способ очистки ванкомицина

Классы МПК:C07K1/34 фильтрацией, ультрафильтрацией или обратным осмосом
C07K9/00 Пептиды, содержащие до 20 аминокислот с сахаридными радикалами и полностью определенной последовательностью; их производные
A61K38/14 пептиды, содержащие сахаридные радикалы; их производные
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):АКСЕЛЛИЯ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АпС (DK)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-12-07
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу очистки макролидных антибиотиков, а именно к способу очистки ванкомицина. Способ по настоящему изобретению выполняют путем растворения коммерческого ванкомицина гидрохлорида в воде и проведения ультрафильтрации раствора с мембраной, имеющей номинальное удержание ниже 30,000 Да, предпочтительно 10,000 Да. Очищенный раствор предпочтительно концентрируют путем обратного осмоса, а затем лиофилизируют при оптимизированных условиях давления и температуры для получения белого порошка. Способ позволяет получать белый порошок, который остается белым при хранении спустя некоторое время. 4 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение касается способа очистки макролидных антибиотиков. Более конкретно, оно касается процесса очистки макролидных антибиотиков, дающего белый порошок. Этот порошок остается белым также спустя некоторое время хранения.

Макролидные антибиотики имеют макроциклические лактоновые химические структуры, которые являются лактозными кольцами из 12-22 углеродных атомов, к которым может быть прикреплен сахар. Они являются бактериостатическими и связываются с рибосомами бактерий для предотвращения выработки белков.

Макролидные антибиотики включают ванкомицин, тейкопланин, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, джозамицин, ристоцетин, актиноидин, авопарцин, актапланин, тейхомицин и телитромицин.

Настоящее изобретение направлено на очистку макролидных антибиотиков в общем и, более конкретно, на очистку ванкомицина.

US 5853720 раскрывает процесс очистки ванкомицина, где этап очистки включает применение препаративной хроматографии на колонке с силикагелем.

ЕР 132117 раскрывает процесс очистки ванкомицинового класса антибиотиков, включающий применение аффинной хроматографии, где антибиотик связывается с матриксом посредством формирования сорбционного комплекса.

Эти способы, основанные на хроматографии, производят антибиотик с повышенной чистотой, но не производят порошок с удовлетворительным белым цветом. В случае ванкомицина после хроматографической очистки исходный цвет является слегка розовым, а спустя некоторое время цвет становится коричневатым. Это не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи.

Было установлено, что если подвергать макролидный антибиотик ультрафильтрации, можно удалить примеси, приводящие к высокому поглощению при 450 нм.

Ультрафильтрация является процессом разделения молекул различного размера. Молекулярный вес молекулы играет, фактически, наиболее важную роль в ультрафильтрации, хотя могут играть роль другие вторичные факторы, такие как размер и электрический заряд молекулы. Коммерчески доступны различные ультрафильтрационные мембраны, определяемые по молекулярному весу молекул, задерживаемых мембраной. Мембраны, применяемые в настоящем изобретении, имеют значение удержания ниже 30,000 Да.

Способ по настоящему изобретению выполняется путем растворения макролидных антибиотиков, например, коммерческого ванкомицина гидрохлорида, в воде, и проведения ультрафильтрации раствора с мембраной, имеющей номинальное удержание ниже 30,000 Да, предпочтительно меньше или равно 15,000 Да, наиболее предпочтительно меньше или равно 10,000 Да. Предпочтительно ультрафильтрационная мембрана имеет номинальное удержание выше 6,000 Да. Очищенный раствор предпочтительно концентрируют обратным осмосом, а затем лиофилизируют при оптимизированных условиях давления и температуры для получения белого порошка. Когда предполагается получить стерильный порошок, предпочтительно пропускать раствор, после концентрирования и обратного осмоса, через фильтр 0,22 микрон, и собирать фильтрат в стерильный сосуд (Класса А в соответствии с Европейской Фармакопеей).

Тип мембраны зависит от антибиотика. В случае ванкомицина, при применении мембраны, имеющей значение удержания 30,000 Да, ванкомицин проходит через мембрану, в то время как примеси остаются в концентрате. Напротив, очистка тейкопланина считается эффективной при применении 10,000 Да мембраны. В этом случае примеси остаются в ультрафильтрате, а тейкопланин находится в концентрате. Таким образом, для каждого антибиотика возможно оптимизировать тип мембраны для достижения оптимального разделения примесей и макролидного антибиотика.

Когда антибиотиком является ванкомицин, он характеризуется поглощением при 450 нм ниже 0,100, предпочтительно ниже 0,080.

Макролидный антибиотик растворяют в воде, и концентрация антибиотика в исходном растворе включает между 0,1 и 30 мас.%, предпочтительно между 1 и 20 мас.%, наиболее предпочтительно между 3 и 18 мас.%.

ПРИМЕРЫ

Ванкомицина гидрохлорид, применяемый в примерах, является коммерческим продуктом, полученным от Альфарма.

Измерение поглощения при 450 нм было сделано в соответствии с монографией Ванкомицина из Европейской Фармакопеи.

Пример 1. Очистка ванкомицина гидрохлорида

65 г коммерческого ванкомицина гидрохлорида от Альфарма растворяли в 500 мл дистиллированной воды. После полной солюбилизации раствор подвергали ультрафильтрации с 10,000 Да мембраной, поддерживая падение давления 1 бар между ультрафильтратом и концентратом, при этом падение трансмембранного давления составило 2,5 бар. Ультрафильтрат концентрировали путем обратного осмоса, пропускали через 0,22 микронный фильтр и собирали в сосуд Класса А в соответствии Европейской GMP.

Пример 2. Очистка ванкомицина гидрохлорида

30 г коммерческого ванкомицина гидрохлорида от Альфарма растворяли в 500 мл дистиллированной воды. После полной солюбилизации раствор подвергали ультрафильтрации с 10,000 Да мембраной, поддерживая падение давления 1 бар между ультрафильтратом и концентратом, при этом падение трансмембранного давления составило 2,5 бар. Ультрафильтрат концентрировали путем обратного осмоса, пропускали через 0,22 микронный фильтр и собирали в сосуд Класса А в соответствии Европейской GMP.

способ очистки ванкомицина, патент № 2400489 Исходный ВанкомицинПример 1Пример 2
Поглощение при 450 нм0,184 0,064 0,045

Пример 3. Очистка тейкопланина.

10 г тейкопланина растворяли в 100 мл дистиллированной воды. После полной солюбилизации раствор подвергали ультрафильтрации с 10,000 Да мембраной, поддерживая падение давления 1 бар между ультрафильтратом и концентратом, при этом падение трансмембранного давления составило 2,5 бар. В этом случае тейкопланин оставался в концентрате, в то время как некоторые примеси проходили в ультрафильтрат. Концентрат затем лиофилизировали, оптимизируя условия температуры и вакуума, пропускали через 0,22 микронный фильтр и собирали в сосуд Класса А в соответствии Европейской GMP.

Содержание тейкопланина, измеренное с помощью ВЭЖХ, составило 89,7% до и 93,8% после очистки. Наиболее важная примесь составила 10,8% до и 6,1% после очистки, в то время как вторая примесь, присутствовавшая в количестве 2,9% перед очисткой, полностью исчезала после очистки.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ очистки ванкомицина, выполняемый путем растворения макролидного антибиотика в воде и проведению ультрафильтрации раствора с мембраной, имеющей номинальное удержание ниже 30,000 Да.

2. Способ по п.1, где мембрана имеет номинальное удержание, меньшее или равное 10,000 Да.

3. Способ по п.1 или 2, где после ультрафильтрации очищенный раствор дополнительно концентрируют путем обратного осмоса, а затем лиофилизируют при оптимизированных условиях давления и температуры для получения белого порошка.

4. Способ по п.3, где конечный порошок имеет поглощение при 450 нм менее 0,100.

5. Способ по п.3, где конечный порошок имеет поглощение при 450 нм менее 0,080.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2400489

patent-2400489.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07K1/34 фильтрацией, ультрафильтрацией или обратным осмосом

Патенты РФ в классе C07K1/34:
очистка и применение фактора, способствующего заживлению ран -  патент 2520817 (27.06.2014)
фильтрация в переменном тангенциальном потоке -  патент 2504549 (20.01.2014)
способ удаления вирусов из жидкой композиции, содержащей фактор vii -  патент 2472804 (20.01.2013)
способ очистки раствора тромбина от инфекционных частиц -  патент 2468032 (27.11.2012)
способ получения овомукоида -  патент 2460734 (10.09.2012)
способ получения высокоэффективного человеческого альбумина для применения в детоксикационной терапии -  патент 2424822 (27.07.2011)
способ получения концентрата фактора фон виллебранда или комплекса "фактор viii/фактор фон виллебранда" и его применение -  патент 2417096 (27.04.2011)
cпособ получения низкомолекулярных пептидов, обладающих интерферон-стимулирующей активностью -  патент 2409678 (20.01.2011)
способ концентрирования препаратов антител -  патент 2390524 (27.05.2010)
препарат иммуноглобулина для внутривенного введения и способ его получения -  патент 2122864 (10.12.1998)

Класс C07K9/00 Пептиды, содержащие до 20 аминокислот с сахаридными радикалами и полностью определенной последовательностью; их производные

Патенты РФ в классе C07K9/00:
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модифицированный пептид и его использование для тестирования онкологических заболеваний цнс и эффективности терапии -  патент 2491291 (27.08.2013)
гликозилированные гликопептидные антибиотические производные -  патент 2481354 (10.05.2013)
способ получения пептида -  патент 2478105 (27.03.2013)
пептиды rumc, обладающие антимикробной активностью -  патент 2464274 (20.10.2012)
состав полиэпитопного белка для индукции иммунного ответа против вируса ящура -  патент 2453557 (20.06.2012)
пептид с антипролиферативной активностью и фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний -  патент 2446174 (27.03.2012)
мономерные производные гликопептидного антибиотика -  патент 2424248 (20.07.2011)
композиции далбаванцина для лечения бактериальных инфекций -  патент 2352353 (20.04.2009)
гликопептид глицирризиновой кислоты с глицил-l-фенилаланином, проявляющий анти-вич-1 активность -  патент 2315058 (20.01.2008)

Класс A61K38/14 пептиды, содержащие сахаридные радикалы; их производные

Патенты РФ в классе A61K38/14:
способы, относящиеся к модифицированным гликанам -  патент 2526250 (20.08.2014)
способ профилактики спаечной болезни -  патент 2523263 (20.07.2014)
способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта -  патент 2491954 (10.09.2013)
гликозилированные гликопептидные антибиотические производные -  патент 2481354 (10.05.2013)
противоожоговый гель -  патент 2481121 (10.05.2013)
способ нормализации активности антитромбина iii в крови у новорожденных телят с железодефицитной анемией -  патент 2472500 (20.01.2013)
ранозаживляющий гель -  патент 2468814 (10.12.2012)
способ лечения острых или хронических тендовагинитов -  патент 2464978 (27.10.2012)
способ устранения вазопатии у новорожденных телят с железодефицитной анемией -  патент 2463072 (10.10.2012)
биосовместимая композиция для восполнения (лечения) частичных и полных дефектов хрящевой и костной ткани и способ получения биосовместимой композиции для восполнения (лечения) частичных и полных дефектов хрящевой и костной ткани -  патент 2385727 (10.04.2010)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх