инъецируемый композитный материал, пригодный для использования в качестве заменителя костной ткани

Формула изобретения

1. Инъецируемый композитный материал, пригодный для использования в качестве заменителя костной ткани, состоящий из трехзамещенного фосфата кальция в качестве керамической фазы и гидрогеля поливинилового спирта в качестве жидкой фазы.

2. Инъецируемый композитный материал по п.1, в котором гидрогель поливинилового спирта в качестве жидкой фазы представляет собой 2-30% (по массе) водный раствор поливинилового спирта.

3. Инъецируемый композитный материал по любому из пп.1-2, в котором массовое (вес/вес) отношение полимер поливинилового спирта/трехзамещенный фосфат кальция составляет от 3/97 до 20/80.

4. Инъецируемый композитный материал по п.3, в котором массовое (вес/вес) отношение полимер поливинилового спирта/трехзамещенный фосфат кальция составляет 7/93.

5. Инъецируемый композитный материал по п.3, в котором массовое (вес/вес) отношение полимер поливинилового спирта/трехзамещенный фосфат кальция составляет 12/88.

6. Инъецируемый композитный материал по п.3, в котором массовое (вес/вес) отношение полимер поливинилового спирта/трехзамещенный фосфат кальция составляет 14/86.

7. Инъецируемый композитный материал, пригодный для использования в качестве заменителя костной ткани, состоящий из трехзамещенного фосфата кальция в качестве керамической фазы и гидрогеля поливинилового спирта в качестве жидкой фазы, дополнительно содержащий лекарственное средство в качестве биоактивного агента.

8. Применение инъецируемого композитного материала по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, пригодного для использования в качестве заменителя костной ткани.

9. Способ получения инъецируемого композитного материала по любому из пп.1-8, включающий приготовление водного раствора поливинилового спирта и последующее смешивание полученного раствора с порошком трехзамещенного фосфата кальция.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому инъецируемому композитному материалу, пригодному для использования в качестве заменителя костной ткани. В частности, настоящее изобретение относится к инъецируемому композитному материалу, состоящему из двух фаз: керамической фазы и жидкого гидрогеля.

В ортопедической хирургии различные биоматериалы могут быть применены при целом ряде заболеваний скелета, при которых необходимо провести замену или дополнительное формирование участка костной ткани, начиная от наиболее распространенных возрастных заболеваний костей, таких как остеопороз, поражения костей при артрозе и артрите, и заканчивая более серьезными патологиями, такими как саркомы и костные кисты.

Для разработки заменителя костной ткани необходимо предварительно исследовать естественную костную ткань. Естественная кость представляет собой твердую ткань сложного состава, состоящую из органического матрикса (коллагеновые волокна) и керамического каркаса, комплексно-организованных в единую высокоспециализированную структуру с анизотропными свойствами. В первую очередь, костная ткань выполняет роль поддерживающего и защитного каркаса для мягких тканей, и во вторую - участвует в обмене микроэлементами с кровью и другими окружающими жидкостями; примерами подобных микроэлементов могут служить кальций и магний, единственным резервуаром которых в организме позвоночных является костная ткань.

Для реализации обоих вышеупомянутых функций костная ткань подвергается постоянному замещению и ремоделированию. Эти процессы регулируются многочисленным и сложным набором гормональных субстанций, некоторые из которых продуцируются собственно клетками костной ткани.

Механические свойства кости могут быть описаны при помощи величин модуля упругости, максимального сжатия и прочности на растяжение. Согласно общему правилу для костной ткани прочность на сжатие превышает прочность на растяжение, а механические свойства трубчатых костей превосходят таковые для губчатых костей.

Литературные значения модуля упругости составляют от 50 МПа до 2 ГПа для губчатых костей и от 10 ГПа до 22 ГПа для трубчатых костей. Значения прочности на сжатие составляют от 1 МПа до 50 МПа для губчатых костей и от 100 МПа до 220 МПа для трубчатых костей. Данные показатели являются референтными значениями для оценки механических свойств заменителей костной ткани. Для обеспечения функциональной совместимости механические свойства заменителей костной ткани должны быть близки (насколько это возможно) к таковым для естественной костной ткани.

Необходимость в применении заменителей костной ткани возникает при переломах костей в том случае, если естественные процессы восстановления и роста костной ткани не происходят в течение физиологического промежутка времени или не происходят вообще либо после хирургического удаления опухоли или костной кисты для замещения хирургически удаленной ткани.

Таким образом, заменители костной ткани должны быть механически стабильны на протяжении клинически приемлемого периода времени, а также обладать свойствами, совместимыми с естественной костной тканью, обеспечивающими стимуляцию формирования новой ткани. Одним из важнейших и необходимых свойств заменителей костной ткани является способность оставаться в контакте с естественной тканью на протяжении неограниченного периода времени, не требуя хирургического удаления.

Помимо этого в связи со все более широким распространением артроскопических методов, наблюдается повышенный интерес к инъецируемым материалам, которые могут быть легко введены в полости костных дефектов без предварительной оценки их формы и линейных размеров или которые будут способны, по возможности, устранить необходимость хирургического вмешательства.

В настоящее время наиболее широко используемым инъецируемым материалом в ортопедической хирургии является полиметилметакрилат (PMMA), недостатками которого являются значительная локальная гипертермия при затвердевании имплантанта и возможность развития некроза тканей, находящихся в контакте с последним.

Керамические материалы или цементы на основе фосфора и кальция (CРC) являются предметом значительного интереса в областях, связанных с заменой/имплантацией твердых минерализованных тканей. Подобные материалы нетоксичны и неиммуногенны, поскольку их основными составляющими являются ионы кальция и фосфорсодержащие ионы, являющиеся также и естественными компонентами керамической фазы костной ткани. Одним из наиболее полезных свойств цементов на основе фосфора и кальция (CРC) является способность приобретать жидкую консистенцию при добавлении жидкой водной фазы в ходе приготовления имплантанта. Другим полезным свойством подобных цементов является их способность затвердевать в присутствии воды, используемой для получения имплантанта.

Среди всех СРС трехзамещенный фосфат кальция способен напрямую связываться с костной тканью, формируя таким образом очень прочную связь в зоне контакта между костной тканью и имплантируемым материалом.

Трехзамещенный фосфат кальция, как и все цементные заменители костной ткани на основе фосфатов кальция (СРВС), является пористым материалом, однако его механические свойства типичны для хрупких материалов и, таким образом, значительно отличаются от механических свойств естественной костной ткани.

Помимо этого согласно многочисленным публикациям при преждевременном (с точки зрения затвердевания) введении пасты, получаемой из трехзамещенного фосфата кальция (TCP), существует риск разрушения имплантанта в результате контакта с биологическими жидкостями, в то время как при позднем введении пасты TCP она затвердевает и плохо поддается дальнейшим манипуляциям. Также при введении подобных паст при помощи шприца часто имеет место спонтанное разделение фаз, в результате которого жидкая фаза проходит через шприц в заполняемую полость, в то время как твердая фаза остается в шприце.

В патентной заявке WO 02/070029 описан действующий образец смеси, пригодный для использования в качестве заменителя костной ткани, содержащий пористый -TCP, а также связывающий агент, выбранный из группы, содержащей общеупотребимые эмульсификаторы, суспендирующие агенты, загустители, а также гелеобразующие, связывающие, дезинтегрирующие и стабилизирующие агенты. Среди связывающих агентов в вышеупомянутой заявке особо отмечены альгинат натрия, гиалуроновая кислота, целлюлоза и ее производные, коллаген, пептиды, муцин, хондроитинсульфат и т.д.

Гидрогели представляют собой материалы, хорошо известные per se, которые на протяжении последнего десятилетия были объектом особенного интереса в области медицинских и научных исследований, в особенности в области прикладных биомедицинских исследований. Типичная для подобных субстанций сетчатая структура, представляющая собой перекрестно-сшитые (физически или химически) полимерные нити, позволяет гидрогелям абсорбировать и удерживать значительные количества жидкостей, к примеру воды или биологических жидкостей, при этом не растворяясь. Значительное содержание воды в гидрогелях приводит к тому, что поверхностное натяжение на границе раздела фаз гидрогель-биологическая жидкость крайне мало. Это важное свойство вместе с проницаемостью гидрогелей для малых молекул, таких как метаболиты и питательные вещества, делает их в особенности сходными с биологическими тканями.

Однако плохие механические свойства гидрогелей являются недостатком, сильно ограничивающим их потенциал использования в качестве материалов для искусственных имплантантов.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация гидрогеля поливинилового спирта и трехзамещенного фосфата кальция (TCP) в качестве керамической фазы может быть использована для получения композитного материала с неожиданно оптимальными механическими свойствами, сходными с таковыми для естественной костной ткани. Полученный композитный материал также характеризуется улучшенной инъецируемостью по сравнению с TCP в качестве единственного компонента.

Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является инъецируемый композитный материал, который в числе прочего может быть использован в качестве заменителя костной ткани и содержащий трехзамещенный фосфат кальция в качестве керамической фазы и гидрогеля поливинилового спирта в качестве жидкой фазы.

Композитный материал согласно настоящему изобретению обладает механическими свойствами, крайне сходными с таковыми для естественной костной ткани. Этот материал также характеризуется улучшенной инъецируемостью и, как следствие, большей простотой введения по сравнению с общеупотребимыми цементами на основе трехзамещенного фосфата кальция.

Инъецируемый композитный материал согласно настоящему изобретению получают согласно нижеследующему протоколу:

Водный раствор поливинилового спирта (PVA) заданной концентрации предпочтительно от 2% до 30% по массе, более предпочтительно от 10% до 20% по массе смешивали с порошком трехзамещенного фосфата кальция, предпочтительно -трехзамещенного фосфата кальция, в результате чего получали пастообразный материал, пригодный для введения в полости костных дефектов, где полученный материал способен затвердевать в силу присутствия воды как в самом материале, так и в окружающей среде.

Предпочтительно массовое отношение (вес/вес) поливинилового спирта к трехзамещенному фосфату кальция в инъецируемом композитном материале согласно настоящему изобретению составляет от 3/97 до 20/80.

Механические свойства

Для исследования механических свойств и инъецируемости композитного материала согласно настоящему изобретению были получены водные растворы PVA различных концентраций (10%, 17% и 20% по массе). Данные растворы получали смешиванием порошкообразного полимера с водой при 100°С в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворы полимера смешивали с порошком -TCP, в результате чего получали три различные композиции с массовым отношением (вес/вес) -TCP/PVA 93/7, 88/12 и 86/14.

Для исследования механических свойств полученных композиций пасты композитных материалов, полученных по вышеописанному протоколу, вводили в тефлоновые диски с подходящей геометрией, которые далее в течение 4 дней выдерживали в водном растворе NaH₂PO₄ (2,5% по массе) при 37°С для обеспечения затвердевания композиций.

Приведенные в таблице 1 результаты тестов на сжатие (ASTM D695) демонстрируют, что механические свойства композитного материала ( -TCP/PVA) можно регулировать путем использования различных массовых соотношений полимера и неорганической фазы. В частности, некоторые композиции демонстрируют механические свойства, даже превосходящие таковые для фосфата кальция в качестве единственного компонента. Действительно значение максимальной прочности на сжатие _max для композита, полимерная фаза которого составляет до 7% по массе (композитный материал 93/7), составляет 25±5 МПа по сравнению с 21±3 МПа для -TCP в качестве единственного компонента. Аналогично значение модуля упругости E для подобного композита составляет 1,2 ГПа по сравнению с 0,8 ГПа -TCP в качестве единственного компонента. Также было найдено небольшое повышение значения максимальной деформации _max, т.е. значения деформации, соответствующего значению максимальной прочности на сжатие (0,02±0,01 мм/мм для -TCP в качестве единственного компонента, 0,03±0,01 мм/мм для композита согласно настоящему изобретению), а также значительное повышение значения конечной деформации _u, т.е. значения деформации, соответствующего точке перелома (0,06±0,01 мм/мм для -TCP в качестве единственного компонента, 0,09±0,01 мм/мм для композита согласно настоящему изобретению). С практической точки зрения полученные результаты указывают на бóльшую (по сравнению с цементом) способность композитного материала согласно настоящему изобретению к деформации до перелома. Полученные данные могут быть также интерпретированы в терминах прочности, которая может быть рассчитана как площадь под механической кривой, численный максимум которой для композитного материала согласно настоящему изобретению (2,1 МПа) в три раза превышает таковой -TCP в качестве единственного компонента (0,7 МПа).

Из данных, приведенных на таблице 1, четко видно, что композитные материалы, содержащие более 7% PVA по массе, демонстрируют значения прочности на сжатие и модуля упругости, меньшие либо равные таковым для изначального цемента ( -TCP в качестве единственного компонента). Действительно значения _max снижаются до 17±1 МПа для композита -TCP/PVA 88/12 и даже до 14±3 МПа для композита -TCP/PVA 86/14, в то время как значения модуля упругости практически не изменяются. В то же время значения максимальной деформации _max повышаются до 0,04±0,01 мм/мм для композита 88/12 и до 0,05±0,01 мм/мм для композита 86/14. Значения конечной деформации _u составляют 0,08±0,01 мм/мм для композита 88/12, что лишь немного отличается от значений для композита 93/7, в то время как _u для композита 86/14 повышается весьма значительно и составляет до 0,11±0,01 мм/мм. В результате повышения значений двух деформационных показателей значения прочности для композитов 88/12 (T = 1,1 МПа) и 86/14 (T = 1,0 МПа) превышают таковые для цемента ( -TCP в качестве единственного компонента).

Исходя из сопоставления значений, полученных в вышеописанных механических тестах и ранее опубликованных в отношении естественной ткани, можно заключить, что механические свойства инъецируемого заменителя костной ткани согласно настоящему изобретению соответствуют диапазонам значений, характерным для ткани губчатых костей.

Инъецируемость

Для изучения применимости композитного материала согласно настоящему изобретению и для сравнения его с общеупотребимыми цементами на основе фосфата кальция был введен экспериментальный параметр «инъецируемость», т.е. массовый процент материала, который может быть выдавлен из шприца.

Инъецируемость может быть рассчитана согласно следующей формуле: %I = W_e/W_i. Для определения инъецируемости были использованы шприцы, наполненные заданным количеством изучаемого материала (W_i), к поршням которых была далее приложена сжимающая сила при помощи динамометрического устройства, в котором скорость спуска поперечной распорки составляла 15 мм/мин, а приложенная сила - приблизительно 100 Н. После взвешивания компоненты перемешивали друг с другом до достижения композитом пастообразной консистенции, после чего полученной пастой заполняли шприц, который далее помещали в подходящий штатив. Вышеупомянутые процедуры могут быть проведены за 60-90 секунд. После заполнения шприца начинали отсчет времени теста. После завершения эксперимента выдавленный материал взвешивали (W_e), и целевой параметр рассчитывали при помощи вышеприведенной формулы.

Данные, приведенные в таблице 2, указывают на то, что в контексте практического применения материала добавление гидрогеля PVA предоставляет полученному материалу ряд преимуществ. Первым значительным положительным эффектом является то, что полученная паста обладает оптимальной консистенцией для выдавливания через шприц, и в процессе выдавливания не происходит разделения фаз, как это иногда случается при использовании -TCP в качестве единственного компонента. Вторым важным преимуществом является приемлемый для медицинского работника промежуток времени до затвердевания композитного материала, в течение которого этот материал может быть введен пациенту (1 час). Увеличение промежутка времени весьма значительно (см. таблицу 2) по сравнению с -TCP в качестве единственного компонента, в случае которого 91% содержащегося в шприце материала так и остается в шприце и не может быть введено уже спустя 6 минут.

С более общей точки зрения преимущество использования гидрогеля PVA в одном композите с трехзамещенным фосфатом кальция заключается в том, что содержащаяся в гидрогеле вода медленно и полностью высвобождается в керамическую фазу, что приводит к равномерной кристаллизации и, как следствие, конечному затвердеванию композита даже в отсутствие экзогенной водной среды. Помимо этого в ходе затвердевания инъецируемого композитного материала не наблюдалось сколь-либо значимого повышения температуры.

Инъецируемый композитный материал согласно настоящему изобретению может также содержать биоактивный агент (т.е. агент, обладающий биологической активностью), к примеру, выбранный из группы, содержащей лекарственные препараты, клетки, ростовые факторы и т.д., которые могут содержаться в форме, предназначенной для контролируемого высвобождения в ходе введения материала.

Таблица 1 Механические свойства при компрессии
Материал	E (ГПа)	max (МПа)	max (мм/мм)	u (мм/мм)	T (МПа)
100% -TCP	0,8±0,2	21±3	0,02±0,01	0,06±0,01	0,7
PVA + 93% -TCP	1,2±0,1	25±5	0,03±0,01	0,09±0,01	2,1
PVA + 88% -TCP	0,7±0,3	17±1	0,04±0,01	0,08±0,02	1,1
PVA + 86% -TCP	0,9±0,1	14±3	0,05±0,01	0,11±0,02	1,0

Таблица 2 Инъецируемость
Твердая фаза	Жидкая фаза	Время ожидания (мин)	%I
-TCP	Вода + 2,5% по массе NaH2PO4	2	44,2%
-TCP	Вода + 2,5% по массе NaH2PO4	3	30,9%
-TCP	Вода + 2,5% по массе NaH2PO4	5	18,8%
-TCP	Вода + 2,5% по массе NaH2PO4	6	9%
-TCP	Раствор PVA (10% по массе)	7	100%
-TCP	Раствор PVA (10% по массе)	20	100%
-TCP	Раствор PVA (10% по массе)	40	100%
-TCP	Раствор PVA (10% по массе)	60	95,6%