способ получения делмопинола и его производных

Классы МПК:C07D265/30 не конденсированные с другими кольцами
C07D498/04 орто-конденсированные системы
C07F3/02 соединения магния 
C07D295/08 замещенными атомами кислорода или серы, связанными простыми связями
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):СИНКЛЭР ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-11-17
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включая гидрат, включающий взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R 1 представляет собой алкильную или арильную группировку; и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к соединению формулы II; соединению формулы IIIA, где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I; и к применению соединений формул II и IIIA в изготовлении делмопинола, производного соединения формулы I. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы I с участием новых промежуточных соединений формул II и IIIA. 4 н. и 14 з.п. ф-лы.

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169 способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169 способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169 способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, включая гидрат:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

включающий взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой алкильную или арильную группировку; и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169 способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

2. Способ по п.1, где в формуле (III) X представляет собой бром.

3. Способ по п.1, где формула (III) представляет собой формулу (IIIA)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

4. Способ по п.3, где соединение формулы (I), которое получают, представляет собой соединение формулы (IA).

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

5. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из (C4-C12 ) простых эфиров и смеси таких простых эфиров с (С58)алифатическими или (С68 )ароматическими углеводородами, или их комбинаций.

6. Способ по п.1, где соединение формулы (II) получено с помощью реакции восстановления соединения формулы (IV)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

7. Способ по п.6, где реакцию восстановления осуществляют с восстанавливающим агентом, выбранным из бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия, боргидрида натрия, алюмогидрида лития и бисэтоксиалюмогидрида натрия.

8. Способ по п.7, где восстанавливающий агент представляет собой бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия.

9. Способ по п.6, где реакцию восстановления осуществляют в растворителе, выбранном из (С68)ароматического углеводорода и (C4-C12) простого эфира.

10. Способ по п.6, где соединение формулы (IV) получено путем взаимодействия диэтаноламина формулы (V) с соединением формулы (VI), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой (С14)-алкильный радикал, в присутствии основания:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169 способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

11. Способ по п.10, где основание выбрано из гидрида натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия и трет-бутилата натрия.

12. Способ по п.10, где соединение формулы (VI) представляет собой метилхлорацетат.

13. Способ по п.6, где получение соединения формулы (II) осуществляют в одном реакционном сосуде.

14. Способ по п.3, где реактив Гриньяра формулы (IIIA) предварительно получен путем взаимодействия соединения формулы (VII), где Х представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из Cl, Br и I, с магнием:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

15. Соединение формулы (II)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

16. Соединение формулы (IIIA), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

17. Соединение по п.16, где Х представляет собой бром.

18. Применение соединения по любому из пп.15-17 в изготовлении делмопинола.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения делмопинола или его производного, а также к промежуточным соединениям, полезным в данном способе получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Делмопинол является международным непатентованным названием (МНН) 3-(4-пропилгептил)-4-морфолинэтанола (CAS № 79874-76-3). Гидрохлоридная соль делмопинола (CAS № 98092-92-3) предназначена для применения в лечении гингивита. Структура гидрохлорида делмопинола соответствует формуле:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

В данной области известны различные способы получения делмопинола и его солей. В ЕР-А-038785 описано несколько способов получения этого соединения. В частности, в ЕР-А-038785 раскрыто получение делмопинола путем алкилирования 3-замещенного морфолина, диалкилирования первичного амина замещенным бис(галогеноэтил)эфиром или замещенным диэтиленгликольдисульфонатом, восстановления дикетоморфолина или трансформации N-заместителя морфолона в гидроксиэтиловую группу. В ЕР-А-0426826 описан способ получения делмопинола, включающий циклоприсоединение из оксида морфолина с получением морфолинизооксазолидина, восстановительное раскрытие цикла с последующей трансформацией функциональных групп, присутствующих в боковой цепи, и, наконец, алкилирование азота с получением делмопинола.

Известные способы получения делмопинола являются длительными и требуют применения некоторых крайне токсичных реагентов, которые делают их промышленное использование трудным и дорогостоящим. Поэтому крайне желательным является создание нового способа получения делмопинола.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что делмопинол и его производные могут быть получены в результате короткого и конвергентного синтеза, который происходит посредством реакции между соединением оксазолидин[2,3-с]морфолина и реактивом Гриньяра.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения способ получения соединения формулы (I), где R 1 представляет собой алкильную или арильную группировку, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включая гидрат,

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

включает взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, и R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169 способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Авторы изобретения также обнаружили эффективный способ получения нового оксазолидин[2,3-с]морфолина (II), используя в качестве исходного вещества коммерчески доступный диэтаноламин, который обеспечивает высокие выходы и чистоту. Поэтому во втором аспекте настоящего изобретения предложен способ получения оксазолидин[2,3-с]морфолина, включающий взаимодействие диэтаноламина с (С1 4)алкилгалогеноацетатом с получением известного 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-она, с последующей реакцией восстановления с получением оксазолидин[2,3-с]морфолина. Обе стадии могут быть также объединены в однореакторную ("one pot") реакцию, обходящуюся без выделения 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-она.

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения получение конкретного реактива Гриньяра (IIIA) осуществляют путем обработки 1-галогено-4-пропилгептана магнием.

Согласно четвертому аспекту в настоящем изобретении предложены соединения (II) и (IIIA). Эти соединения полезны в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (IA).

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Согласно пятому аспекту изобретения соединения (II) и (III) используют в получении соединения формулы (I).

Способ по настоящему изобретению представляет собой легкий и эффективный альтернативный вариант изготовления делмопинола, производных делмопинола и/или его фармацевтически приемлемых солей в промышленном масштабе. Способ является выгодным, поскольку он представляет собой короткий и конвергентный синтез, в котором не требуется применения токсичных и легковоспламеняющихся реагентов, используют мягкие реакционные условия и получают делмопинол с высокими выходами и высокой чистотой.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение формулы (I) получают согласно настоящему изобретению.

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

В соединении формулы (I) R1 представляет собой алкильную или арильную группировку. Алкильная или арильная группировка может быть любой длины, может быть прямоцепочечной или разветвленной и может быть замещенной, т.е. может содержать иные атомы, чем атомы углерода, в углеродном скелете. Используемым в данном описании терминам "алкил" и "арил" следует приписывать их обычные значения в данной области. Предпочтительно, алкильная или арильная группировка содержит от 1 до 30 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 20 атомов углерода, например, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Были получены соединения формулы (I), где группа R1 представляет собой 1-пропильную, бензильную, 1-октильную, 1-гептильную, 1-(2-этил)гексильную или 1-(2-пропил)гексильную группу. Получение этих соединений описано в Примерах 6-11.

Предпочтительное соединение формулы (I) представляет собой делмопинол, который представлен ниже в виде формулы (IA). В делмопиноле R1 представляет собой 4-пропилгептильную цепь.

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Согласно настоящему изобретению соединение формулы (I) получено путем взаимодействия между оксазолидин[2,3-с]морфолином (II) и реактивом Гриньяра (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, и R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, как определено выше, и наиболее предпочтительно 4-пропилгептильную цепь. Предпочтительное соединение формулы (III), где R1 представляет собой 4-пропилгептильную цепь, изображено ниже в виде формулы (IIIA).

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Наиболее предпочтительно, соединение формулы (III) представляет собой 4-пропилгептилмагния бромид. Используемому в данном описании термину "реактив Гриньяра" следует приписывать его стандартное значение, которое хорошо известно в данной области, то есть магнийорганическое соединение.

Во избежание сомнений, соединение формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III). Предпочтительная форма осуществления этой основной реакции включает получение делмопинола (формула (IIIA)) путем взаимодействия соединения формулы (II) с предпочтительным реактивом Гриньяра формулы (IIIA).

Образование реактива Гриньяра (III) и его последующее взаимодействие с оксазолидином (II) осуществляют в подходящем растворителе, таком как (C4-C12 ) простые эфиры и смеси указанных простых эфиров с (С58)алифатическими или (С68 )ароматическими углеводородами. Предпочтительно, растворитель выбран из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, дибутилового эфира и следующих смесей: тетрагидрофуран-толуол, тетрагидрофуран-ксилол, метилтетрагидрофуран-толуол, метилтетрагидрофуран-ксилол, дибутиловый эфир-ксилол, дибутиловый эфир-толуол.

Соединение формулы (I), например делмопинол, полученное способом по настоящему изобретению, может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно в гидрохлоридную соль, и соли делмопинола могут быть превращены в делмопинол известными способами, описанными в данной области. В качестве примера, делмопинола гидрохлорид может быть получен из делмопинола путем взаимодействия с соляной кислотой в любом подходящем растворителе. Примерами подходящих растворителей являются, например, толуол, ксилол, метилизобутилкетон, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат и их смеси.

Соединение формулы (II) может быть получено способом, представленным на Схеме I, который можно осуществить в две стадии или в виде одной однореакторной реакции. Используемому в данном описании термину "однореакторная реакция" следует приписывать его обычное значение в данной области, т.е. соединение формулы (II) получают в одном реакционном сосуде так, чтобы по меньшей мере часть соединений (V) и (VI) превращалась в соединение (IV) и затем в соединение (II), без выделения промежуточных соединений.

Альтернативой однореакторной реакции является двухстадийная реакция, где соединение формулы (IV) получают в первой стадии, а вторую стадию превращения (IV) в (II) осуществляют отдельно.

СХЕМА I:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

В формуле (VI) Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой (С14)алкильный радикал. Предпочтительно, соединение формулы (VI) представляет собой метилхлорацетат.

Реакцию между диэтаноламином (V) и галогеноацетатом формулы (VI) предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя. Примерами подходящих оснований являются гидрид натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия. Наилучшие результаты получают с трет-бутилатом калия. Подходящими растворителями являются, например, тетрагидрофуран, ксилол, толуол или дибутиловый эфир.

Реакцию между диэтаноламином (V) и галогеноацетатом (VI) можно осуществлять при температуре, варьирующейся от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя. Предпочтительно, реакцию осуществляют при высоких температурах (т.е. чуть меньших температурах, чем температура дефлегмации растворителя, например, 50% температуры дефлегмации или выше, предпочтительно 60%, 70%, 80% или 90% температуры дефлегмации) во избежание загущения неочищенной смеси вследствие нерастворимости диэтаноламина алкоголята при низких температурах. Соединение (IV) может быть выделено из реакционной среды с высоким выходом в виде масла, которое может быть использовано без очистки на следующей стадии. При необходимости, оно может быть очищено путем отгонки.

3-Морфолинон (IV) может быть также получен способом, описанным в литературе (Australian Journal of Chemistry, 1996, vol.49, pp.1235-1242). Однако в этом способе используется избыток ацилирующего реагента, он осуществляется через нестабильное промежуточное соединение и дает низкие выходы.

Восстановление 3-морфолинона (IV) с получением оксазолидина (II) осуществляют с использованием восстанавливающего агента. Примерами восстанавливающих агентов являются бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (витрид), боргидрид натрия, алюмогидрид лития и бисэтоксиалюмогидрид натрия. Предпочтительным восстанавливающим агентом является бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия. Реакцию восстановления осуществляют в растворителе, выбранном из (С68)ароматического углеводорода, такого как толуол или ксилол, и (C4-C12 )простого эфира, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и диэтиленгликольдибутиловый эфир.

Предпочтительно, когда способ получения соединения формулы II осуществляют в одном реакторе, тогда спирты, образующиеся в ходе реакции между диэтаноламином и соединением формулы (VI), подвергают отгонке перед добавлением восстанавливающего агента.

Соединение формулы (III) может быть получено взаимодействием алкил- или арилгалогенида с магнием. Предпочтительно, галогенид находится в конечном положении или во вторичном положении. В предпочтительном примере осуществления, как проиллюстрировано на Схеме II, соединение формулы (IIIA) предварительно получают путем обработки соединения формулы (VII), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, магнием. Любой подходящий растворитель для реакций Гриньяра, такой как (С4 12)простые эфиры и смеси таких простых эфиров с (С 58)алифатическими или (С6 8)ароматическими углеводородами, может быть использован для образования реактива Гриньяра. Реактив Гриньяра формулы (III) не выделяют и используют в растворе. Его образование можно легко обнаружить по исчезновению магния и окрашиванию раствора в коричневатый цвет.

СХЕМА II:

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Соединение формулы (VII) может быть получено из соответствующего гидроксисоединения формулы (VIII) с помощью реакции галогенирования.

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Предпочтительно, в соединении формулы (VII) Х представляет собой бром и предпочтительно получен с помощью реакции бромирования соединения (VIII) водной бромисто-водородной кислотой. Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, описанным в Justus Liebigs Annalen Chemie, 1966, vol.693, p.90, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.

Во всем описании и формуле изобретения слово "содержит" и варианты данного слова, такие как "содержащий", не исключают другие технические признаки, вспомогательные вещества, компоненты или стадии. Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения станут очевидны специалистам в данной области после изучения описания или могут быть обнаружены при практическом осуществлении изобретения.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1: Получение 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-она (IV)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

трет-Бутилат калия (176 г, 1,1 экв.) добавляли к 1440 мл толуола. Суспензию нагревали до 75°С и поддерживали в течение 30 мин до полного растворения белого твердого вещества. При этой температуре медленно добавляли диэтаноламин (150 г, 1 экв.). Густую бледно-желтую суспензию поддерживали при интенсивном перемешивании в течение 30 мин и медленно добавляли метилхлорацетат (163 г, 1,05 экв.). Раствор поддерживали при той же температуре в течение двух часов. К теплой смеси добавляли метанол (600 мл) и охлаждали при комнатной температуре, соли фильтровали, и органический слой концентрировали досуха. Соединение (IV) получали в виде оранжевого масла (204 г, 98%), которое подвергали отгонке в глубоком вакууме с получением его в виде высокочистого бесцветного масла (80%, т.к.5 180°С). IR (инфракрасный) (пленка) (n см -1): 3410, 2934, 2874, 1633, 1501, 1350, 1141. MS (масс-спектрометрия) (EI (электрораспыление)), (m/z, %): 145 (M+., 12), 114 (М-CH 2OH, 100), 86 (M-NC2H4OH, 65), 74 (M-71, 7), 56 (M-89, 41), 42 (M-103, 44).

Пример 2: Получение оксазолидин[2,3-с]морфолина (II)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

К раствору 3-морфолинона (IV) (207 г, 1 экв.) в толуоле (1450 мл) медленно добавляли раствор витрида (412 г, 2 экв., 70% в толуоле) при комнатной температуре. Реакцию поддерживали в течение 15 мин при этой температуре. Медленно добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (360 г, 3,15 экв.), поддерживая смесь при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50-60°С, и водный слой отделяли и экстрагировали при той же температуре толуолом (924 мл). Оба органических слоя концентрировали вместе досуха. Оксазолидин (II) получали (154,5 г, 84%) в виде коричневатого масла, которое подвергали отгонке с получением высокочистого бесцветного масла (65 г, т.к. 2 80°С). IR (пленка), (n см-1): 2865, 1676, 1457, 1297, 1113, 1046. MS (EI), (m/z, %): 129 (M+., 50), 99 (M-CH2O, 100), 98 (М-СН3О, 90), 84 (M-C2H5 O, 10), 71 (М-С3Н6О, 51), 56 (М-73, 37), 42 (М-87, 47), 41 (М-88, 65).

Пример 3: Получение оксазолидин[2,3-с]морфолина (II) в однореакторной реакции, начиная с диэтаноламина

трет-Бутилат калия (176 г, 1,1 экв.) добавляли к 1440 мл толуола. Суспензию нагревали до 75°С и поддерживали в течение 30 мин до полного растворения белого твердого вещества. При этой температуре медленно добавляли диэтаноламин (150 г, 1 экв.). Густую бледно-желтую суспензию поддерживали при интенсивном перемешивании в течение 30 мин и медленно добавляли метилхлорацетат (163 г, 1,05 экв.). Раствор поддерживали при той же температуре в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали при 30°С и медленно добавляли раствор витрида (412 г, 2 экв., 70% в толуоле) при комнатной температуре. Реакцию поддерживали в течение 30 мин при этой температуре. Медленно добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (360 г, 3,15 экв.), поддерживая смесь при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°С, и водный слой отделяли и экстрагировали при той же температуре толуолом (924 мл). Оба органических слоя концентрировали вместе досуха. Оксазолидин (II) получали (147 г, 80%) в виде коричневатого масла.

Пример 4: Получение 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина (IA)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

К суспензии 1,3 г магния (1 экв.) в 24 мл толуола и 18 мл тетрагидрофурана добавляли маленький кристалл йода. Смесь нагревали до 64°С и медленно добавляли 12 г 1-бром-4-пропилгептана (VII) (1 экв.), контролируя экзотермичность реакции. Смесь поддерживали при той же температуре в течение 2 часов и охлаждали при комнатной температуре, получая раствор соединения (III). Раствор 7 г оксазолидина (II) (1 экв.) в 7 мл толуола добавляли к предварительно полученному реактиву Гриньяра (III) при комнатной температуре через 30 мин. Добавляли 50 мл толуола и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и полученную смесь перемешивали при 40°С до полного растворения солей, получая двухфазную смесь. Органический слой отделяли при 40°С. Водный слой экстрагировали 50 мл толуола при 40°С. Органические слои концентрировали вместе досуха, получая 8,8 г 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина в виде оранжевого масла. IR (пленка), (n см-1): 3446, 2951, 2925, 2859, 1628, 1458, 1128, 1048. MS (EI), (m/z, %):

271 (M+., 1), 270 (М-Н, 1), 240 (M-CH2OH, 46), 130 (M-141, 100), 100 (M-171, 29).

Пример 5: Получение 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина гидрохлорида

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

К раствору 7,4 г неочищенного 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина в 22 мл метилизобутилкетона добавляли концентрированную соляную кислоту (2,7 г, 1 экв.) при комнатной температуре. Раствор концентрировали досуха при 60°С. Масло снова растворяли в 21 мл метилизобутилкетона, в раствор вносили затравку и перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Белое твердое вещество фильтровали, промывали 20 мл холодного метилизобутилкетона и сушили с получением 5,9 г 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина гидрохлорида (делмопинола гидрохлорида). 1H-ЯМР (CDCl 3, 400 МГц), (d млн-1): 0,88 (6Н, m, Н15), 1,2-1,4 (13Н, m), 1,8-2,0 (2Н, m), 2,8-3,4 (5Н, m), 3,4-4,4 (6Н, m). 13С-ЯМР (CDCl3, 400 МГц), (d млн-1 ): 14,26 (С15), 19,47, 19,52 (С14), 22,87 (С10), 27,11 (С9), 33,25 (С11), 35,54, 35,62 (С13), 36,59 (С12), 49,25 (С5), 53,20 (С7), 55,93 (С3), 57,08, 59,89 (С8), 63,1, 63,2, 65,0 (С6), 67,7 (С2).

Пример 6: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-пропилморфолина (IB)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

43 г оксазолидина (II) растворяли в 215 мл ТГФ (тетрагидрофуран). При комнатной температуре медленно добавляли 20%-ный раствор н-пропилмагнийхлорида в ТГФ (172 г, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь концентрировали досуха под вакуумом и добавляли 100 мл толуола и 64 г насыщенного водного раствора хлорида аммония, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения солей, получая двухфазную смесь. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали 265 мл толуола при комнатной температуре. Органические слои концентрировали вместе досуха, получая 33,4 г 4-(2-гидроксиэтил)-3-пропилморфолина в виде оранжевого масла, которое дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью CH 2Cl2/MeOH/NH3 (99/1/1), получая указанный продукт в виде бесцветного масла.

1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц), (d млн-1): 0,92 (3Н, t, J=7.2 Гц, Н11), 1,36 (4Н, m, H9/H10), 2,36 (3Н, m, H3/H7), 2,82 (1H, ddd, J1=12,3, J2=4,9, J3=3,0 Гц, Н5), 2,94 (1H, ddd, J1=12,3, J2=7,8, J3=4,8 Гц, Н5), 3,44 (1H, dd, J1=11,2, J2=6,9 Гц, Н2), 3,88 (1H, dd, J1=11,2, J2=4,9 Гц, Н2), 3,62 (1H, dd, J1=4,8, J2=7,8 Гц, Н6), 3,67 (1H, dd, J1=7,8, J2=4,9 Гц, H6), 3,75 (2Н, m, H8). 13С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц), (d млн-1): 14,3 (С11), 19,3 (С10), 29,2 (С9), 49,9 (С5), 54,6 (С7), 57,7 (С8), 59,5 (С3), 66,9 (С6), 70,4 (С2). IR (пленка), (n см-1): 3444, 2958, 2863, 1456, 1366, 1129, 1052. MS (EI), (m/z, %): 173 (M+., 42), 142 (М-CH2 OH, 100), 130 (М-С3Н7, 100), 112 (М-С 3Н72О, 14), 100 (М-73, 48), 84 (10), 71 (5), 56 (20), 42 (14).

Пример 7: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-гептил)морфолина (IC)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

200 г 1-бромгептана медленно добавляли при 65°С к суспензии 32,6 г магния, 0,5 г йода и 2,4 мл диброэтана в смеси 182 мл ТГФ и 400 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Когда образование соответствующего реактива Гриньяра завершалось, смесь охлаждали при комнатной температуре и добавляли раствор 158 г оксазолидина (II) в 500 мл толуола через 1 час. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли к 795 мл водного 5%-ного раствора HCl. Органический слой декантировали и концентрировали досуха. Соединение (IC) получали в виде оранжевого масла (179 г). MS (El), (m/z, %): 229 (M+., 1), 198 (М-СН2ОН, 25), 130 (M-C 7H15, 100), 112 (M-C7H15 -H2O, 4), 100 (М-73, 30), 86 (5), 56 (10), 41 (8).

Пример 8: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-бензилморфолина (ID)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Следуя той же методике, описанной для (1C), и начиная с 10 г бензилхлорида и 11 г оксазолидина (II), получали 7,9 г соединения (ID) в виде светло-желтого масла. MS (EI), (m/z, %): 221 (M+., 1), 190 (M-CH2OH, 5), 130 (М-С7 Н7, 100), 91 (СН2С6Н5 , 8).

Пример 9: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-октил)морфолина (IE)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

25 г 1-бромоктана медленно добавляли к суспензии 3,5 г магния и 7,5 мг йода в 41 мл ТГФ при 65°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Когда получали соответствующий реактив Гриньяра, смесь охлаждали при 5°С и добавляли раствор 16,7 г оксазолидина (II) в 40 мл толуола через 1 час. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь добавляли к водному 5%-ному раствору HCl и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой декантировали, сушили и концентрировали досуха с получением 19 г желаемого соединения в виде коричневого масла. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 5), 242 (M-H, 5), 212 (M-CH 2OH, 50), 198 (М-(СН2)2OH, 8), 130 (M-C8H17, 100), 112 (М-С8Н 17-H2O, 8), 100 (М-73, 30), 86 (8), 71 (8), 56 (9), 41 (14).

Пример 10: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-(2-этилгексил))морфолина (IF)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Следуя той же методике, описанной для (IE), и начиная с 25,5 г 1-бром-2-этилгексана бромида и 16,2 г оксазолидина (II), получали 19,8 г соединения (IF) в виде темно-оранжевого масла. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 1), 214 (M-C2H 5, 6), 212 (М-СН2ОН, 11), 186 (М-С4 Н9, 4), 156 (8), 130 (М-С8Н17 , 100), 100 (46).

Пример 11: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-(2-пропилпентил))морфолина (IG)

способ получения делмопинола и его производных, патент № 2404169

Следуя той же методике, описанной для (IE), и начиная с 5,8 г 1-бром-2-пропилпентана и 4 г оксазолидина (II), получали 3,3 г соединения (IF) в виде темно-желтого масла. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 1), 212 (M-CH2OH, 8), 200 (М-С3Н7, 6), 170 (10), 130 (M-C8 H17, 100), 100 (50).

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2404169

patent-2404169.pdf

Класс C07D265/30 не конденсированные с другими кольцами

терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
новое профилактическое и/или лекарственное средство против невропатической боли -  патент 2462459 (27.09.2012)
пиримидиновые производные -  патент 2455994 (20.07.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
диаминоалкановые ингибиторы аспарагиновой протеазы -  патент 2440993 (27.01.2012)
способ получения 2-(4-гидрокси-морфолинил)-2-циклогексенона -  патент 2439066 (10.01.2012)
соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания -  патент 2424230 (20.07.2011)
способ получения арилгидразинов -  патент 2383529 (10.03.2010)
производные индена в качестве фармацевтических средств -  патент 2381209 (10.02.2010)
соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции -  патент 2379312 (20.01.2010)

Класс C07D498/04 орто-конденсированные системы

цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена -  патент 2527970 (10.09.2014)
оксазолидиниловые антибиотики -  патент 2516701 (20.05.2014)
азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида -  патент 2515976 (20.05.2014)
производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина -  патент 2515906 (20.05.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных -  патент 2509770 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами -  патент 2504547 (20.01.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
гетероциклические азотсодержащие или кислородсодержащие соединения с инсектицидной активностью, образованные из диальдегидов, и их получение и применения -  патент 2495023 (10.10.2013)

Класс C07F3/02 соединения магния 

способ получения третичных циклических спиртов ряда 2,2'-битиофена -  патент 2495018 (10.10.2013)
способ получения двойного изопропилата магния-алюминия -  патент 2471763 (10.01.2013)
конъюгаты rgd-пептидов и фотосенсибилизаторов порфирина или (бактерио)хлорофилла и их применение -  патент 2450018 (10.05.2012)
способ получения 2,4,6,8-тетрафенилмагнезациклоундекана -  патент 2448113 (20.04.2012)
способ получения 2,3,4,5-тетраалкилмагнезациклогепта-2,4-диенов -  патент 2440354 (20.01.2012)
комплекс изоиндоло[5,6-f]изоиндол-1,3,6,8(2н,7н)-тетраамина, 6,7- дифенил-2,3-дицианонафталина и mg и способ получения комплекса -  патент 2430924 (10.10.2011)
способ получения 2,4-дифенилмагнезациклогептана -  патент 2423367 (10.07.2011)
способ получения 2,4,6-трифенилмагнезациклононана -  патент 2423366 (10.07.2011)
способ получения 2,3,4-триалкилмагнезациклопент-2-енов -  патент 2423365 (10.07.2011)
способ получения 3,4-диалкилмагнезациклопентанов -  патент 2423364 (10.07.2011)

Класс C07D295/08 замещенными атомами кислорода или серы, связанными простыми связями

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, имеющие арилсульфонамидную структуру, применимые в качестве ингибиторов металлопротеаз -  патент 2488580 (27.07.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, n,n'-замещенные пиперазины и способ их получения (варианты) -  патент 2469029 (10.12.2012)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов дельта рецепторов ppar -  патент 2412935 (27.02.2011)
аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа -  патент 2401263 (10.10.2010)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2389723 (20.05.2010)
новые модуляторы дофаминовой нейротрансмиссии -  патент 2386623 (20.04.2010)
способ получения аминофенольных соединений -  патент 2376280 (20.12.2009)
Наверх