2,4-ди(аминофенил)пиримидины в качестве ингибиторов рlk-киназ

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим антипролиферативной активностью, формулы (1)

где W обозначает N или C-R²; Х обозначает -NH-; Y обозначает СН; Z обозначает галоген, -NO₂, С₂-С₃алкинил-, галоген-С₁-С ₃алкил- и -С(=O)-С₁-С₃алкил, А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii)

или

Q₁ обозначает фенил; В¹ , В², В³ и В⁴ независимо друг от друга обозначают C-R^gR^h, N-Rⁱ или О; R¹ обозначает водород; R² обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и -OR ⁴; R^a, R^b, R^c, R^d , R^e и R^f независимо друг от друга обозначают водород; R^g и R^h независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR⁴ и -NR⁴C(=O)R⁵; или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R^8/, -OR ⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴ и -C(=O)NR ⁴R⁵, где R^8/ и другие значения радикалов указаны в формуле изобретения, необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы (1)



где W обозначает N или C-R²;

Х обозначает -NH-;

Y обозначает СН;

Z обозначает галоген, -NO₂, С₂-С₃алкинил-, галоген-С₁-С₃алкил- и

-С(=O)-С ₁-С₃алкил,

А обозначает группу формулы (i), (ii) или (iii)

, или ,

Q₁ обозначает фенил;

В ¹, В², В³ и В⁴ независимо друг от друга обозначают C-R^gR^h, N-R ⁱ или О;

R¹ обозначает водород;

R² обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген и

-OR⁴;

R^a , R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо друг от друга обозначают водород;

R^g и R^h независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, =O, -OR ⁴ и -NR⁴C(=O)R⁵;

или обозначают необязательно однозамещенный либо двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил и фенил, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей R⁸ⁱ, -OR ⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴ и -C(=O)NR ⁴R⁵, где R⁸ⁱ выбран из необязательно замещенного С₁-С₈алкила, С₃-С ₁₀циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероароматического остатка, содержащего один-два атома N в цикле, и который может быть конденсирован с бензольным кольцом, причем заместитель/заместители могут быть одинаковыми или различными и выбран/выбраны из группы, включающей галоген, -ОН и -CN;

причем остатки R^g и R^h необязательно могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-5-членный алкильный мостик, присоединенный к соседнему С- или N-атому одного из значений В¹-В ⁴, с образованием ортоконденсированного кольца, или R ^g и R^h с общим С-атомом могут образовывать 3-5-членный алкильный мостик, с образованием спироконденсированного кольца;

Rⁱ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей водород и

-NR⁴C(=O)R⁵, или обозначает необязательно однозамещенный либо многозамещенный одинаковыми или разными заместителями остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₆циклоалкил, фенил, гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О и N, при этом заместитель/заместители могут быть одинаковыми или различными и выбран/выбраны из группы, включающей галоген, R⁸ⁱ, -OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁵ ,

-NR⁴R⁵, -NR⁴C(=O)R ⁵ и -CN, где R⁸ⁱ выбран из группы, включающей водород, С₃-С₆циклоалкил, фенил и гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О и N;

причем R^g и Rⁱ необязательно могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-5-членный алкильный мостик, присоединенный к соседнему С- или

N-атому одного из значений В¹-В⁴, с образованием ортоконденсированного кольца;

R³ выбран из групп формул (iv), (v), (vii) и (х)





R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или двухзамещенный одинаковыми или разными заместителями С₁-С₅алкил, С ₂-С₅алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил и гетероциклил, представляющий собой, 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома N, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О, N, -OR⁸, -NR⁸R⁹ и -CN;

L обозначает связь или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или многозамещенный одинаковыми или разными заместителями C₁-С₁₆ алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, фенил, гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома N, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей -OR⁸;

Q₂ и Q₃ независимо друг от друга обозначают связь или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или многозамещенный одинаковыми или разными заместителями С₁-С₁₆алкил, С₂-С₁₆ алкенил, С₂-С₁₆алкинил, С₃-С ₁₀циклоалкил, фенил, гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома N, и гетероарил, представляющий собой 5-6-членный гетероароматический остаток, который содержит два-три гетероатома, выбранных из О и N, при этом заместитель/заместители выбран/выбраны из группы, включающей галоген, -OR⁸, -NR⁸ R⁹ и -CN;

причем по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы L, Q₂ и Q₃ не может означать связь;

R⁷ обозначает водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно однозамещенный или многозамещенный одинаковыми или разными заместителями C ₁-С₁₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, фенил и гетероциклил, представляющий собой 5-6-членный насыщенный гетероциклический остаток, который содержит один-два гетероатома, выбранных из О и N;

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₈ алкил и С₃-С₁₀циклоалкил, при этом заместитель, соответственно заместители, которые могут быть одинаковыми или разными, выбран/выбраны из группы, включающей диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу;

необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.

2. Соединения общей формулы (1) по п.1, в которых W обозначает C-R², а остальные остатки имеют указанные выше значения.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых

R³ обозначает группу формулы (iv) или (х)



а остальные остатки имеют указанные выше значения.

4. Соединения по п.1 или 2, в которых Z обозначает CF ₃, а остальные остатки имеют указанные выше значения.

5. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли, обладающие ингибирующим действием в отношении PLK-киназы, в качестве действующего вещества для лекарственных средств.

6. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли для приготовления лекарственного средства, обладающего антипролиферативной активностью.

7. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли для приготовления лекарственного средства, обладающего антипролиферативной активностью с механизмом ингибирующего действия на PLK-киназы.

8. Фармацевтические композиции, обладающие антипролиферативной активностью, содержащие в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (1) по одному из пп.1 или 2 или одну либо несколько их физиологически совместимых солей, необязательно в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.