Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение

Классы МПК:C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
A61K31/431  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):САНОФИ-АВЕНТИС (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-06-06
публикация патента:

Описываются новые тетрагидраты фармацевтически приемлемых кальциевой и магниевой солей ирбесартана в кристаллической форме и получение их в водной среде из натриевой соли. 4 н.п. ф-лы, 2 ил.

Рисунки к патенту РФ 2401266

гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266

Объектом настоящего изобретения являются гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение.

Ирбесартан представляет собой блокатор рецепторов АТ1 ангиотензина II, выпускаемый в продажу как антигипертоническое средство и для лечения диабетической нейропатии.

Ирбесартан, химическое название 2-н-бутил-3-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)]метил]-1,3-диазоспиро[4,4]нон-1-ен-4-он формулы

гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266

описан в патенте ЕР 454511В. В этом патенте представлены соли с органическими или неорганическими основаниями, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, и, в частности, описано получение калиевой соли ирбесартана в органических растворителях.

Соли ирбесартана с неорганической кислотой, а именно гидробромид, гидрохлорид и сульфат, приведены в американском патенте US 6162922 и в его европейском аналоге ЕР 1060165В.

В патенте ЕР 708103В описаны 2 таутомерные формы ирбесартана: форма А и форма В. В нем указывается, что форма А присутствует в виде стабильных негигроскопичных иголок с повышенным электростатическим зарядом. Кроме того, новая кристаллическая структура ирбесартана формы А описана в патенте ЕР 1089994; в нем указано, что кристаллы ирбесартана формы А игольчатой структуры с трудом поддаются фильтрации и сушке и обладают малой текучестью.

Заявителем найдены гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, обладающие фармацевтическими свойствами, которые можно легко получить способом, стадии которого проходят в водном растворе. Речь идет о гидратах кальциевой соли и магниевой соли ирбесартана и, в частности, о тетрагидрате кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрате магниевой соли ирбесартана.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, а именно кальциевые и магниевые соли ирбесартана; настоящее изобретение относится, в частности, к тетрагидрату кальциевой соли ирбесартана и магниевой соли ирбесартана, и, в частности, к кристаллическим формам этих соединений.

Соли по настоящему изобретению получают способом, отличающимся тем, что

- приготовляют водный раствор натриевой соли ирбесартана;

- затем заменяют натриевую соль ирбесартана требуемой солью щелочноземельных металлов в водной среде.

Гидрат соли щелочноземельного металла ирбесартана, полученный таким образом, отделяют фильтрацией, затем его высушивают.

Таким образом, 2 стадии способа по изобретению осуществляются в водной среде, что дает ряд преимуществ:

- отсутствие растворителей в осадке, следовательно, уменьшение цены и отсутствие проблем, связанных с окружающей средой;

- возможность стерилизации водных растворов на 2 стадиях способа;

- контролируемая кристаллизация образовавшейся соли;

- простота фильтрации и сушки полученной соли;

- отсутствие электростатического заряда и сжатия полученной соли.

Получены порошковые рентгенограммы кристаллических форм тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана.

Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке в зависимости от угла рассеяния был получен на дифрактометре PhilipsX'pert (гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 -гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 ), типа Брэгг-Брентано; источник CuKгидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 1, гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 =1,5406; интервал развертки угла рассеяния 2гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 от 2° до 40° при 1° в минуту по Брэггу.

Констатируют, что порошковые диаграммы тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана почти идентичны.

Линии характеристического спектра порошковых дифрактограмм 2 соединений приведены в следующей таблице:

Пик Угол
Ангстрем 2гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266
12,627657
9,30946 9,5
8,50577 10,4
7,0811212,5
6,41684 13,8
6,3256214
5,64430 15,7
5,53914 16
4,8217018,4
4,7200 18,8

По порошковым рентгенограммам определены параметры кристаллической ячейки для каждой соли.

Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана
Расстояние (Å) гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 Углы (°)
a18,17 Альфа90
±0,02 Бета106,89
b18,60 Гамма90
±0,02 гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266
c17,49
±0,02

Объем ячейки 5655,3 Å3,

Å обозначает ангстрем.

Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана
Расстояние (Å) гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 Угол (°)
a17,86 Альфа90
±0,04 Бета106,15
b18,51 Гамма90
±0,04 гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266
c17,53
±0,04

Объем ячейки 5566,28 Å3.

Близость наблюдаемых значений параметров ячейки кристаллической решетки согласуется с аналогичностью дифрактограмм двух соединений.

Таким образом, объектом настоящего изобретения также является тетрагидрат кальциевой или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.

В следующих примерах используется аббревиатура ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), что является аналогом сокращения HPLC английского High Performance Liquid Chromatography.

ПРИМЕР 1

Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана

Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г соды и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 11,1 г хлорида кальция и 500 мл воды. Полученную таким образом реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,1 г требуемой соли.

Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.

Анализ ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие соответствующего протону тетразола пика, присутствующего в ЯМР-спектре исходного ирбесартана.

Анализ процентного содержания дает следующий результат:

С25H 27N6O · 1/2Ca · 4H2O

гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 Вычислено Найдено
C57,80% 56,60%56,42%
H 6,74%6,66% 6,63%
N16,18% 15,81%15,78%

Содержание ирбесартана в соли ирбесартана, определенное способом ВЭЖХ, равно 81,34% (вычислено 82,26%).

Содержание кальция, определенное способом ионной ВЭЖХ, равно 3,86% (вычислено 3,90%).

Потенциометрический способ дает 2 скачка потенциала, соответствующих 40,83% и 39,04%, что согласуется с вычисленным значением (82,26% в сумме).

Потенциометрический способ позволяет определить титрованием хлорной кислотой 2 основных функциональных групп указанной соли количество ирбесартана в соли ирбесартана.

Содержание воды в полученной соли определяют по методу Карла Фишера (15,4%, или 4H2O) и термогравиметрически: термогравиметрия позволяет измерить потерю массы при 100°С, то есть потерю массы воды 12,96% или 4 моль воды на моль продукта.

Порошковая рентгенограмма полученной соли приведена на фиг. 1.

ПРИМЕР 2

Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана

Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г едкого натра и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 9,52 г хлорида магния и 500 мг воды. Полученную реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,5 г требуемой соли.

Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.

Изучение ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие пика, соответствующего протону тетразола.

Анализ процентного содержания дает следующий результат:

C25H27N6O · 1/2Mg · 4H2O

гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение, патент № 2401266 Вычислено Найдено
C58,71% 57,45%57,26%
H 6,85%6,78% 6,77%
N16,43% 16,06%16,03%

Содержание ирбесартана в соли согласно ВЭЖХ составляет 82,39% (вычислено 83,50%).

Содержание магния согласно ионной ВЭЖХ составляет 2,35% (вычислено 2,87%).

Потенциометрия указывает на 2 скачка потенциала, соответствующих 41,29% и 88,12%.

Содержание воды в соли определено по методу Карла Фишера (15,86% или 4Н2О) и термогравиметрически: 12,26% или 4 моля воды на моль продукта.

Порошковая рентгенограмма, зарегистрированная для полученной соли, приведена на фиг. 2.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана.

2. Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана.

3. Тетрагидрат кальциевой соли или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.

4. Способ получения гидрата соли ирбесартана по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что приготавливают натриевую соль ирбесартана в водном растворе, затем заменяют натриевую соль ирбесартана соответствующей солью щелочноземельного металла в водном растворе.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2401266

patent-2401266.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07D403/10:
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
способ получения солей тетразолметансульфоновой кислоты и новое соединение, используемое в нем -  патент 2509769 (20.03.2014)
новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы -  патент 2507202 (20.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
пиридазиноновые производные в качестве ингибиторов parp -  патент 2490265 (20.08.2013)
ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2477723 (20.03.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 -  патент 2474576 (10.02.2013)
инсектицидные арилпирролидины -  патент 2473541 (27.01.2013)
производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) -  патент 2472782 (20.01.2013)

Класс A61K31/431  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин

Патенты РФ в классе A61K31/431:
комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики -  патент 2505295 (27.01.2014)
антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний -  патент 2495662 (20.10.2013)
способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия -  патент 2471484 (10.01.2013)
биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий -  патент 2447066 (10.04.2012)
способ повышения антигипоксической активности 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола -  патент 2431483 (20.10.2011)
средство для лечения инфекционных болезней -  патент 2424801 (27.07.2011)
способ лечения трофических язв -  патент 2423118 (10.07.2011)
способ фуникулярной анестезии -  патент 2422164 (27.06.2011)
способ лечения helicobacter pylori ассоциированной хронической язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки -  патент 2416408 (20.04.2011)
способ лечения воспалительных осложнений у пациентов при амбулаторных хирургических операциях в полости рта -  патент 2415671 (10.04.2011)

Наверх