хлорид 2-[(1z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ его получения

Формула изобретения

1. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы

2. Способ получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы



заключающийся в том, что N'-фенилтиобензгидразид подвергают взаимодействию с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя (бензол) при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта.

Описание изобретения к патенту

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса мезоионных гетероциклических систем - хлориду 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

Описаны перхлораты 5,5'-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III, которые были получены взаимодействием N'¹ ,N'³-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием Na ₂S и аминов R¹NH₂ (R¹=Ph, 4-CH₃Ph, CH₂Ph, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR¹ ). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метиновые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А.Чуйгук, А.Г.Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984, - № 5, - С.519-524]:

Известен перхлорат 2-[(Z)-(3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия VII, полученный взаимодействием N'-(2,4-дибромфенил)тиобензгидразида VI с динитрилом малоновой кислоты в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты. Он же был синтезирован кипячением смеси перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия VIII и перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилсульфанил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия X в этаноле в присутствии триэтиламина [Mastalerz, H. A 2-methylthio-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolim cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolium cations / H.Mastalerz, T.Mohammad, M.S.Gibson // Canadian Journal of Chemistry. - 1987. - № 12. - P.2713-2716]:

К недостаткам приведенных решений относится то, что данными способами невозможно получить хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, а перхлорат-ионы, играющие роль противоионов у вышеперечисленных соединений, являются фармакологически неприемлемыми. Известно, что, будучи антагонистами иода, они нарушают его обмен в организме человека.

Описан 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол XI, полученный димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола IX in situ [Mastalerz, H. 2-Alkyl-3,5-diaryl-l,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H.Mastalerz, M.S.Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1.-1983. - № 2. - P.245-249].

В литературе описаны 2-алкил-3-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ий-5-тиолаты XIII, обладающие примерно равной активностью с пенициллином G в отношение грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Diplococcus pneumoniae (R=Me, Et, Pr, i-Pr) [Pat. 3337398 U.S. Mesoionic thiadiazole bactericides]:

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового не описанного в литературе соединения - хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового мезоионного гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N'-фенилтиобензгидразида с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Способ получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R_f приведены в табл.1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл.2 и 3. Величины длин связей, валентных и торсионных углов молекулы приведены в таблицах 4, 5 и 6.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована снимком (чертеж) и примерами практического осуществления.

Чертеж - Общий вид молекулы хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I).

Пример 1. Получение хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,32 г (0,023 моль) N'-фенилтиобензгидразида и 50 мл охлажденного до 10°C безводного бензола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,5 мл (0,015 моль) малонилдихлорида.

Реакционную смесь нагревают, через 30 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. После 4-часового кипячения реакционную смесь охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Затем желто-коричневый осадок переносят в колбу, добавляют смесь бензола и ацетонитрила и доводят до кипения, затем фильтруют и промывают ацетонитрилом. Осадок сушат и перекристаллизовывают из воды.

Перекристаллизованный продукт ярко-желтого цвета составляет 4,59 г, 75% от теоретического из расчета на N'-фенилтиобензгидразид. Температура плавления 269-271°C. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе хлороформ - метанол 2:1. R_f=0,87. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₉ H₂₁ClN₄S₂. Найдено %: C - 66.16, H - 4.06, Cl - 6.78, N - 10.71, S - 12.29. Вычислено %: C - 66.33, H - 4.03, Cl - 6.75, N - 10.67, S - 12.21.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹H и ¹³C, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также рентгеноструктурным анализом.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 1540-1440 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей C=C и C=N сопряженной системы. Аналогичные колебания C-H связей бензольных колец находятся в диапазоне 3100-3000 см^-1.

УФ-спектр хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия в 96% этаноле имеет 4 максимума поглощения в области длин волн 206.5, 248.5, 352.0 и 433.0 нм.

В спектре ЯМР ¹H полученного соединения в ДМСО-d₆+CDCl ₃ 1:3 присутствуют сигналы протонов бензольных колец ( 7.59-7.73(м, 16H), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метинового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами ( 6.01 с 1H).

Спектр ЯМР ¹³C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец ( 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов ( 162.9 и 168.5 м.д.) и метинового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами ( 79.26 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M⁺=525).

Гетероциклический скелет был однозначно установлен на основании данных рентгеноструктурного анализа. На снимке (чертеж) видно, что фрагмент, включающий оба тиадиазольных цикла с метановым мостиком и фенильные группы в положениях 5 гетероциклов, почти планарен. Максимальные значения двугранных углов в этом фрагменте достигают 5,9 град. Плоскости двух бензольных колец в положениях 3 тиадиазольных циклов повернуты на 76 и 45 градусов относительно плоскостей гетероциклов. Значения длин связей, валентных и торсионных углов находятся в таблицах 4, 5 и 6 соответственно.

Пример 2. Соединение I обладает антимикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-P), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения I на E.coli и C.albicans составляет 2 и 13 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 6 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получено новое соединение - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия I, который может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ его синтеза.

Таблица 1

Данные элементного анализа, температура плавления, выход и величина Rf соединения I

№

T. пл., °C

Выход, %

Rf a

Найдено, %

Формула

Вычислено, %

C

H

N

S

Cl

C

H

N

S

Cl

I

269-271

75

0,87

66,16

4,06

10,71

12,29

6,78

C29H21ClN4S2

66,33

4,03

10,67

12,21

6,75

Таблица 2
ЯМР 1H, УФ-, ИК- и масс-спектры соединения I в ДМСО-d 6+CDCl3
№	Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), , м.д.	m/z	УФ спектр, макс, нм	ИК-спектр, , см-1
Ar	Другие сигналы
I	7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)	6.01 (c, 1H)	525	206.5, 248.5, 352.0, 433.0	1477, 1507, 1546, 1634, 2996, 3054

Таблица 3
Спектр ЯМР 13C ( C, м. д.) раствора соединения I в ДМСО-d 6+CDCl3
№	1,3,4-тиадиазольный цикл	Het-Csp2 -Het	Другие сигналы
I	162.9, 168.5	79.26	125.37, 126.56, 126.85, 129.30, 129.71, 130.52, 132.50, 136.18

Таблица 4
Длины связей (d, Å) в молекуле соединения I
Связь	d	Связь	d
N(1)-C(5)	1.346(14)	C(1D)-C(1E)	1.31(5)
N(1)-N(2)	1.377(13)	C(1E)-C(1F)	1.40(3)
N(1)-C(1A)	1.484(18)	C(3A)-C(3F)	1.355(17)
N(2)-C(3)	1.298(16)	C(3A)-C(3B)	1.401(18)
C(3)-C(3A)	1.471(18)	C(3B)-C(3C)	1.37(2)
C(3)-S(4)	1.738(14)	C(3C)-C(3D)	1.39(2)
S(4)-C(5)	1.715(13)	C(3D)-C(3E)	1.34(2)
C(5)-C(6)	1.402(17)	C(3E)-C(3F)	1.42(2)
C(6)-C(7)	1.374(16)	C(11A)-C(11F)	1.347(17)
C(7)-N(11)	1.361(14)	C(11A)-C(11B)	1.350(17)
C(7)-S(8)	1.740(12)	C(11B)-C(11C)	1.394(18)
S(8)-C(9)	1.733(13)	C(11C)-C(11D)	1.37(2)
C(9)-N(10)	1.297(15)	C(11D)-C(11E)	1.38(2)
C(9)-C(9A)	1.473(17)	C(11E)-C(11F)	1.409(18)
N(10)-N(11)	1.372(13)	C(9A)-C(9B)	1.332(19)
N(11)-C(11A)	1.461(16)	C(9A)-C(9F)	1.388(19)
C(1A)-C(1F)	1.33(2)	C(9B)-C(9C)	1.39(2)
C(1A)-C(1B)	1.34(2)	C(9C)-C(9D)	1.36(2)
C(1B)-C(1C)	1.37(3)	C(9D)-C(9E)	1.36(2)
C(1C)-C(1D)	1.42(4)	C(9E)-C(9F)	1.36(2)

Таблица 5
Валентные углы ( , град) в молекуле соединения I
Угол		Угол
C(5)-N(1)-N(2)	117.7(11)	C(1E)-C(1D)-C(1C)	121(2)
C(5)-N(1)-C(1A)	122.6(10)	C(1D)-C(1E)-C(1F)	117(3)
N(2)-N(1)-C(1A)	119.7(10)	C(1A)-C(1F)-C(1E)	122(2)
C(3)-N(2)-N(1)	109.8(10)	C(3F)-C(3A)-C(3B)	122.1(11)
N(2)-C(3)-C(3A)	121.9(12)	C(3F)-C(3A)-C(3)	120.2(13)
N(2)-C(3)-S(4)	114.1(10)	C(3B)-C(3A)-C(3)	117.5(11)
C(3A)-C(3)-S(4)	124.0(10)	C(3C)-C(3B)-C(3A)	118.5(13)
C(5)-S(4)-C(3)	90.1(6)	C(3B)-C(3C)-C(3D)	119.4(15)
N(1)-C(5)-C(6)	125.4(12)	C(3E)-C(3D)-C(3C)	122.6(14)
N(1)-C(5)-S(4)	108.3(9)	C(3D)-C(3E)-C(3F)	118.6(14)
C(6)-C(5)-S(4)	126.2(9)	C(3A)-C(3F)-C(3E)	118.6(14)
C(7)-C(6)-C(5)	123.8(13)	C(11F)-C(11A)-C(11B)	124.5(14)
N(11)-C(7)-C(6)	125.7(12)	C(11F)-C(11A)-N(11)	118.0(11)
N(11)-C(7)-S(8)	108.1(8)	C(11B)-C(11A)-N(11)	117.3(11)
C(6)-C(7)-S(8)	126.2(10)	C(11A)-C(11B)-C(11C)	117.4(12)
C(9)-S(8)-C(7)	89.3(6)	C(11D)-C(11C)-C(11B)	121.0(13)
N(10)-C(9)-C(9A)	123.3(11)	C(11C)-C(11D)-C(11E)	119.4(15)
N(10)-C(9)-S(8)	115.3(9)	C(11D)-C(11E)-C(11F)	119.9(13)
C(9A)-C(9)-S(8)	121.4(10)	C(11A)-C(11F)-C(11E)	117.6(12)
C(9)-N(10)-N(11)	109.9(9)	C(9B)-C(9A)-C(9F)	118.8(13)
C(7)-N(11)-N(10)	117.3(10)	C(9B)-C(9A)-C(9)	121.0(12)
C(7)-N(11)-C(11A)	125.7(10)	C(9F)-C(9A)-C(9)	120.2(13)
N(10)-N(11)-C(11A)	116.7(9)	C(9A)-C(9B)-C(9C)	121.2(15)
C(1F)-C(1A)-C(1B)	120.0(19)	C(9D)-C(9C)-C(9B)	118.9(17)
C(1F)-C(1A)-N(1)	118.5(16)	C(9E)-C(9D)-C(9C)	121.0(16)
C(1B)-C(1A)-N(1)	121.6(14)	C(9D)-C(9E)-C(9F)	119.1(16)
C(1A)-C(1B)-C(1C)	120(2)	C(9E)-C(9F)-C(9A)	121.0(16)
C(1B)-C(1C)-C(1D)	118(2)

Таблица 6
Торсионные углы ( , град) в молекуле соединения I
Угол		Угол
C(5)-N(1)-N(2)-C(3)	2.9(13)	N(1)-C(1A)-C(1F)-C(1E)	-170(3)
C(1A)-N(1)-N(2)-C(3)	-177.2(11)	C(1D)-C(1E)-C(1F)-C(1A)	-19(5)
N(1)-N(2)-C(3)-C(3A)	-179.8(9)	N(2)-C(3)-C(3A)-C(3F)	-6.8(17)
N(1)-N(2)-C(3)-S(4)	-2.3(12)	S(4)-C(3)-C(3A)-C(3F)	175.9(10)
N(2)-C(3)-S(4)-C(5)	1.0(9)	N(2)-C(3)-C(3A)-C(3B)	177.0(11)
C(3A)-C(3)-S(4)-C(5)	178.5(10)	S(4)-C(3)-C(3A)-C(3B)	-0.2(15)
N(2)-N(1)-C(5)-C(6)	-178.0(10)	C(3F)-C(3A)-C(3B)-C(3C)	4.2(19)
C(1A)-N(1)-C(5)-C(6)	2.1(17)	C(3)-C(3A)-C(3B)-C(3C)	-179.7(12)
N(2)-N(1)-C(5)-S(4)	-2.1(11)	C(3A)-C(3B)-C(3C)-C(3D)	-3(2)
C(1A)-N(1)-C(5)-S(4)	178.1(9)	C(3B)-C(3C)-C(3D)-C(3E)	3(3)
C(3)-S(4)-C(5)-N(1)	0.6(8)	C(3C)-C(3D)-C(3E)-C(3F)	-2(2)
C(3)-S(4)-C(5)-C(6)	176.5(10)	C(3B)-C(3A)-C(3F)-C(3E)	-4.0(19)
N(1)-C(5)-C(6)-C(7)	178.5(11)	C(3)-C(3A)-C(3F)-C(3E)	-180.0(12)
S(4)-C(5)-C(6)-C(7)	3.3(17)	C(3D)-C(3E)-C(3F)-C(3A)	3(2)
C(5)-C(6)-C(7)-N(11)	-174.1(10)	C(7)-N(11)-C(11A)-C(11F)	41.4(16)
C(5)-C(6)-C(7)-S(8)	4.4(17)	N(10)-N(11)-C(11A)-C(11F)	-131.7(11)
N(11)-C(7)-S(8)-C(9)	-3.3(7)	C(7)-N(11)-C(11A)-C(11B)	-135.9(11)
C(6)-C(7)-S(8)-C(9)	178.0(10)	N(10)-N(11)-C(11A)-C(11B)	51.0(14)
C(7)-S(8)-C(9)-N(10)	1.2(8)	C(11F)-C(11A)-C(11B)-C(11C)	4.7(18)
C(7)-S(8)-C(9)-C(9A)	-178.0(9)	N(11)-C(11A)-C(11B)-C(11С)	-178.2(10)
C(9A)-C(9)-N(10)-N(11)	-179.5(10)	C(11A)-C(11B)-C(11C)-(11D)	-1.9(19)
S(8)-C(9)-N(10)-N(11)	1.4(11)	C(11B)-C(11C)-C(11D)-C(11E)	-2(2)
C(6)-C(7)-N(11)-N(10)	-176.3(10)	C(11C)-C(11D)-C(11E)-C(11F)	4(2)
S(8)-C(7)-N(11)-N(10)	5.0(11)	C(11B)-C(11A)-C(11F)-C(11E)	-3.1(18)
C(6)-C(7)-N(11)-C(11A)	10.7(17)	N(11)-C(11A)-C(11F)-C(11E)	179.9(10)
S(8)-C(7)-N(11)-C(11A)	-168.1(9)	C(11D)-C(11E)-C(11F)-C(11A)	-1.4(18)
C(9)-N(10)-N(11)-C(7)	-4.3(12)	N(10)-C(9)-C(9A)-C(9B)	176.5(12)
C(9)-N(10)-N(11)-C(11A)	169.4(9)	S(8)-C(9)-C(9A)-C(9B)	-4.4(17)
C(5)-N(1)-C(1A)-C(1F)	-76(2)	N(10)-C(9)-C(9A)-C(9F)	-2.8(18)
N(2)-N(1)-C(1A)-C(1F)	104.5(19)	S(8)-C(9)-C(9A)-C(9F)	176.3(11)
C(5)-N(1)-C(1A)-C(1B)	104.1(15)	C(9F)-C(9A)-C(9B)-C(9C)	-1(2)
N(2)-N(1)-C(1A)-C(1B)	-75.8(17)	C(9)-C(9A)-C(9B)-C(9C)	180.0(14)
C(1F)-C(1A)-C(1B)-C(1C)	-2(3)	C(9A)-C(9B)-C(9C)-C(9D)	2(3)
N(1)-C(1A)-C(1B)-C(1C)	178.2(15)	C(9B)-C(9C)-C(9D)-C(9E)	-2(3)
C(1A)-C(1B)-C(1C)-C(1D)	3(3)	C(9C)-C(9D)-C(9E)-C(9F)	-1(3)
C(1B)-C(1C)-C(1D)-C(1E)	-13(4)	C(9D)-C(9E)-C(9F)-C(9A)	2(3)
C(1C)-C(1D)-C(1E)-C(1F)	20(5)	C(9B)-C(9A)-C(9F)-C(9E)	-2(2)
C(1B)-C(1A)-C(1F)-C(1E)	10(4)	C(9)-C(9A)-C(9F)-C(9E)	177.8(14)