корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови

Классы МПК:A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил
A61K31/4453  замещенные только в положении 1, например пропипокаин, диперодон
A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU),
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-06-09
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и касается применения дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло [3,2-а] бензимидазола в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови. Соединение обладает повышенной гемореологической активностью, превосходящей таковую пентоксифиллина, являясь при этом менее токсичным. 2 табл.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Из современных препаратов, которые назначаются для коррекции нарушений реологических свойств крови, наряду с антиагрегантами, биофлаваноидами и антагонистами кальция, применяют вазоактивный препарат - пентоксифиллин, угнетающий активность фосфодиэстеразы (приводящий к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ). Однако недостаточная эффективность и наличие нежелательных эффектов (диспепсические явления, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) ограничивают их применение (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003, 544 с.).

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami Н., Goto Н., Sekiya N. [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, № 6-7. - P. 459-466).

Задача изобретения - расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологическими свойствами при синдромах повышенной вязкости крови, превосходящих пентоксифиллин.

Технический результат - повышение способности корригировать гемореологические нарушения при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Сущность изобретения: применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола (соединение I) формулы:

корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных   синдромом повышенной вязкости крови, патент № 2406500

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови (синтез соединения I описан: Дианов В.М., Сибиряк С.А., Садыков Р.Ф. и др. // Хим. - фарм. журн., - 1991, - № 1, - С.40-42).

Пример 1. Острая токсичность заявляемого соединения.

Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт.// Фармакол. и токсикол. 1978, - № 4, - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.

Пример 2. Гемореологическая активность.

Гемореологическую активность заявляемого соединения изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1996. - № 9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединение I и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100, 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора. Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Ruscan Reaseach Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С. [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - С.45-51). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с-1 к вязкости крови 100 с-1 (Dintenfass L. // Aging-1989. - № 1, - P.99-125). Расчет ингибирующего влияния соединения на агрегацию эритроцитов производили по формуле:

ИнАЭ=100-(В/А)·100%, где

ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов,

А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения,

В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.

Заявляемое соединение в исследуемых концентрациях вызывало статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемого вещества превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается в концентрации 100 мкмоль/л.

При определении величины эффективной концентрации (ЕС20), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (табл.2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - № 4. - С.66-71) установлено, что заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин по уровню гемореологической активности в 2,60 раза.

В качестве показателя условной широты терапевтического действия использовался условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывался делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЕС 20. УТИ соединения I равен 5,53, а для пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин в 2,88 раза.

Таким образом, представляемое химическое соединение I обладает гемореологической активностью, превосходящей пентоксифиллин по терапевтической широте и отличается меньшей величиной токсичности.

Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови

Таблица 1
Острая токсичность заявляемого соединения и препарата сравнения
корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных   синдромом повышенной вязкости крови, патент № 2406500 Показатель острой токсичности LD50, крысы, в/в
Соединение ммоль/кг мг/кг
I 0,420 184,9
Пентоксифиллин 0,379 166,9

Таблица 2
Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови
Гемореологические эффекты заявляемого соединения и препарата сравнения в опытах in vitro
Соединение Индекс ингибирования агрегации эритроцитов (%) при концентрации соединенияЕС 20 мкмоль/л
корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных   синдромом повышенной вязкости крови, патент № 2406500 10 50100 500корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных   синдромом повышенной вязкости крови, патент № 2406500
I-6,45±2,25* -15,36±1,93** -23,84±3,28** - 76,02
Пентоксифиллин -6,00±1,54** -14,56±3,71** -18,59±3,66** -28,13±2,84*** 197,40
* - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05);

** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,01);

*** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,001).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола, формулы:

корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных   синдромом повышенной вязкости крови, патент № 2406500

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2406500

patent-2406500.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Класс A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил

Патенты РФ в классе A61K31/4188:
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5 нитропиридина -  патент 2514007 (27.04.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485952 (27.06.2013)
мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса, повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки -  патент 2484824 (20.06.2013)
способ повышения адаптационных возможностей и коррекция психофункционального состояния у больных с вредными условиями труда -  патент 2483726 (10.06.2013)
средство для профилактики или лечения рака -  патент 2481107 (10.05.2013)
средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2477130 (10.03.2013)

Класс A61K31/4453  замещенные только в положении 1, например пропипокаин, диперодон

Патенты РФ в классе A61K31/4453:
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
аминоиндановое производное или его соль -  патент 2429222 (20.09.2011)
производные азаиндол-2-карбоксамида -  патент 2417226 (27.04.2011)
производные индола в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов -  патент 2382778 (27.02.2010)
производные 2-фенилпропионовой кислоты и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2375347 (10.12.2009)
амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2375346 (10.12.2009)
производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение -  патент 2333198 (10.09.2008)
соединение и фармацевтическая композиция -  патент 2315763 (27.01.2008)
2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия -  патент 2314295 (10.01.2008)

Класс A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

Патенты РФ в классе A61P7/00:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом -  патент 2524647 (27.07.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
способ активации регенерации миелоидной ткани старых лабораторных животных -  патент 2523574 (20.07.2014)


Наверх