
383пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 394 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
384пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 395 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
385пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 396 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
386 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 397 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
387 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 398 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
388 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580 399 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

Таблица 73
Соед. № Структурная формула
400 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
401 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
402 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
403 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
404 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
405 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580
406 пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению обладают отличной активностью ингибирования FAAH и являются полезными для лечения связанных с FAAH расстройств, в частности, частого мочеиспускания и недержания мочи, повышенной активности мочевого пузыря и/или боли.

Отдельный перечень последовательностей

Автор изобретения указан в графе, имеющей номер <223> SEQ ID NO:1 в прилагаемом ниже перечне последовательностей.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное   производное, патент № 2408580

где НЕТ1 представляет собой 5-7-членное неароматическое азотсодержащее гетерокольцо,

R1 , R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(1) Н,

(2) ОН,

(3) НО-СО-, низший алкил-O-СО-, арил-низший алкил-O-СО- или H2N-CO-арил-низший алкил-O-СО-,

(4) циано,

(5) низший алкил-СО-,

(6) оксо (=O),

(7) формулу [R101-(O)ml]m2-[ALK 1, необязательно замещенный ОН]-(O)n1-,

(m1 и n1 являются одинаковыми или отличными друг от друга, где каждый имеет значение 0 или 1),

m2 имеет значение от 1 до 5,

ALK1 представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен,

R101 представляет собой

(i) Н,

(ii) Аr1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей:

(a) H2N-,

(b) галоген,

(c) циано,

(d) необязательно этерифицированный карбоксил,

(e) группу R1011aR1012a N-CO-,

(f) НЕТ2,

(g) Ar1a , необязательно замещенный галогеном, циано, ОН, низшим алкил-O- или низшим алкилом,

Аr1a представляет собой арил,

(h) низший алкил,

(j) ОН,

(k) низший алкил-O-, необязательно замещенный группой Аr1a или

галоген-Аr1a,

(l) HET2-CO-, необязательно замещенный галогеном, Аr1a или HETAr 1a,

НЕТ2 представляет собой азотсодержащее гетерокольцо,

НЕТАr1a представляет собой азотсодержащий гетероарил,

(s) HET2-CONR1011a-,

(t) H2NCONH- и

(u) необязательно этерифицированный карбоксил-АLК2a,

ALK2a представляет собой низший алкил или низший алкенил,

(iii) ALK 2a, необязательно замещенный группой R1011aR 1012aN или Аr1a, R1011a и R1012a являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(a) Н,

(b) cALK,

cALK представляет собой циклоалкил,

(c) ALK2a, необязательно замещенный галогеном, cALK, ОН, низший алкил-0- или Аr1a или

(d) Arla-SO2-, необязательно замещенный галогеном,

(iv) НЕТ2, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним

заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) ALK2a, необязательно замещенный группой Аr1a или галоген-Аr1a ,

(b) Аr1a,

(c) НЕТАr1a , необязательно замещенный низшим алкилом,

(d) Аr 1a-СО- или галоген-Аr1a-СО-,

(v) cALK, необязательно зам