Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты

Классы МПК:C07D307/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-10-07
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты, который используется в качестве исходного соединения при синтезе фармацевтических препаратов. Способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты формулы

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

характеризуется тем, что 2-ацетилфуран подвергают взаимодействию с CCl4 и метанолом в автоклаве под аргоном в присутствии катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(C5H5)2 ), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr3) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl 4]:[метанол]=1:100:100-200:200-2000, при температуре 120°С в течение 6-9 ч. Выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты достигает 87-95% в зависимости от природы используемого катализатора. 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) (МЭАФК).

Метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) используется в качестве исходного соединения при синтезе фармацевтических препаратов, применяемых для лечения раковых заболеваний ([1]. Э.Х.Зиганшина, В.М.Казанцева, B.C.Писарева, С.П.Коршунов // Изв. высш. учебн. завед., Хим. хим. технол., 1988, 31, 11, 40]) и профилактики пептидных язв у млекопитающих ([2]. Патент США 4814341, 1989).

В работе Беленького Л.И. с соавторами описан метод синтеза (1) окислением 5-ацетилфурфурола с помощью 0,8 N раствора хромовой кислоты (реактив Джонса). В результате реакции образуется 5-ацетил-2-фуранкарбоновая кислота, которая при действии диазометана превращается в метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) ([3] Л.И.Беленький, Г.П.Громова, Я.Л.Гольдфраб // Химия гетероциклических соединений, № 5, 1972, 591)

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

Большинство известных методов получения (1) основано на каталитическом ацилировании эфиров 2-фуранкарбоновой кислоты уксусным ангидридом. Так, если в качестве катализатора ацилирования использовать H2SO4, выход (1) составляет всего 0,5%.

Реакцию проводят по следующей методике: к раствору 25,2 г (0.2 моль) метилового эфира 2-фуранкарбоновой (2) в 86,5 г (0.85 моль) уксусного ангидрида при Т=10°C при перемешивании прикапывают смесь 3,68 г (0.038 моль) концентрированной серной кислоты и 32.4 г (0.32 моль) уксусного ангидрида. Реакционную массу выдерживают 72 ч при 20°C, затем выливают на 1 кг льда и перемешивают в течение 3 ч и экстрагируют эфиром. После нейтрализации раствором Na2CO3 и промывки водой эфирный слой сушат над MgSO4. После удаления растворителя исходный метиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты выделяют отгонкой в вакууме, а остаток кристаллизуют. Выход метилового эфира 5-ацетилфуранкарбоновой кислоты (1) не превышает 0.34% ([4]. Д.О.Лоля, К.К.Вентер, С.А.Гиллер. // Изв. АН Латвийской ССР, серия хим., 1976, № 4, 431)

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

Недостатки метода

1. Чрезвычайно низкий выход целевого продукта (0.34%).

Если в качестве катализатора ацилирования использовать хлорид трехвалентного железа (FeCl3), то выход (1) увеличивается до 20%.

Эксперимент проводили по следующей методике: в реактор помещали 12.6 г метилового эфира фуран-2-карбоновой кислоты (2), 12 мл уксусного ангидрида и 0.24 г хлорида железа (III). Реакционную массу нагревали в течение 40 мин при 50-70°C, затем еще 15 мин при 120°C. Для выделения (1) реакционную массу экстрагировали бензолом. Конверсия метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты ~20%. Выход (1) составил 3.2 г, что составляет 20% от теоретического ([5]. Г.Г.Галустьян, И.П.Цукерваник // ЖОХ, 1964, 34, № 5, 1478)

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

Недостатки метода

1. Низкий выход целевого продукта (20%).

2. Необходимость проведения реакции в условиях, исключающих попадание в реактор даже следовых количеств воды.

Катализатором ацилирования метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты с помощью уксусного ангидрида может служить хлорид олова (IV). Следует отметить, что при использовании в качестве катализатора SnCl4 выход (1) решающим образом зависит от соотношения как исходных реагентов (метиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты (2), уксусный ангидрид (3) и катализатор), так и от природы растворителя. Так, при эквимолярном соотношении [(2)]:[(3)] и проведении реакции в среде бензола выход (1) составляет всего 10% ([6] R.Ercolli, Е.Mantica, G.Claudia, S.Chiozzotto, E.Santambrogio // J.Org. Chem, 1967, 32, № 9, 2917; [7] H.Gilman, N.O.Calloway // J.Am. Chem. Soc, 1933, 55, 4197)

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

Если же реакцию проводить при 4-кратном избытке уксусного ангидрида (который одновременно выполняет роль растворителя) и при пониженной температуре (-10°C), то выход (1) может достигать 96% ([2]. Патент США 4814341, 1989)

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

По окончании процесса реакционная масса обрабатывается концентрированным раствором HCl.

Недостатки метода

1. Использование большого количества катализатора хлорида олова (на 1 моль метилового эфира 2- фуранкарбоновой кислоты необходимо 2 моля SnCl4).

2. Использование большого избытка уксусного ангидрида, который не регенерируется, т.к. при добавлении HCl к реакционному раствору претерпевает гидролиз.

3. Образование большого количества отходов, содержащих CH3COOOH и соединения олова.

4. Следует отметить, что уксусный ангидрид является прекурсором наркотических препаратов, входит в список веществ, подлежащих строгому учету и контролю за его расходованием.

Авторами предлагается способ получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1), не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 2-ацетилфурана с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии железосодержащих катализаторов - ферроцена (Fe(C5H 5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(acac) 3), бромида железа (FeBr2) - при температуре 120°C в течение 6-9 ч при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl 4]:[метанол]=1:100:100÷200:200÷2000.

При оптимальных условиях ([катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl 4]:[метанол]=1:100:200:800, при 120°C, 9 ч) выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты достигает 87-95% в зависимости от природы используемого катализатора. В отсутствие CCl4 или метанола реакция не идет

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа

1. Для получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты из 2-ацетилфурана используют системы CCl4-CH3OH-катализатор (катализатор: ферроцен Fe(C5H5)2, трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac)3, бромид железа FeBr2)

Преимущества предлагаемого метода

1. Высокий выход целевых продуктов.

2. Селективность процесса.

3. Отсутствие агрессивных окислителей.

4. Доступность и дешевизна катализаторов.

5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами

ПРИМЕР 1. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ферроцен Fe(C5H5 )2), 10 ммоль 2-ацетилфурана, 20 ммоль CCl4 и 80 ммоль CH3OH3, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 87%.

Выделенный метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты имел т. пл. 100,5-101°C (лит.101-102°C) ([6] R.Ercolli, Е.Mantica, G.Claudia, S.Chiozzotto, E.Santambrogio // J.Org. Chem, 1967, 32 № 9, 2917)

Спектр ЯМР 1H, способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173 , м.д.: 2.57 (3H, с, CH3), 3.95 (3H, c, OCH 3), 7,20-7,23 (2H, фуран). ЯМР 13C, способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173 , м.д.: 145.80 (C2), 118.75 (C3), 116.54 (C4), 154.26 (C5), 158.62 (C 6, COO), 52.37 (C7, OCH3), 187.46 (C8, С=O), 26.30 (C9, CH3).

Масс-спектр, m/z (Iотн (%)): 168 [М] + (42), 43 (30), 59 (10), 69 (12), 79 (5), 95 (21), 125 (4), 137 (20), 153 (100), 154 (10), 169 (18).

ПРИМЕР 2. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac)3, 10 ммоль 2-ацетилфурана, 20 ммоль CCl4 и 80 ммоль CH3 OH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 95%.

ПРИМЕР 3. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - бромида железа FeBr2, 10 ммоль 2-ацетилфурана, 10-20 ммоль CCl4 и 80 ммоль CH 3OH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 90%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты формулы

способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой   кислоты, патент № 2404173

характеризующийся тем, что 2-ацетилфуран подвергают взаимодействию с CCl4 и метанолом в автоклаве под аргоном в присутствии катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(C5H5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr3), при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl4 ]:[метанол]=1:100:100-200:200-2000, при температуре 120°С в течение 6-9 ч.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2404173

patent-2404173.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D307/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

Патенты РФ в классе C07D307/68:
композиция терефталевой кислоты и способ ее получения -  патент 2519254 (10.06.2014)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
фунгицидные n-циклоалкилбензилтиокарбоксамиды или n-циклоалкилбензил-n'-замещенные амидиновые производные -  патент 2480457 (27.04.2013)
(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2458051 (10.08.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
новые производные флороглюцина, обладающие активностью в отношении лиганда селектина -  патент 2418584 (20.05.2011)
ароматические соединения как противовоспалительные, иммуномодулирующие и антипролиферативные средства -  патент 2386625 (20.04.2010)
производные амидов, несущие циклопропиламинокарбонильный заместитель, пригодные в качестве ингибиторов цитокинов -  патент 2382028 (20.02.2010)
биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты -  патент 2373187 (20.11.2009)

Наверх