антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе

Классы МПК:C07F9/22 амиды кислот фосфора 
C07C211/14 амины, содержащие аминогруппы, связанные по меньшей мере с двумя аминоалкильными группами, например диэтилентриамины
C07C237/22 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части
C07C257/14 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с ациклическими атомами углерода
C07C271/64 Y - водород или углерод, например бензоилкарбаматы
C07C281/12 с атомом углерода, входящим в кольцо, кроме шестичленного ароматического кольца
C07D209/14 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы
C07D233/91 нитрогруппы
C07D239/28 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D473/36 атом серы
C07C237/06 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода
C07C255/42 углеродного скелета, замещенного атомами азота с простыми связями, не связанными с другими гетероатомами
C07C271/22 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных карбоксильными группами
C07C275/04 с атомами азота мочевинных групп, связанными с ациклическими атомами углерода
C07D207/34 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D213/81 амиды; имиды
C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота
C07D307/52 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):СЕНТРО ДЕ ИНЖЕНЬЕРИА ГЕНЕТИКА И БИОТЕКНОЛОГИА (CU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-05-05
публикация патента:

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений, выбранных из группы, приведенной в формуле изобретения, и имеющих явное цитотоксическое действие и противоопухолевый эффект, основанный на их способности к блокированию фосфороакцепторного участка на субстратах казеин-киназы 2 прямым или косвенным взаимодействием, а также к применению соединений для приготовления лекарственных средств, ингибирующих пролиферацию опухолевых клеток. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

Рисунки к патенту РФ 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области молекулярной фармакологии, особенно связанной с онкологией и более определенно - с химическими соединениями, полученными с помощью молекулярного моделирования виртуального скрининга, имеющими явное цитотоксическое действие и противоопухолевый эффект, основанный на их способности к блокирования фосфороакцепторного участка на субстратах казеин-киназы 2 прямым или косвенным взаимодействием.

Уровень техники

Казеин-киназа 2 (СК2) является ферментом серина/треонина, вовлеченным в прирост клеточной пролиферации, являющийся основным ядром внутриклеточной локализации в течение злокачественного трансформационного процесса (Tawfic S., Yu S., Wang H., и др. (2001) протеин-киназный СК2 импульс в неоплазии Histol. Histopathol. 16:573-582). Более того, некоторые ключевые вирусные белки для патогенеза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита С (HCV) описываются как субстраты СК2 (Meggio F., Marin O., и др. (2001) Mol. Cell. Biochem. 227:145-151; Franck N., Le Seyec J., и др. (2005). Белок вируса гепатита С NS2 фосфорилируется белком киназы СК2 и образуются антитела для разрушения до протеасомы. J Virol. 79:2700-2008).

Данные других мировых групп также подтверждали существование повышенных уровней СК2 в различных солидных опухолях эпителиального происхождения в пределах, колеблющихся от 3 до 7 раз выше, чем в отношении нормальной ткани (Tawfic S., Yu S., и др. (2001) протеин-киназный СК2 импульс в неоплазии. Histol. Histopathol. 16:573-582; Faust R.A., Gapany M., и др. (1996). Повышенная активность протеин-киназы СК2 в хроматине опухолей головы и шеи: связь со злокачественной трансформацией. Cancer Letters 101:31-35), помимо того, именно фосфорилирующая активность фермента СК2, являющегося очень важным явлением в злокачественной трансформации клеток, составляет сильный маркер в опухолевом развитии (Seldin D.C., Leder P. (1995) казеин-киназа IIантинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 трансген-индуцированной мышиной липомы: относительно тейлероиоза у крупного рогатого скота. Science 267:894-897), повышенная экспрессия СК2, с другой стороны, приводит к онкогенезу клеток молочной железы из-за повышения уровня регуляции передачи сигнала каскада Wnt/бета-катенина (Landesman-Bollag E., Romien-Mourez R. и др. (2001) протеин-киназа СК2 в онкогенезе молочной железы. Oncogene 20:3247-3257). Последние исследования позволяют предполагать, что СК2 играет существенную роль в некоторых других процессах, похожих на ремодуляцию хроматина (Barz T., Ackenmann K. и др. (2003) экспрессионные скрининги всего генома показывают глобальную роль протеин-киназы СК2 в ремодуляции хроматина. J Cell Sci. 116:1563-1577), и регуляции выживаемости клетки (Unger G.M., Davis A.T., Slaton J.W., Ahmed K. (2004) протеин-киназа СК2 как регулятор клеточной выживаемости: использование для терапии рака. Curr Cancer Drug Targets, 4:77-84). Первостепенно важными для понимания процесса развития рака являются данные, доказывающие, что опосредованное фосфорилирование СК2 является очень сильным импульсом для клеточной выживаемости, следовательно, рассматривая этот фермент как антиапоптозный медиатор для клеточной физиологии (Ahmed K., Gerber D.A., Cochet C. (2002). Связь выживаемости клеточной группы: выявленная роль протеин-киназы СК2. Trends Cell Biol, 12:226-229; Torres J., Rodriguez J. и др. (2003) фосфориляционно регулируемое расщепление опухолевого супрессора PTEN с помощью каспазы-3: использование для контроля протеиновой стабильности и PTEN-белковых взаимодействий. J Biol. Chem. , 278:30652-60).

На основе вышеупомянутых данных опосредованное фосфорилирование СК2 подтверждается как биохимическое явление, подходящее для использования в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия на рак, превращая все потенциальные ингибиторы подобного явления в будущих кандидатах для лечения подобного состояния. Несколько современных мировых исследовательских групп развивают различные стратегии для ингибирования опосредованного фосфорилирования СК2 двумя экспериментальными подходами: а) прямое ингибирование СК2 фермента или b) блокирование фосфорилированного участка поблизости от кислотного домена, описанного как общий для всех субстратов СК2.

Для обоих подходов авторы в состоянии продемонстрировать концепцию, при которой ингибирование явления опосредованного фосфорилирования СК2 приводит к индукции апоптоза в опухолевых клетках, которая предполагает экспериментальное подтверждение СК2 в качестве очень многообещающей мишени в открытии лекарств для лечения рака.

Например, прямой ингибитор фермента, такой как 4,5,6,7-тетрабромтриазол (ТBB), испытываемый как сильнодействующий апоптозный и каспаза-зависимый деградационный индуктор в клетках Jurkat в микромолярной концентрационной области (Ruzzene M., Penzo D., Pinna L. (2002) ингибитор протеин-киназы СК2 4,5,6,7-тетрабромбензотриазол (ТBB) индуцирует апоптоз и каспаза-зависимую деградацию клеточно-специфического протеина 1 (HS1) гематопоэтического происхождения в клетках Jurkat. Biochem J., 364:41-47). Также, с помощью ингибирования экспрессии фермента CK2 при использовании антисмысловых олигонуклеотидов, in vitro апоптотический эффект и противоопухолевое действие были продемонстрированы на экспериментальной модели рака на мышах (Guo C, Yu S. и др. (2001) потенциальная роль ядерной матрикс-ассоциированной протеин-киназы CK2 в защите против апоптоза, обусловленного действием лекарственных средств в раковых клетках. J Biol. Chem., 276:5992-5999; Slaton J.W. и др. (2004). Индукция апоптоза с помощью антисмыслового СК2 в человеческой ксенотрансплантантной модели рака предстательной железы. Mol. Cancer Res. 2:712-721).

Другие соединения, такие как производные антрахинона, флавоноиды и галогенированные азобензилимидазолы, описываются как ингибиторы места связывания СК2 аденозин тринитрофосфата (АТФ) (Sarno S. и др. (2002) к рациональному моделированию протеин-киназных казеин-киназы 2 ингибиторов. Pharmocol. Therapeutics 93:159-168) и 5-оксо-5,6-дигидроиндол(1,2-а)хиназолин-7-ил уксусная кислота (IQA) представляется как избирательный ингибитор СК2, используя высокую пропускную способность скрининга (Vangrevelinghe E. и др. (2003) биохимическое и трехмерно-структурное изучение специфического ингибирования протеин-киназы СК2 [5-оксо-5,6-дигидроиндол-(1,2-а)хиназолин-7-ил]уксусной кислотой (IQA). J. Med. Chem. 46:2556-2662).

Вышеупомянутые соединения проявляют свой активный ингибирующий эффект СК2 в микромолярной области для ингибиторной концентрации 50 (IC50), но при этом не сообщается о каких-либо свидетельствах противоопухолевого действия в экспериментальных моделях рака.

Другим известным подходом для ингибирования опосредованного СК2 фосфорилирования является блокирование сайта фосфорилирования в кислотном домене, найденном на субстрате фермента, как это описано в патентной заявке WO 03/054002 и работе Perea S.E. и др. (2004). Противоопухолевый эффект нового проапоптотического пептида, уменьшающего фосфорилирование протеин-киназой СК2. Авторы Cancer Res. 64:7127-7129 предлагают использовать семейства циклических пептидов для блокирования фосфорилирования СК2 на субстратном участке in vitro и показывающую опухолевую клеточную цитотоксичность и противоопухолевый эффект на доклинических раковых моделях. Однако описанные в этой публикации пептиды имеют ограничение, не дающее возможности per se (в чистом виде) проникать в клетки, следовательно, требующие внедренный в мембрану пептид, сращенный с ними.

В общих чертах, при сравнении с небольшими молекулами, использование пептидов имеет недостатки из-за пониженной in vivo стабильности в циркуляции, деградации, очень затрудняющие разработку рецептуры для перорального применения, и они не легко доставляются внутрь клеток (Ludger Wess, Изогеника: Улучшенные пептиды, Biocentury 25 октября, 2004).

Другими проблемами пептидов, широко описанными в литературе, являются быстрая потеря своего иммуногенного потенциала и их стоимость на терапевтическую дозу, которая, как известно, обычно выше по сравнению с непептидными препаратами.

Сущность изобретения

Принимая во внимание потенциальные ограничения для использования вышеупомянутых циклических пептидов в качестве потенциальных терапевтических агентов, данное изобретение описывает химические молекулы, способные к ингибированию опосредованного СК2 фосфорилирования прямым или косвенным взаимодействием с фосфороакцепторным участком на субстрате, и выявляет цитотоксический и противоопухолевый эффект на животной модели рака.

Таким образом, описанные химические соединения имеют четко определенную химическую структуру, позволяющую им выполнять одно или несколько из следующих действий:

А: связывание соединений с доменом фосфорилирования или его окружением на СК2 субстрате, блокируя, прямым или косвенным образом, связывание фермента с субстратом.

В: связывания соединений с доменом фосфорилирования на СК2 субстрате, допуская связывание фермента СК2, но блокируя, прямым или косвенным образом, переход фосфатной группы к фосфороакцептору серина.

С: связывание соединений с субстратным белком СК2, вызывая конформационные изменения в домене фосфорилирования, его окружении или их обоих, таким образом, что при этом имеет место блокирование, прямое или косвенное, связывания СК2 или переход фосфатной группы к фосфороакцептору серина.

Поэтому эти соединения, главным образом, характеризуются своей способностью к ингибированию биохимического процесса фосфорилирования, опосредованного СК2.

В детальном понимании данное изобретение относится к химическим молекулам, характеризующимся специфической химической структурой, определяемой присутствием в любой части молекулы некоторых химических элементов, связанных последовательным образом с предписанной электронной гибридизацией и сгруппированных в следующие пять структурных групп:

I. N-[C(sp2)] 1,2,3-N

II. N-[C(sp2)]1,2,-[C(sp3)] 1,2,3-N

III. N-[C(sp3)]1,2,3-N

IV. N-C(sp2)-[C(sp3)]1,2-C(sp2)-N

V. N-C(sp3)-[C(sp2)]1,2-C(sp3)-N

Некоторые соединения, принадлежащие к подобным структурным классам, показаны ниже:

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

Вышеупомянутые молекулы были описаны для заявленной функции с помощью всестороннего молекулярного моделирования общего типичного участка фосфорилирования, четко определенного для этого фермента (Meggio F., Pinna L.A. (2003) Тысяча и один субстрат протеин-киназы СК2. The FASEB J . 17:349-368), проверка их достоверности с помощью молекулярного связывания с ферментом СК2 и дальнейший анализ с помощью обширного молекулярного скрининга разнообразных химических баз данных проводились в нашей лаборатории с приблизительным количеством в один миллион двести тысяч соединений.

Изобретение также включает любой гомологический вариант описанных соединений. Определяя в качестве гомологического варианта любую молекулу подобной или иной химической природы среди описанных здесь соединений, но с химической структурой, позволяющей достигать таких же эффектов наряду с эффектом ингибирования опосредованного СК2 фосфорилирования.

По-другому, но предпочтительнее для реализации изобретения, фармацевтическая композиция включает одно или более химических соединений и/или их фармацевтически приемлемые соли, одни или вместе с другими фармацевтически приемлемыми носителями и добавками. Также частью данного изобретения является использование описанных химических соединений для получения лекарственных средств для ингибирования пролиферации опухолевых клеток in vitrо, in vivo или в ассоциированных с телом системах для лечения в живых организмах рака и/или других состояний, в которых фермент СК2 может играть патологическую роль.

Описанные химические молекулы характеризовались своей способностью ингибировать фосфорилирование минимальной аминокислотной последовательности S/T-X-X-E/D, где Х является некоторой аминокислотой, предпочтительно отличной от лизина и аргинина, и, кроме того, других белков, не имеющих подобной типичной последовательности, связанной с этим типом соединений, и обладающих способностью ингибировать опосредованное СК2 фосфорилирование.

Для характеристики химических соединений, описанных в данном изобретении, авторами проводилось всестороннее молекулярное моделирование типичного фосфорилированного участка, четко определенного для этого фермента (Meggio F., Pinna L.A. (2003) тысяча и один субстрат протеин-киназы СК2. The FASEB J. 17:349-368), проверка их достоверности с помощью молекулярного связывания с ферментом СК2 и дальнейший анализ с помощью обширного молекулярного скрининга разнообразных химических баз данных проводились в нашей лаборатории с приблизительным количеством в один миллион двести тысяч соединений.

Все соединения с рассчитанными значениями энергии связи выше средней отбирались как положительные в первом раунде и представлялись на рассмотрение во втором раунде скрининга с более ограниченными значениями отбора, и в дальнейшем анализировались, чтобы выявить структурные закономерности, причем химические структуры соединений, отобранных во втором раунде скрининга, были оптимизированы для достижения наиболее высоких из возможных значений расчетной энергии связи. Результирующие соединения были синтезированы, очищены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, проанализированы с помощью инфракрасной спектроскопии, масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса и окончательно оценены по своей эффективности in vitro и in vivo. В соответствии с данным исследованием описанные химические соединения являются в равной степени эффективными по своей способности ингибировать явление опосредованного фосфорилирования СК2.

Химические соединения, описанные в этом изобретении, вызывают цитотоксичность в человеческих раковых клетках способом, зависящим от дозы, без помощи любого другого проникающего в клетку агента. Подобное утверждение согласуется с предыдущими данными, показывающими, что химические молекулы способны транспортироваться клеточным аппаратом и достигать своих мишеней внутри клеток (Meggio F., Pagano M.A. и др.(2004) ингибирование протеин-киназы СК2 с помощью конденсированных полифенольных производных. In vitro и in vivo изучение. Biochemestry. 43:12931-12936).

Подобно этому, нахождение значений IC50 представляет очень большой интерес для in vitro изучений цитотоксичности в наномолярной области. Эти результаты показывают повышенную цитотоксическую активность описанных соединений относительно ранее упомянутых циклических пептидов, которые ингибируют домена фосфорилирования СК2. В соответствии с in vitro результатами, химические соединения этого изобретения имеют сильный противоопухолевый эффект и при местном, и при системном применении. Объективно было подтверждено, что химические соединения по этому изобретению оказывают противоопухолевый эффект при такой низкой дозировке, как 0,5 и 2 мг/кг, представляя от 10- до 20-кратного уменьшения дозировки по сравнению с предварительно описанными циклическими пептидами.

Краткое описание чертежей

Чертеж: Противоопухолевый эффект химических соединений на модели человеческого рака, имплантированного мышам.

Подробное описание отдельных вариантов осуществления

Примеры

Данное изобретение объясняется с помощью следующих примеров:

Пример 1

Отбор соединений с помощью виртуального молекулярного моделирования виртуального скрининга

Используя вычислительную модель, обнаруженную с помощью всестороннего виртуального скрининга, некоторое количество соединений было отобрано на основании высокого значения расчетной энергии связи рецептор-лигандного комплекса (Таблица 1). Это приблизительное значение энергии рассчитывается с учетом всестороннего анализа конформаций и нескольких энергетических компонентов, используя разработанную вычислительную программу.

Таблица 1

Рассчитанные энергии взаимодействия для рецептор-лигандного комплекса
Химическое соединение Рассчитанная энергия, кДж/моль Химическое соединение Рассчитанная энергия, кДж/моль
Пептид Р15NA (сведений нет)С31421 34,6
С3040137,5 С31422 34,6
С30402 38,2 С3142332,8
С30403 40,1С31424 32,8
С3040440,6 С32425 41,6
С30405 39,8 С3342630
С30406 36,3С33427 39,5
С3040732,4 С34428 32,8
С30408 37,6 С3442931,4
С30409 41,2С34430 32,6
С3041040,7 С34431 31,4
С30411 38,2 С3443231,6
С30412 35,5С34433 34,4
С3041332,6 С34434 35,1
С30414 30,1 С3443534,8
С30415 34,7С34436 34,1
С3141638 С3443733,8
С31417 32,1С34438 30,9
С3141832,6 С34439 40,6
С31419 31,4 С3444038,9
С31420 30антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

Пример 2

Действие описанных химических соединений на фосфорилирование типичного СК2 субстрата

Исследование состоит в проведении in vitro реакции фосфорилирования, используя в качестве субстрата онкопротеина Е7 из вируса папилломы человека типа 16 (VHP-16), экспресированного в E. сoli как пептидилированная глутатион S-трансфераза (GST). Результирующий E7-GST затем очищается с помощью глутатион-сефарозной (Pharmacia) аффинной хроматографии. Перед ферментативной реакцией E7-GST был преинкубирован один час при температуре 37°С с различными концентрациями химических соединений. Реакция проводится в смеси, состоящей из 50 мкл Трис:HCl 25 мM буфера c рН 7,5, 1 мклCi 32P-антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 ATФ, 100 мкM ATФ, 40 мкл содержащего E7-GST полимера, 0,2 М NaCl, 10 мM MgCl и одной единицы фермента СК2 (Promega), позволяющей ей продолжаться 40 минут при 37°С. После реакции полимер отмывается три раза с 0,5 мл реакционного буфера и окончательно уровень фосфорилирования E7-GST анализируется в 10% полиакриламидном гелевом электрофорезе (PAGE). Визуализация фосфорилированного протеина производится с помощью воздействия рентгенолучевых чувствительных пленок, для высушивания PAGE геля, и определение количества проводилось с помощью денситометрического анализа пленок.

Значения IC50 рассчитывались, используя для каждой кривую дозировка-эффект. Значения IC50 рассматриваются как ингибиторная концентрация, повреждающая 50% ферментной активности. Параллельно проводили сравнительный контрольный эксперимент, изучая при таких же условиях циклический пептид Р15, представленный выше как ингибитор участка фосфорилирования субстрата СК2.

Результаты таблицы 2 показывают, что химические соединения, описанные здесь, являются эффективными ингибиторами для типичного субстрата СК2, как следует из значений IC50. Поразительным фактом, как видно, является высочайшая ингибиторная способность химических соединений по сравнению с ранее представленными циклическими пептидами, активными только в микромолярной области.

Таблица 2

Эффект ингибирования на типичном субстрате СК2
Химическое соединениеИнгибиторная концентрация 50 (IC50) нМ Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ
Пептид Р152000±20 С31421 30±8
С3040126±11 С31422 24±5
С3040230±5 С31423 26±8
С3040334±9 С31424 32±13
С3040420±8 С32425 35±3
С3040527±10 С33426 29±8
С3040632±7 С33427 31±7
С3040722±10 С34428 25±7
С3040829±2 С34429 21±12
С3040931±6 С34430 30±4
С3041040±9 С34431 32±6
С3041127±10 С34432 29±7
С3041230±3 С34433 26±10
С3041324±9 С34434 28±5
С3041423±9 С34435 34±3
С3041533±8 С34436 30±2
С3141639±6 С34437 27±4
С3141728±11 С34438 31±1
С3141832±5 С34439 33±5
С3141930±4 С34440 26±4
С3142025±7 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

Пример 3

Действие описанных химических соединений на фосфорилирование типичного участка СК2

Исследование состоит в проведении in vitro реакции фосфорилирования, используя в качестве субстрата секвеназы RRREEETEEE, широко распространенной как оптимизированный типичный фосфорилированный домен субстратов СК2.

Перед ферментативной реакцией субстратный пептид был преинкубирован один час при температуре 37°С при различных концентрациях химических соединений. Реакция проводится в смеси, состоящей из 50 мкл Трис:HCl 25 мM буфера c рН 7,5, 1 мклCi 32P - антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 ATФ, 100 мкM ATФ, 40 мкл содержащего E7-GST полимера, 0,2 М NaCl, 10 мM MgCl и одной единицы фермента СК2 (Promega), позволяющей ей продолжаться 10 минут при 37°С. После реакции 5 мкл реакционной смеси наносилось на бумажный фильтр Whatmann PE-81 и отмывалось четыре раза 10 мM H3PO4, в конце ассоциированная радиоактивность бумаги была измерена и значения числа импульсов в минуту для каждого образца были прямо коррелированы с ферментативной активностью СК2.

Значения IC50 рассчитывались, используя для каждой кривую дозировка-эффект. Значения IC50 рассматриваются как ингибиторная концентрация, повреждающая 50% ферментной активности. В параллельный контрольный эксперимент включили для сравнения исследование при таких же условиях циклического пептида Р15, представленного выше как ингибитор фосфорилированного участка субстрата СК2.

Результаты таблицы 3 показывают, что химические соединения, описанные здесь, являются эффективными ингибиторами для типичного субстрата СК2, как следует из значений IC50. Поразительным фактом, как видно, является высочайшая ингибиторная способность химических соединений по сравнению с ранее представленными циклическими пептидами, активными только в микромолярной области.

Таблица 3

Ингибиторная концентрация на оптимизированной типичной субстратной последовательности СК2
Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ
Пептид Р155000±162 С31421 50±8
С3040162±11 С31422 74±5
С3040274±7 С31423 76±4
С3040358±9 С31424 62±1
С3040461±8 С32425 65±13
С3040557±10 С33426 79±9
С3040660±7 С33427 51±7
С3040773±11 С34428 65±10
С3040879±5 С34429 61±4
С3040955±6 С34430 70±4
С3041054±7 С34431 55±3
С3041166±12 С34432 67±7
С3041271±5 С34433 76±8
С3041364±11 С34434 78±1
С3041468±9 С34435 64±6
С3041572±10 С34436 66±2
С3141669±6 С34437 71±9
С3141778±11 С34438 81±7
С3141872±5 С34439 63±12
С3141960±8 С34440 56±4
С3142055±11 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

Пример 4

Действие описанных здесь химических соединений на человеческие опухолевые клетки

Н-125 клетки из человеческой немелкоклеточной легочной карциномы были нанесены на 96-луночные планшеты (Costar) до плотности 2×104 клеток/мл в среде Dulbecco (DMEM) (Gibco) и обеспечены фетальной телячьей сывороткой (Gibco). 24 часа спустя описанные здесь химические соединения были добавлены к культуральной среде в области между 0,5 и 100 нМ, инкубируя смесь 72 часа при 37°С в 5% СО 2, в конце было добавлено 20 мкл 1,90 мг/мл MTS раствора. Планшеты были сохранены один дополнительный час при таких же инкубационных условиях и были сняты показания спектральной поглощательной способности при 492 нм. Результаты оценивались как процентный рост по отношению к контролям без каких-нибудь соединений, и значения IC50 рассчитывались, используя для каждой кривую дозировка-эффект. Значения IC50 рассматриваются как ингибиторная концентрация, повреждающая 50% ферментной активности. В параллельный контрольный эксперимент включили для сравнения исследование при таких же условиях циклического пептида Р15, представленного выше как ингибитор фосфорилированного участка субстрата СК2.

Результаты таблицы 4 показывают, что химические соединения, описанные здесь, имеют сильный in vitro цитотоксический эффект на культивируемых человеческих опухолевых клетках, как следует из значений IC50. Поразительным фактом, как видно, является высочайшая ингибиторная способность химических соединений по сравнению с ранее представленными циклическими пептидами, активными только в микромолярной области.

Таблица 4

Цитотоксический эффект на культивируемых человеческих опухолевых клетках
Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ Химическое соединение Ингибиторная концентрация 50 (IC50) нМ
Пептид Р1570000±562 С31421 120±18
С30401103±21 С31422 114±5
С3040298±7 С31423 106±9
С30403128±9 С31424 162±11
С30404115±18 С32425 115±12
С30405104±12 С33426 109±19
С3040697±17 С33427 151±17
С30407103±11 С34428 165±12
С30408119±8 С34429 131±4
С30409104±6 С34430 140±14
С30410114±7 С34431 155±23
С30411126±15 С34432 127±7
С3041291±15 С34433 116±18
С30413130±11 С34434 108±21
С30414118±9 С34435 124±16
С30415112±10 С34436 116±22
С31416109±6 С34437 131±9
С31417118±21 С34438 111±17
С31418123±15 С34439 123±25
С31419132±18 С34440 136±32
С31420125±10 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987 антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на   их основе, патент № 2404987

Пример 5

Противоопухолевой эффект химических соединений по изобретению на модели человеческого рака, имплантированного голой мыши

В этом исследовании были использованы самки бесшерстных мышей BalbC в возрасте от 6 до 8 недель. Для прививания опухоли на этой модели 5000000 клеток Н-125, суспендированных в 250 мкл PBS, были введены в спинную область животных. Как только опухоли были пальпируемы в приблизительном объеме 50 мм3 , выполнялось прямое ежедневное введение соединений С32425, С33426 и С33427 в течение 5 дней. Как показано на фиг.1, введение химических соединений имело следствием значительный противоопухолевый ответ. Подобные результаты показывают, что химические соединения, ингибирующие опосредованное фосфорилирование СК2, имеют возможность вызывать противоопухолевый ответ в соответствующей модели для экспериментальной онкологии.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение химического соединения, блокирующего опосредованное казеинкиназой 2 (СК2) фосфорилирование, для приготовления лекарственного средства, ингибирующего пролиферацию опухолевых клеток и предназначенного для лечения рака, где указанное соединение выбрано из группы, включающей:

(1Z)-3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-он семикарбазон,

N-(4-амино-2,6-дигидроксипиримидин-5-ил)-N'-изопропилтио мочевина,

N-бутил-N'-(2-фурилметил)мочевина,

3-({[(2-карбоксиэтил)амино]карбонил}амино)пропановая кислота,

1-(2-хлорэтил)-3-(цианометил)мочевина,

(2Е)-1-(1Н-индол-3-ил)ацетонтиосемикарбазон,

(1Е,4Е)-1-фенилгекс-4-ен-1-он семикарбазон,

1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-3-(гидроксиметил)-мочевина,

N-(3,5-дихлорфенил)-4,6-бис(трихлорметил)-1,3,5-триазин-2-амин,

1-трет-бутил-3-(2-хлорэтил)мочевина,

1-(2-хлорэтил)-3-(1-метил-1-фенилэтил)мочевина,

1-(2-хлорэтил)-3-[1,1-диметил-2-(метилсульфонил)-этил]мочевина,

3-амино-N-бензил-2-(формиламино)-3-иминопропанамид,

(2Z)-1-феноксиацетонтиосемикарбазон,

{[({[(аминоацетил)амино]ацетил}амино)ацетил]амино}-уксусная кислота,

[({[(бензилокси)карбонил]амино}ацетил)(метил)амино]-уксусная кислота,

({[(2-бромпропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,

(1Е,1'Е)-2,2'-(2,4-диоксопиримидин-1,3(2Н,4Н)диил)диацетальдегид дитиосемикарбазон,

({[(3-аминопропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,

2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}ацетогидразид,

2-[(3-йодфенил)амино]ацетогидразид,

N-(2,3-дигидроксипропил)-2-(2-нитро-lH-имидазол-1-ил)пропанамид,

N-({[(аминоацетил)амино]ацетил}норвалин,

2,2'-[(1,2-дитиооксоэтан-1,2-диил)диимино]диуксусная кислота,

N-(2-аминоэтил)-N'-{2-[(2-аминоэтил)амино]этил}этан-1,2-диамин,

N,N'-(1,4-дихлорбутан-2,3-диил)диметансульфонамид,

2-({3-[(7-хлорхинолин-4-ил)амино]пропил}амино)этанол,

(2,4-дигидроксипиримидин-5-ил)сульфаминовая кислота,

1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид,

N'-(2-гидроксиэтил)изоникотингидразид,

2-[(2,4-дихлорбензил)тио]-6-гидроксипиримидин-4-карбоновая кислота,

3-амино-N-бензилпропанамид,

2-гидроксисукциногидразид,

2-амино-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-оксобутановая кислота,

2-{[циано(фенил)метил]амино}бензамид,

S-(2-имино-2-{[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}этил)кислый тиосульфат,

2-амино-6-[(2-гидроксипропил)амино]-5-нитропиримидин-4-ол,

3-[2-амино-6-(метилтио)-9Н-пурин-9-ил]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол,

этил 2-(2-гидразино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении СК2 фосфорилирования, включающая одно или более химических соединений, выбранных из группы, включающей:

(1Z)-3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-он семикарбазон,

N-(4-амино-2,6-дигидроксипиримидин-5-ил)-N'-изопропилтиомочевина,

N-бутил-N'-(2-фурилметил)мочевина,

3-({[(2-карбоксиэтил)амино]карбонил}амино)пропановая кислота,

1-(2-хлорэтил)-3-(цианометил)мочевина,

(2Е)-1-(1Н-индол-3-ил)ацетонтиосемикарбазон,

(1Е,4Е)-1-фенилгекс-4-ен-1-он семикарбазон,

1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-3-(гидроксиметил)-мочевина,

N-(3,5-дихлорфенил)-4,6-бис(трихлорметил)-1,3,5-триазин-2-амин,

1-трет-бутил-3-(2-хлорэтил)мочевина,

1-(2-хлорэтил)-3-(1-метил-1-фенилэтил)мочевина,

1-(2-хлорэтил)-3-[1,1-диметил-2-(метилсульфонил)-этил]мочевина,

3-амино-N-бензил-2-(формиламино)-3-иминопропанамид,

(2Z)-1-феноксиацетонтиосемикарбазон,

{[({[(аминоацетил)амино]ацетил}амино)ацетил]амино}-уксусная кислота,

[({[(бензилокси)карбонил]амино}ацетил)(метил)амино]-уксусная кислота,

({[(2-бромпропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,

(1Е,1'Е)-2,2'-(2,4-диоксопиримидин-1,3(2Н,4Н)диил)диацетальдегид дитиосемикарбазон,

({[(3-аминопропаноил)амино]ацетил}амино)уксусная кислота,

2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}ацетогидразид,

2-[(3-йодфенил)амино]ацетогидразид,

N(2,3-дигидроксипропил)-2-(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пропанамид,

N-({[(аминоацетил)амино]ацетил}норвалин,

2,2'-[(1,2-дитиооксоэтан-1,2-диил)диимино]диуксусная кислота,

N-(2-аминоэтил)-N'-{2-[(2-аминоэтил)амино]этил}этан-1,2-диамин,

N,N'-(1,4-дихлорбутан-2,3-диил)диметансульфонамид,

2-({3-[(7-хлорхинолин-4-ил)амино]пропил}амино)этанол,

(2,4-дигидроксипиримидин-5-ил)сульфаминовая кислота,

1-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид,

N'-(2-гидроксиэтил)изоникотингидразид,

2-[(2,4-дихлорбензил)тио]-6-гидроксипиримидин-4-карбоновая кислота,

3-амино-N-бензилпропанамид,

2-гидроксисукциногидразид,

2-амино-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-оксобутановая кислота,

2-{[циано(фенил)метил]амино}бензамид,

S-(2-имино-2-{[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}этил)кислый тиосульфат,

2-амино-6-[(2-гидроксипропил)амино]-5-нитропиримидин-4-ол,

3-[2-амино-6-(метилтио)-9Н-пурин-9-ил]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол,

этил 2-(2-гидразино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат

и фармацевтически приемлемые носители.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2404987

patent-2404987.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/22 амиды кислот фосфора 

Патенты РФ в классе C07F9/22:
соли изофосфорамидного иприта и его аналогов -  патент 2527531 (10.09.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2525392 (10.08.2014)
способ получения триамидов из аммиака и амидодихлоридов -  патент 2491287 (27.08.2013)
композиции с улучшенным ингибирующим действием в отношении уреазы и содержащие их удобрения, содержащие мочевину -  патент 2433985 (20.11.2011)
способ выделения кислот из химических реакционных смесей с помощью неполярных аминов -  патент 2417229 (27.04.2011)
триамиды n-фенилфосфорной кислоты, способ их получения и их применение в качестве агентов для регулирования или ингибирования ферментативного гидролиза мочевины -  патент 2370498 (20.10.2009)
способ получения антипирена -  патент 2172242 (20.08.2001)
способ получения галогенводородной соли гексаалкилтриамидофосфазогидрида -  патент 2157376 (10.10.2000)
способ получения 1-(3- алкокси-2- карбамоилоксипропил) -(1h, 3h, 5h) -пиримидин- 2,4,6-триона и производные (1h, 3h, 5h) - пиримидин -2,4,6-триона -  патент 2050353 (20.12.1995)
способ получения калиевой соли тетраметилдиамидофосфорной кислоты -  патент 2024535 (15.12.1994)

Класс C07C211/14 амины, содержащие аминогруппы, связанные по меньшей мере с двумя аминоалкильными группами, например диэтилентриамины

Патенты РФ в классе C07C211/14:
способ получения диэтилентриамина -  патент 2479570 (20.04.2013)
способ получения смесей этиленаминов -  патент 2478092 (27.03.2013)
способ получения смеси этиленаминов -  патент 2473537 (27.01.2013)
способ получения триэтилентетрамина (тэта) через этилендиаминдиацетонитрил (эддн) -  патент 2472772 (20.01.2013)
способ получения триэтилентетраамина -  патент 2470009 (20.12.2012)
способ дистилляционного разделения смесей, содержащих моноэтиленгликоль и диэтилентриамин -  патент 2412931 (27.02.2011)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
способ получения диэтилентриамина и других линейных полиэтиленполиаминов -  патент 2281936 (20.08.2006)
фторалкилфосфаты, способ их получения и электролиты на их основе -  патент 2265609 (10.12.2005)
способ аминирования -  патент 2215734 (10.11.2003)

Класс C07C237/22 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части

Патенты РФ в классе C07C237/22:
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
кристаллические формы гемифумарата алискирена -  патент 2466982 (20.11.2012)
соль алискирена и оротовой кислоты -  патент 2456267 (20.07.2012)
изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa -  патент 2446157 (27.03.2012)
соль алискирена и серной кислоты -  патент 2439054 (10.01.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и их применение в качестве ингибиторов ренина -  патент 2425027 (27.07.2011)
синтез ингибиторов ренина с использованием реакции циклоприсоединения -  патент 2423348 (10.07.2011)
замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2404966 (27.11.2010)
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное -  патент 2394560 (20.07.2010)

Класс C07C257/14 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C257/14:
способ получения n'-бензоил-n-замещенных амидинов 3-феноксибензойной кислоты или ее производных -  патент 2408575 (10.01.2011)
способ получения ацетамидина гидрохлорида -  патент 2394811 (20.07.2010)
вулканизирующие агенты на основе бисаминофенила и вулканизирующие агенты и ускорители вулканизации на основе амидина для перфторэластомерных композиций -  патент 2380384 (27.01.2010)
амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2375346 (10.12.2009)
кристаллическая твердая форма 1,5 гидрохлорида (2s,5z)-2-амино-7-(этанимидоиламино)-2-метилгепт-5-еноевой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе -  патент 2314290 (10.01.2008)
способ получения простых азоиминоэфиров и эфиров азокарбоновых кислот и новые смешанные эфиры азокарбоновых кислот -  патент 2245872 (10.02.2005)
нейрозащитные агенты -  патент 2205177 (27.05.2003)
производное амидиносульфона, способ его получения (варианты) , способ селективного ингибирования изофермента no синтазы, фармацевтический препарат и способ лечения -  патент 2162841 (10.02.2001)
аминопроизводные, способ ингибирования синтеза оксида азота, способ селективного ингибирования синтеза оксида азота, продуцируемого индуцируемой no-синтазой, способ снижения уровня оксида азота, фармацевтическая композиция -  патент 2152927 (20.07.2000)
амидинпроизводные -  патент 2130014 (10.05.1999)

Класс C07C271/64 Y - водород или углерод, например бензоилкарбаматы

Класс C07C281/12 с атомом углерода, входящим в кольцо, кроме шестичленного ароматического кольца

Класс C07D209/14 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D209/14:
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью -  патент 2478618 (10.04.2013)
новые индольные производные, способ их получения и их применение в качестве антибактериальных средств -  патент 2464261 (20.10.2012)
замещенные гетероарильные производные -  патент 2459806 (27.08.2012)
индолы в качестве модуляторов 5-ht6 -  патент 2449990 (10.05.2012)
фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca -  патент 2448957 (27.04.2012)
ингибиторы цитозольной фосфолипазы a2 -  патент 2433997 (20.11.2011)
новые производные винилогенных кислот -  патент 2425830 (10.08.2011)

Класс C07D233/91 нитрогруппы

Класс C07D239/28 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Класс C07D473/36 атом серы

Класс C07C237/06 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C237/06:
получение и применение производных фенилциклобутиламида и их стереоизомеров -  патент 2479572 (20.04.2013)
контрастные агенты -  патент 2469021 (10.12.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов -  патент 2397160 (20.08.2010)
производные альфа-аминоамидов, применимые в качестве противовоспалительных агентов -  патент 2396251 (10.08.2010)
пролекарственные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана -  патент 2357962 (10.06.2009)
геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение -  патент 2294323 (27.02.2007)
амиды альфа-аминокислот, их получение и терапевтическое применение -  патент 2174511 (10.10.2001)
производные валинамида, способ их получения и способы получения промежуточных продуктов -  патент 2157363 (10.10.2000)
фторалкенильные соединения или их сельскохозяйственно приемлемые соли, композиция для борьбы с заражением растений нематодами, способ борьбы с заражением растений нематодами и способы системного подавления заражения растений нематодами -  патент 2117658 (20.08.1998)

Класс C07C255/42 углеродного скелета, замещенного атомами азота с простыми связями, не связанными с другими гетероатомами

Класс C07C271/22 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных карбоксильными группами

Патенты РФ в классе C07C271/22:
способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты -  патент 2513521 (20.04.2014)
производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их -  патент 2486174 (27.06.2013)
способ деацетилирования -аминоацеталей -  патент 2477270 (10.03.2013)
способ получения производных фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом и промежуточных соединений, применяемых при получении таких производных -  патент 2469028 (10.12.2012)
лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк -  патент 2458049 (10.08.2012)
способ получения -n-трет-бутилоксикарбонил-l-лизина -  патент 2436769 (20.12.2011)
ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение -  патент 2423347 (10.07.2011)
кристаллическая форма аналога y-аминомасляной кислоты -  патент 2412162 (20.02.2011)
альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений -  патент 2411230 (10.02.2011)
способ получения производных этилендиамина, имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, и промежуточных веществ для получения производных -  патент 2404963 (27.11.2010)

Класс C07C275/04 с атомами азота мочевинных групп, связанными с ациклическими атомами углерода

Класс C07D207/34 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D207/34:
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение -  патент 2481330 (10.05.2013)
фунгицидные n-циклоалкилбензилтиокарбоксамиды или n-циклоалкилбензил-n'-замещенные амидиновые производные -  патент 2480457 (27.04.2013)
соединения для лечения пролиферативных расстройств -  патент 2475478 (20.02.2013)
1,3-дизамещенные 4-метил-1н-пиррол-2-карбоксамиды и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2463294 (10.10.2012)
изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa -  патент 2446157 (27.03.2012)
фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида -  патент 2440982 (27.01.2012)
новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты -  патент 2421445 (20.06.2011)
2-алкил-циклоалк(ен)ил-карбоксамиды -  патент 2419607 (27.05.2011)

Класс C07D213/81 амиды; имиды

Патенты РФ в классе C07D213/81:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ и процесс приготовления и производства дейтерированной омега-дифенилмочевины -  патент 2527037 (27.08.2014)
бисамидные производные и их применение в качестве инсектицидных соединений -  патент 2515966 (20.05.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
хелаты металлов, имеющие перфторированный пэг радикал, способы их получения и их применение -  патент 2470014 (20.12.2012)
способ получения амидного производного -  патент 2469025 (10.12.2012)
моногидрат 4-[4-({[4-хлор -3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-n-метилпиридин-2-карбоксамида -  патент 2466992 (20.11.2012)
новые соединения -  патент 2456273 (20.07.2012)
амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием -  патент 2433999 (20.11.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)

Класс C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота

Патенты РФ в классе C07D235/14:
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты -  патент 2516247 (20.05.2014)
1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью -  патент 2514196 (27.04.2014)
производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью -  патент 2513993 (27.04.2014)
способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты -  патент 2506259 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
производные бензимидазола, полезные в качестве блокаторов t/l каналов -  патент 2478095 (27.03.2013)
способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов -  патент 2453539 (20.06.2012)
улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов -  патент 2425827 (10.08.2011)
1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием -  патент 2423355 (10.07.2011)

Класс C07D307/52 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D307/52:
соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей -  патент 2505528 (27.01.2014)
способ получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов -  патент 2502735 (27.12.2013)
n-[4-(2-фурил)-2-бутил]-n'-2,4-дихлорфенилмочевина, проявляющая свойства многофункционального регулятора растительного морфогенеза и иммуномодулятора сельскохозяйственных культур -  патент 2455297 (10.07.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
новые антагонисты nk1 и nk2 -  патент 2419609 (27.05.2011)
производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2 -  патент 2405770 (10.12.2010)
2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов -  патент 2397160 (20.08.2010)
кристаллические полиморфные формы лиганда схс-хемокинового рецептора -  патент 2388756 (10.05.2010)
нестероидные модуляторы андрогенного рецептора, способ получения, их фармацевтическая композиция и применение -  патент 2378250 (10.01.2010)
n-(2-фурилалкил)-nhr карбамиды, проявляющие росторегулирующую и иммуномоделирующую активность, и способ их получения -  патент 2349590 (20.03.2009)


Наверх