способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов

Классы МПК:C07C209/16 с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
C07C211/19 содержащего конденсированные циклические системы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-02-16
публикация патента:

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов общей формулы:

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

Способ заключается во взаимодействи b аминопроизводных адамантана с соответствующими циклическими спиртами (циклопентанолом и циклогексанолом) в присутствии катализатора "Ni-Ренея". Реакцию проводят в течение 8-16 часов, при мольном соотношении катализатор:адамантансодержащий амин:спирт: 0.21-0.6:1:6-14.8, что позволяет получать целевые продукты в одну стадию с высокой селективностью и выходами 53-91%.

Формула изобретения

Способ получения N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов общей формулы

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

заключающийся в алкилировании адамантансодержащих аминов, выбранных из ряда 1-(1-адамантил)пропан-2-амин, 1-адамантилметиламин, [2-(1-адамантил)этил] амин, циклическими спиртами - циклопентанолом или циклогексанолом в присутствии катализатора "Ni-Ренея" в течение 8-16 ч при температуре кипения циклического спирта, при мольном соотношении катализатор: адамантансодержащий амин:циклический спирт 0,21-0,6:1:6-14,8 соответственно.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы:

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

Амины каркасного строения, в том числе N-алкильные производные адамантана, проявляют различные виды биологической активности [Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева; Волгогр. мед. акад. - Волгоград, 2001. - 320 с.]. Однако ассортимент таких производных недостаточен, а методы их синтеза далеки от совершенства.

В литературе описано несколько способов синтеза алкиламинопроизводных адамантана, в частности восстановлением N-(адамантилацетил)аминоэтанола алюмогидридом лития, предварительно полученного ацилированием этаноламина хлорангидридом 1-адамантануксусной кислоты, который приводит к образованию адамантил-аминоспирта с выходом 70% [Т.С.Куликова. Синтез фунционально-замещенных аминопроизводных адамантана / Т.С.Куликова, Е.О.Жилкина // Химия и технология каркасных соединений: тез. докл. IX Международной, науч. конф., 5-7 июня. 2001 г. - Волгоград, 2001. - С.147-148].

Однако данный способ синтеза обладает несколькими недостатками:

1) регеоселективность синтеза N-(адамантилацетил)аминоэтанола сильно зависит от условий проведения процесса, реакция может протекать как по амино-, так и по гидроксильной группе, что снижает выход целевых продуктов;

2) возможность образования комплексов, исходных соединений с восстановителем, приводящая к получению труднорастворимых осадков, что в свою очередь повышает расход восстановителя и продолжительность реакции (до 70 ч);

3) низкая концентрация реагирующих веществ;

4) использование безводных растворителей.

В литературе также описан способ синтеза N-алкильных производных адамантана с получением на первой стадии шифовых оснований (при взаимодействии аминов с бензальдегидом) с последующим алкилированим (йодистым метилом) при 100-200°С и гидролизом [Н.В.Стулин. Превращения 1-аминоадамантана в метил-(1-адамантил)амин / Н.В.Стулин, И.К.Моисеев // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: тез. докл. V всесоюз. науч. конф., 19-21 апр. 1989 г. - Куйбышев, 1989. - С.142].

Основным недостатком данного способа является невозможность получения широкого ассортимента продуктов (так как в данную реакцию вступают только метил- и этилиодиды, вторичные алкилгалогениды в реакцию не вступают) синтез проводят под давлением, что значительно усложняет технологический процесс и приводит к повышению стоимости конечных продуктов.

Известен способ непосредственного введения в адамантан аминогруппы [Amidation of Unfunctionalized Hydrocarbons Catalyzed by Ruthenium Cyclic Amine or Bipyridine Complexes / Sze-Man Au [etc.] // J. Org. Chem. - 2000. - Vol.65. - P. 7858-7864].

Однако недостатком данного способа является использование дорогостоящих каталитических систем на основе комплексов рутения.

Известен способ получения производных адамант-1-иламинов, состоящий в алкилировании аминов йодистыми алкилами при кипячении реагентов в течение 12-16 часов в ксилоле с последующей обработкой щелочью. Выход целевых продуктов- 60-70% [Пат.468341 Швейцария, МПК С07С 87/40 Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamanderevaten / Marvin Paulshok, John Conway Watts; - 1969].

Недостатками данного способа являются: использование в качестве исходного реагента дорогостоящих йодистых алкилов, которые не нашли широкого применения в промышленности; протекание побочной реакции диалкилирования, приводящей к снижению выхода и чистоты целевых продуктов.

Также в литературе описан способ получения производных адамант-1-иламина путем взаимодействия 1-бромадмантана с соответствующими аминами или их производными (н-бутиламин, циклогексиламин, адамантиламин, бензиламин, пиперидин, морфолин, анилин и др.) в запаянной ампуле при 170-190°С, который приводит к образованию соответствующих адамантилсодержащих аминов с выходом 20-70% [Ф.Н.Степанов. Адамантан и его производные. Ч.XVIII. О взаимодействии 1-бромадамантана с аминами / Ф.Н.Степанов. 3.Е.Столяров // ЖОХ. - 1969. - Т.5, № 3. - С.537-541].

Недостатками данного способа являются: низкий выход большинства продуктов, высокая температура проведения реакции, необходимость использования давления, что связано с относительно невысокой реакционной способностью 1-бромадантана.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения производных адамант-1-иламина, состоящий во взаимодействии адамантиламина с соответствующими альдегидами с получением промежуточных оснований Шиффа, которые далее восстанавливаются алюмогидридом лития до соответствующих аминов с общим выходом 50-60% [Пат. Норвегии 1006885, МПК С07С 87/64. - 1966].

Недостатками данного способа являются: его нетехнологичность, а именно: многостадийность, ограниченное число получаемых соединений, использование дорогостоющего и пожароопасного алюмогидрида лития, применение в синтезе безводных растворителей.

Техническим результатом предлагаемого способа является разработка технологичного способа получения М-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов с высоким выходом.

Поставленный технический результат достигается в способе получения N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов общей формулы:

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

заключающийся в алкилировании адамантансодержащих аминов выбранных из ряда 1-(1-адамантил)пропан-2-амин, 1-адамантилметиламин, [2-(1-адамантил)этил]амин циклическими спиртами: циклопентанолом или циклогексанолом, в присутствии катализатора "Ni-Ренея" в течение 8-16 часов при температуре кипения циклического спирта, при мольном соотношении катализатор:адамантансодержащий амин:циклический спирт: 0,21-0,6:1:6-14,8.

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

Катализатор получают по методике, приведенной в практикуме А.Е.Агрономов, Ю.С.Шабаров. Лабораторные работы в органическом практикуме. Изд. 2-е, пер. и доп. М.: Химия, 1974 г., с.376.

Для обоснования оптимальных мольных соотношений реагентов и условий проведения процесса в качестве модельного исходного соединения выбирают 1-(1-адамантил)пропан-2-амин. Выбор данного соединения обусловлен тем, что из представленного ряда 1-(1-адамантил)пропан-2-амин должен обладать наименьшей реакционной способностью. Реакцию проводят в кипящем циклогексаноле.

При исследовании влияния катализатора на выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина установлено, что при использовании мольного соотношения катализатор:1-(1-адамантил)пропан-2-амин ниже 0,21:1 наблюдается понижение выхода целевого продукта, вследствие неполной конверсии исходного 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, а при увеличении мольного соотношения катализатор:1-(1-адамантил)пропан-2-амин выше 0,6:1 наблюдается снижение выхода в результате протекания побочных процессов, приводящих к образованию более высококипящих продуктов. Синтез проводят при кипении циклогексанола (161°С). При исследовании влияния мольного соотношения 1-(1-адамантил)пропан-2-амин:циклогексанол на выход целевого соединения было обнаружено, что при снижении избытка циклогексанола с 14,8 молей до 6 молей наблюдается уменьшение выхода целевого продукта (64%), вследствие ухудшения гомогенности реакционной массы. Увеличение мольного соотношения 1-(1-адамантил)пропан-2-амин: циклогексанол выше 1:14,8 не приводит к повышению выхода целевого продукта. Оптимальная продолжительность реакции 8-16 часов. Уменьшение или увеличение продолжительности процесса снижает выход целевого продукта (более значительно это сказывается в случае проведения реакции с циклопентанолом).

Нами установлено, что при проведении процесса в условиях: мольное соотношение (катализатор "Ni-Ренея":1-(1-адамантил)пропан-2-амин:циклопентанол): 0,42:1:10 и продолжительности синтеза 16 часов, выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил] циклопентанамина - 73%, а при мольном соотношении (катализатор "Ni-Ренея": 1-(1-адамантил)пропан-2-амин:циклогексанол): 0,42:1:14,8. выход N-[2-{1- адамантил)-1-метилэтил] циклогексанамина - 91%.

Новизна изобретения заключается в том, что в данном процессе используют катализатор "Ni-Ренея", циклические спирты. При этом удается проводить реакцию в одну стадию, а также повысить селективность процесса.

Добиться более высокой селективности процесса алкилирования адамантансодержащих аминов удается в связи с тем, что достаточно объемный адамантановый фрагмент (конформационно жесткий) с одной стороны и циклоалкильные фрагменты с другой стороны, создают значительные стерические препятствия протеканию последовательной реакции каталитического процесса алкилирования. В результате этого повышается выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность.

Способ осуществляют следующим образом. К раствору адамантансодержащего амина в циклическом спирте (при комнатной температуре) прибавляют катализатор "Ni-Ренея," при мольном соотношении катализатор:адамантансодержащий амин:спирт: 0,21-0,6:1:6-14,8, температуру реакционной массы повышают до кипения спирта, перемешивают при кипении в течение 8-16 часов, затем реакционную массу охлаждают и фильтруют (от "Ni-Ренея"), циклический спирт упаривают, N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламин перегоняют под вакуумом. Отогнанный из синтеза циклический спирт регенирируется.

Структуры N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов и индивидуальность подтверждали следующими методами анализа.

ИК-спектры снимают на ИК-Фурье спектрометре "Nicolet 6700". ПМР-спектры - на ЯМР-спектрометре (Varian) "Mercury-300 BB", внутренний стандарт - ГМДС, при частоте 300.73 МГц, растворитель CCl4. ГЖХ-анализ провадили на хроматографе "Perkin-Elmer" tн=50°С-230°С, tисп=250°С, Vнагр.=10°С/мин, Vг.нас.ит=30 см3/мин, 1кол=1м, фаза 15% СКТФТ-50% на интероне, газ-носитель азот.

1. Синтез N-(1-адамантилметил)циклопентанамина

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

В трехгорловую колбу объемом 100 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром загружают 7 г (0,042 моля) 1-адамантилметиламина, 1 г (0,018 моля) "Ni-Ренея" и 36,5 г (0,42 моля) циклопентанола. Реакционную массу нагревают до температуры кипения циклопентанола и перемешивают в течение 16 часов. Затем ее фильтруют на фильтре Шотта (от катализатора) и перегоняют под вакуумом 178-180°С / 20 мм рт.ст. Выход 6,3 г (63% от теоретического). Отогнанный из синтеза циклопентанол регенирируется.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": 1-адамантилметиламин: циклопентанол: 0,42:1:10.

ИК-спектр, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , см-1: 2945, 2844, 1673, 1449, 1344, 1315, 1153, 1095, 1077, 1050, 997, 937, 894, 806, 738.

ЯМР 1H, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , м. д., в CCl4: с 0,587 (1Н NH); м 1,198-1,671 (12H CH2 в Ad, 8H CH2 в циклопентане); с 1,894 (3Н СН в Ad); с 2.098 (2Н CH2NH); м 2,840-2,919(1H NHCH в циклопентане).

2. Синтез N-[2-(1-адамантил)этил]циклопентанамина}

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,1 г (0,045 моля) [2-(1-адамантил)этил] амина. Выход N-[2-(1-адамантил)этил]циклопентанамина 7,5 г (68% от теоретического). Чистота 97% (по данным ГЖХ). Ткип 190-195°С / 20 мм рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": [2-(1-адамантил)этил]амин:циклопентанол: 0,42:1:10.

ИК-спектр, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , см-1: 2945, 2843, 1672, 1448, 1344, 1314, 1097, 1049, 970, 812, 733, 682.

ЯМР 1 H, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , м.д., CCl4: с 0,708 (1Н NH); м 1,198-1,671 (12H CH2 в Ad, 2Н СН2 в -СН2 СН2-, 8Н СН2 в циклопентане); с 1,879 (3Н СН в Ad); м 2,362-2,426 (2Н CH2NH); м 3,048-3,099 (1Н NHCH в циклопентане).

3. Синтез N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклопентанамина

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина. Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклопентанамина 8,6 г (73% от теоретического). Чистота 98% (по данным ГЖХ). Ткип 197-200°С / 20 мм. рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": 1-(1-адамантил)пропан-2-амина:циклопентанол: 0,42:1:10.

ИК-спектр, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , см-1: 2945, 2844, 1673, 1449, 1348, 1314, 1185, 1103, 974, 708.

ЯМР 1H, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , м.д., в CCl4: с 0,803 (1Н NH); д 0,879 (3Н СН3); м 1,198-1,739 (12Н СН2 в Ad, 2Н СН 2СНСН3, 8Н СН2 в циклопентане); с 1,877 (3Н СН в Ad), м 2,647-2,696 (1Н NHCH в СН2СНСН 3); м 3,013-3,052 (1HNHCH в циклопентане).

4. Синтез N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина

способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, 67 г (0,67 моля) циклогексанола. Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина 11,3 г (91%от теоретического). Чистота 98% (по данным ГЖХ). Т кип 220-223°С / 20 мм рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": 1-(1-адамантил)пропан-2-амин:циклогексанол: 0,42:1:14.8.

ИК-спектр, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , см-1: 2945, 2845, 1600, 1504, 1448, 1371, 1314, 1256, 1185, 1103, 973, 887, 744, 724, 690.

ЯМР 1H, способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов, патент № 2404157 , м.д., в CCl4: с 0,836 (1Н NH); д 0,886 (3Н СН3), м 1,196-1,810 (2Н СН2СНСН3 , 12Н-СН2 в Ad, 10Н-СН3 в циклогексане); с 1,876 (3Н СН в Ad); м 2,336-2,400 (1Н в СН2СНСН 3); 2,782-2,816 (1Н NHCH в циклогексане).

4.1 Синтез N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, 45 г (0,45 моля) циклогексанола и продолжительности процесса 8 часов. Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина 7,3 г (59% от теоретического). Чистота 96% (по данным ГЖХ). Т кип 220-223°С / 20 мм рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": 1-(1-адамантил)пропан-2-амина: циклогексанол: 0,42:1:10.

Продолжительность процесса 8 часов.

4.2 Синтез N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, 45 г (0,45 моля) циклогексанола и продолжительности процесса 12 часов. Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина 10,1 г (81% от теоретического). Чистота 96% (по данным ГЖХ). Ткип 220-223°С / 20 мм рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": 1-(1-адамантил)пропан-2-амина:циклогексанол: 0,42:1:10.

Продолжительность процесса 12 часов.

4.3 Синтез № [2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, 45 г (0,45 моля) циклогексанола и 0,5 г (0,009 моля) "Ni-Ренея". Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина 6,5 г (53% от теоретического). Чистота 96% (по данным ГЖХ). Ткип 220-223°С / 20 мм рт.ст. Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея":1-(1-адамантил)пропан-2-амина:циклогексанол: 0,21:1:10. Продолжительность процесса 16 часов.

4.4 Синтез N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, 45 г (0,45 моля) циклогексанола и 1,4 г (0,0258 моля) "Ni-Ренея" продолжительности процесса 16 часов. Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина 10,3 г (83% от теоретического). Чистота 94% (по данным ГЖХ). Ткип 220-223°С / 20 мм рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея": 1-(1-адамантил)пропан-2-амина: циклогексанол: 0,60:1:10. Продолжительность процесса 16 часов.

4.5 Синтез N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 8,7 г (0,045 моля) 1-(1-адамантил)пропан-2-амина, 27 г (0,27 моля) циклогексанола и 1,4 г (0,0258 моля) "Ni-Ренея". Выход N-[2-(1-адамантил)-1-метилэтил]циклогексанамина 7,9 г (64% от теоретического). Чистота 94% (по данным ГЖХ). Ткип 220-223°С / 20 мм рт.ст.

Мольное соотношение катализатор "Ni-Ренея":1-(1-адамантил)пропан-2-амина:циклогексанол: 0,6:1:6.

Продолжительность процесса 16 часов.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2404157

patent-2404157.pdf

Класс C07C209/16 с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

способ получения аминов из глицерина -  патент 2480449 (27.04.2013)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина -  патент 2463289 (10.10.2012)
аминные антиоксиданты для смазочных масел и моторных топлив и способы их получения -  патент 2446147 (27.03.2012)
способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана -  патент 2440971 (27.01.2012)
способ получения циклоалкиламинов -  патент 2425828 (10.08.2011)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина -  патент 2417981 (10.05.2011)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина и выделения товарной 2-этилгексановой кислоты из отходов производства n-2-этилгексил-n'фенил-п-фенилендиамина -  патент 2373190 (20.11.2009)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина -  патент 2362767 (27.07.2009)
способ получения n-алкил-n'-фенил-п-фенилендиаминов -  патент 2268878 (27.01.2006)
способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана -  патент 2246482 (20.02.2005)

Класс C07C211/19 содержащего конденсированные циклические системы

способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов -  патент 2495020 (10.10.2013)
фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение -  патент 2448692 (27.04.2012)
арилсульфонилметильные или арилсульфонамидные производные ароматических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения расстройств, восприимчивых к лечению лигандами дофаминовых d3 рецепторов, с их помощью -  патент 2442781 (20.02.2012)

производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 -  патент 2363696 (10.08.2009)
способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана -  патент 2307827 (10.10.2007)
нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений -  патент 2165924 (27.04.2001)
способ получения 1-(адамант-1-ил)этиламина и его гомологов -  патент 2152924 (20.07.2000)
арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения -  патент 2147574 (20.04.2000)
способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида -  патент 2118313 (27.08.1998)
Наверх