Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии

Классы МПК:C07C271/48 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями
C07C271/12 с атомами водорода или с атомами углерода незамещенных углеводородных радикалов
C07C269/04 из аминов с образованием карбаматных групп
C07C271/16 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями
C07C271/44 с атомами водорода или с атомами углерода незамещенных углеводородных радикалов
C07D277/20 с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D277/40 незамещенные амино- или иминогруппами
C07D471/04 орто-конденсированные системы
A61K31/21  сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты
A61K31/426  1,3-тиазолы
A61K31/27  карбаминовой или тиокарбаминовой кислот, например мепробамат, карбахол, неостигмин
A61K31/437  гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):САНОФИ-АВЕНТИС (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-10-01
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к соединению, проявляющему ингибирующее действие на фермент FAAH, отвечающему формуле I, где n обозначает целое число от 1 до 6; А обозначает группу X; причем когда n обозначает целое число от 2 до 6, группы А являются одинаковыми или разными; Х обозначает C1-2-алкилен; R1 обозначает атом водорода; R2 обозначает атом водорода или группу, выбранную из следующих групп: фенил, фенилокси; R3 обозначает либо 2,2,2-трифторэтил, либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или C1-3-алкилом, C1-3 -алкокси, трифторметилом; при условии, что: - соединение формулы 1 не является 2,2,2-трифторэтилбензилкарбаматом, - когда R 3 обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]n - обозначает группу -СН2-, - когда R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]n -обозначает группу -СН2-, -СН2СН3 -, -СН2СН2СН2-, тогда R 2 отличается от атома водорода в виде основания, соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, а также к способу получения соединения формулы I и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении FAAH, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I). 5 н.п. ф-лы, 1 табл.

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

Объектом изобретения являются производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Соединения по изобретению отвечают общей формуле (I):

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

в которой

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C 1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, Cl-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C 1-3-алкил, C1-3-алкокси, С1-3-тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C 1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -О-(C1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил.

В рамках изобретения, соединения общей формулы (I) могут включать таким образом несколько одинаковых или разных групп A.

Следующие соединения не являются частью изобретения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(3-тиенил)фенил]пропилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C 1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2 -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7 -циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q представляют целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C 1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C 1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом галогена или нитрогруппу, гидроксил, C1-3 -алкил, C1-3-алкокси; и

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси.

Следующие соединения не являются частью первой подгруппы вышеуказанных соединений:

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12 -алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2 -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7 -циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 С-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q представляют целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C 1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C 1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода или цианогруппу, C1-3-тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C 1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -О-(C1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных С1-3-алкилом или бензилом;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил.

Следующие соединения не являются частью второй подгруппы вышеуказанных соединений:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(3-тиенил)фенил]пропилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) первое семейство соединений состоит из соединений, в которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C 1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2 -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7 -циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3 -тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -О-(C1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил;

при условии, что

когда R3 обозначает фенил,

если A обозначает пропилен, тогда R 2 не обозначает тиенил.

Следующие соединения не являются частью первого семейства соединений, определенной выше:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) второе семейство соединений состоит из соединений, для которых:

- когда R3 обозначает 2,2,2-трифторэтил, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C 1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7 -циклоалкил-C1-6-алкилена;

Y обозначает C2-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3 -тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -О-(C1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом; и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил;

- когда R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12 -алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2 -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7 -циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, галогена

или группу циано, нитро, гидроксил, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3 -тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -O-(C1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом; и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил.

Следующие соединения не являются частью второго семейства соединений, определенного выше:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) третье семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12 -алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2 -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из Cl-12-алкила, C3-7 -циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3 -тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -О-(C1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси,

и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил;

при условии, что

- когда R3 обозначает 2,2,2-трифторэтил,

если А обозначает метилен и если R1 обозначает водород,

тогда R2 не является ни водородом, ни метоксигруппой;

если А обозначает метилен и если R2 обозначает водород,

тогда R1 не является ни водородом, ни метоксигруппой;

- когда R3 обозначает фенил,

если А обозначает метилен, тогда ни R 1, ни R2 не обозначают атом хлора, метокси- или нитрогруппу;

если А обозначает этилен, тогда

ни R1, ни R2 не обозначают метоксигруппу;

R2 не обозначает ни 2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил, ни 2-амино-4-тиазолил;

если A обозначает пропилен, тогда R2 не обозначает 3-тиенил;

- когда R3 обозначает фенил, замещенный одним-пятью атомами хлора, фтора или группами нитро, циано,

если A обозначает метилен, тогда ни R1, ни R2 не обозначают метоксигруппу или атом брома;

если A обозначает этилен, тогда

ни R1, ни R2 не обозначают атом хлора, гидроксил, метил или метоксигруппу;

R2 не обозначает фенилметокси.

Среди соединений общей формулы (I) четвертое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

- когда R 3 обозначает 2,2,2-трифторэтил, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12 -алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена;

Y обозначает C2 -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7 -циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C1-3 -алкил, C2-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C 1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3 -фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -O-(C1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

и

R6 и R 7 обозначают, независимо один от другого, C1-3 -алкил, фенил;

- когда R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C 1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7 -циклоалкил-C1-6-алкилена;

Y обозначает C2-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, йода, или цианогруппу, C2-3-алкил, C2-3 -алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, йода

или цианогруппу, C2-3-алкил, C2-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -O-(C1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

и

R6 и R 7 обозначают, независимо один от другого, C1-3 -алкил, фенил.

Среди соединений общей формулы (I) пятое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C 1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7 -циклоалкил-C1-6-алкилена;

Y обозначает C2-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C 1-6-алкилена; или группу -Cпроизводные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 C-;

Z обозначает C3-7-циклоалкил формулы:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3 -фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R2 обозначает

атом водорода, фенильную группу или фенилоксигруппу, причем эта группа может быть в случае необходимости замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4 -тиоалкила, C1-3-фторалкила, C1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH2, NHR6, NR6R7, NHCOR6, COR6 , CO2R6, SO2R6, -O-(C 1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C 1-3-алкилом, C1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C 1-3-алкил, фенил;

при этом 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат исключен.

Среди соединений общей формулы (I) шестое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А обозначает группу X;

причем группы A являются одинаковыми или разными, когда n обозначает целое число от 2 до 6;

X обозначает C1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-12-алкила, C3-7-циклоалкила или C3-7-циклоалкил-C1-6-алкилена;

R1 обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C1-3-алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C1-3-фторалкил, C1-3 -фторалкокси, C1-3-фтортиоалкил;

R 2 обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C1-3 -алкил, C1-3-алкокси, C1-3-тиоалкил, C 1-3-фторалкил, C1-3-фторалкокси, C1-3 -фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-тиоалкила, C1-3-фторалкила, C 1-3-фторалкокси, C1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH 2, NHR6, NR6R7, NHCOR 6, COR6, CO2R6, SO 2R6, -O-(C1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C1-3-алкилом или бензилом;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкилом, C1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси,

и

R6 и R7 обозначают, независимо один от другого, C1-3-алкил, фенил;

при условии, что:

- когда R3 обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]n- обозначает группу -CH2-,

тогда R1 отличается от атома водорода или метоксигруппы;

- когда R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]n- обозначает группу -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(СН 3)-CH2-,

тогда R1 отличается от атома водорода или хлора или метильной группы или метоксигруппы и R2 отличается от атома водорода.

Соединения общей формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), являются также частью изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде сочетаний или комбинаций с одной или некоторыми молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты являются также частью изобретения.

В рамках изобретения понимают:

- под Ct-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 12, углеродную цепь, которая может содержать от t до z атомов углерода, например C1-3-углеродную цепь, которая может иметь 1-3 атома углерода;

- под алкилом алифатическую насыщенную, прямую или разветвленную группу; например, C1-3-алкил представляет собой углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, прямую или разветвленную, в частности, метил, этил, пропил, 1-метилэтил;

- под алкиленом насыщенный, прямой или разветвленный двухвалентный алкил, например, C1-3-алкилен обозначает двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную, в частности, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- под циклоалкилом циклическую алкильную группу, например, C 3-5-циклоалкил обозначает циклическую углеродосодержащую группу с 3-5 атомами углерода, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил;

- под алкениленом ненасыщенную двухвалентную алифатическую группу, в частности, этилен;

- под алкокси -O-алкильную группу с насыщенной, прямой или разветвленной алифатической цепью;

- под тиоалкилом -S-алкильную группу с насыщенной, прямой или разветвленной алифатической цепью;

- под фторалкилом алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под фторалкокси алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под фтортиоалкилом тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под атомом галогена фтор, хлор, бром или йод.

Соединения по изобретению могут быть получены согласно различным способам, иллюстрируемым нижеследующими схемами.

Так, первый способ (схема 1) получения соединений общей формулы (I) состоит в том, что вводят в реакцию амин общей формулы (II), в которой R1, R2, n и A, такие, как определены выше, с карбонатом общей формулы (III), в которой U обозначает атом водорода или нитрогруппу и R3, такой, как определен выше, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре от 0 до 80°C.

Схема 1

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

Согласно второму способу соединения общей формулы (I), в которых R3 представляет собой, в частности, фенил, в случае необходимости замещенный, могут быть получены путем реакции амина общей формулы (II), такой как определена выше, с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa)

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

где R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C1-3-алкил, C 1-3-алкокси, трифторметил или трифторметокси,

в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены любыми описанными в литературе способами, например, реакцией спирта общей формулы HOR3 с фенил- или п-нитрофенил-хлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (II) и (IIIa) являются готовыми промышленными продуктами или описаны в литературе, или могут быть получены описанными в литературе способами или способами, известными специалисту.

Когда R2 обозначает группу типа арила или гетероарила в соединении формулы (I) или (II), введение R2 в фенильное кольцо может быть осуществлено реакцией производного соединения общей формулы (I) или (II), фенильное кольцо которого несет атом хлора, брома, йода или трифлатную группу в положении, куда желательно ввести R2, с арильным или гетероарильным производным бороновой кислоты, согласно условиям реакции Suzuki (Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388), или с арильным или гетероарильным производным триалкилолова, согласно условиям реакции Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508-524).

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Они не являются ограничительными и только иллюстрируют изобретение. Спектры ЯМР и/или LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) подтверждают строение и чистоту полученных соединений.

Т.пл. (°С) обозначает точку плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в заглавиях примеров, соответствуют номерам в 1-м столбце следующей далее таблицы.

Номенклатура UICPA (Международный Союз Чистой и Прикладной Химии - IUPAC на английском языке) была использована для наименования соединений в следующих примерах. Например, для бифенильной группы была соблюдена следующая нумерация:

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

Пример 1 (соединение № 1)

2,2,2-трифторэтил-1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат

К раствору 0,3 г (1,49 ммоль) п-нитрофенилхлорформиата в 15 мл метиленхлорида добавляют по каплям и при комнатной температуре, 0,119 мл (1,64 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола и 0,306 мл (1,49 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют 0,275 г (1,5 ммоль) 4-фенилбензиламина. Добавляют затем, по каплям и при комнатной температуре, N,N-диизопропилэтиламин до исчезновения образовавшегося осадка. Полученный таким образом прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду разбавляют дополнительными 10 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Разделяют фазы и высушивают органическую фазу над сульфатом натрия. Фильтруют, концентрируют фильтрат при пониженном давлении и очищают остаток хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом.

Получают 0,215 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 310

Т.пл. (°С): 123-125°С

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 (ч.млн): 8,25 (т, 1Н), 7,75-7,30 (м, 9Н), 4,65 (кв., 2Н), 4,25 (д, 2Н).

Пример 2 (соединение № 19)

2,2,2-трифторэтил-2-(1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат

Действуют аналогично примеру 1, заменяя 4-фенилбензиламин 2-(4-бифенил)этиламином.

Получают 0,311 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 324

Т.пл. (°С): 79-81°С

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 (ч.млн): 7,80-7,20 (м, 10Н), 4,65 (кв., 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н).

Пример 3 (соединение № 10)

2,2,2-трифторэтил-4-фенилоксибензилкарбамат

Действуют аналогично примеру 1, заменяя 4-фенилбензиламин 4-фенилоксибензиламином.

Получают 0,252 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 326

Т.пл. (°С): 145-148°С

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 (ч.млн): 8,15 (т, 1Н), 7,40-6,90 (м, 9Н), 4,65 (кв., 2Н), 4,20 (д, 2Н).

Пример 4 (соединение № 3)

4-фторфенил-1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат

К раствору 0,107 г (0,58 ммоль) 4-фенилбензиламина в 4 мл метиленхлорида добавляют, по каплям и при комнатной температуре, 0,069 мл (0,522 ммоль) 4-фторфенилхлорформиата и 0,149 мл (0,82 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду разбавляют дополнительными 2 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Разделяют фазы и фильтруют органическую фазу через гидрофобный стеклянный фильтр. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении и промывают твердый остаток 5 мл простого диизопропилового эфира.

Получают 0,136 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 322

Т.пл. (°С): 155-157°С

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 (ч.млн): 8,30 (т, 1Н), 7,70-7,10 (м, 13Н), 4,30 (д, 2Н).

Пример 5 (соединение № 26)

4-метилфенил-2-(1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат

Действуют аналогично примеру 4, заменяя 4-фенилбензиламин 2-(4-бифенил)этиламином, а 4-фторфенил-4-метилфенилхлорформиатом.

Получают 0,126 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 332

Т.пл. (°С): 172-174°С

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 (ч.млн): 7,75 (т, 1Н), 7,70-7,30 (м, 9Н), 7,10 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Н).

Пример 6 (соединение № 16)

4-метоксифенил-4-фенилоксибензилкарбамат

Действуют аналогично примеру 4, заменяя 4-фенилбензиламин 4-фенилоксибензиламином, а 4-фторфенилхлорформиат-4-метоксифенилхлорформиатом.

Получают 0,137 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 350

Т.пл. (°С): 89-91°С

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472 (ч.млн): 8,20 (т, 1Н), 7,45-7,25 (м, 4Н), 7,20-6,80 (м, 9Н), 4,25 (д, 2Н), 3,75 (с, 3Н).

Нижеследующая таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. В этой таблице "n.d." означает, что точка плавления не была определена (например, соединение получено в виде смолы).

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472
производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472
[A] n R1 R2 R3 Т.пл. (°С)
1СН2 Н 4-фенилCH2 CF3123-125
2 СН2Н 4-фенил фенил158-162
3 СН2Н 4-фенил 4-F-фенил155-157
4 СН2Н 4-фенил 2-Cl-фенил128-130
5 СН2Н 4-фенил 4-Cl-фенил161-164
6 СН2Н 4-фенил 2-CH3O-фенил 186-188
7СН2 Н 4-фенил4-CH 3O-фенил153-156
8 СН2Н 4-фенил 4-CH3-фенил 153-155
9СН2 Н 4-фенил3-CF 3-фенилn.d.
10 СН2Н 4-фенилокси CH2CF3 145-148
11СН2 Н 4-фенилоксифенил 99-101
12 СН2Н 4-фенилокси 4-F-фенил82-84
13 СН2Н 4-фенилокси 2-Cl-фенил106-109
14 СН2Н 4-фенилокси 4-Cl-фенил90-93
15 СН2Н 4-фенилокси 2-CH3O-фенил 84-86
16 СН2 Н4-фенилокси 4-CH3O-фенил 89-91
17СН2 Н 4-фенилокси4-CH 3-фенил105-107
18 СН2Н 4-фенилокси 3-CF3-фенил n.d.
19 СН2СН 2Н 4-фенилCH2 CF379-81
20 СН2СН2 Н4-фенил фенил150-152
21 СН2СН2 Н4-фенил 4-F-фенил160-163
22 СН2СН2 Н4-фенил 2-Cl-фенил131-133
23 СН2СН2 Н4-фенил 4-Cl-фенил167-169
24 СН2СН2 Н4-фенил 2-CH3O-фенил 116-119
25СН2 СН2Н 4-фенил 4-CH3O-фенил 158-160
26СН2 СН2Н 4-фенил 4-CH3-фенил 172-174
27СН2 СН2Н 4-фенил 3-CF3-фенил 132-135
28СН2 СН2СН2 НН фенил62-65
29 СН2СН2СН2 НН 4-F-фенил61-63
30 СН2СН2СН2 НН 4-Cl-фенил53-56
31 СН2СН2СН2 НН 4-CH3-фенил 79-81
32 СН2СН 2СН2СН2 НН фенил76-78
33 СН2СН2СН2СН2 Н Н4-F-фенил 91-93
34СН2 СН2СН2СН2 НН 4-Cl-фенил95-97
35 СН2СН2СН2СН2 Н Н4-CH3 -фенил91-93

Соединения по изобретению явились предметом фармакологических испытаний, позволяющих определить их ингибирующее действие на фермент FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).

Ингибирующая активность была выявлена в радиоферментном тесте, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-3H]) анандамида [этаноламин 1-3H] FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005) и (Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997, 283, 729-734). Так, мозги мышей (без мозжечков) отбирали и сохраняли при -80°C. Гомогенизаты мембран получали экстемпорально гомогенизацией тканей в Polytron в буфере Трис-HCl 10 мМ (pH 8,0), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мм ЭДТА. Затем проводили ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляют тестируемые соединения в различных концентрациях, анандамид [этаноламин 1- 3H] (удельная активность 15-20 Ci/ммоль), в разведении 10 мкМ с холодным анандамидом и препаратом мембран (400 мкг замороженной ткани на тест). После 15 минут при 25°C ферментативную реакцию останавливают добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивают 10 минут, затем центрифугируют в течение 15 минут при 3500 g. Аликвоту (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3H], рассчитывают жидкостной сцинтилляцией.

В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению представляют CI50 (концентрация, ингибирующая 50% контрольной ферментативной активности FAAH) от 0,001 до 1 мкМ.

Представляется таким образом, что соединения согласно изобретению оказывают ингибирующее действие на фермент FAAH.

Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000, 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Эти производные осуществляют различную фармакологическую деятельность, взаимодействуя, среди прочего, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами.

Соединения по изобретению блокируют этот путь деградации и увеличивают уровень этих эндогенных веществ в тканях. Они могут быть использованы в этом качестве в профилактике и в лечении патологий, в которых участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.

Можно назвать, например, следующие заболевания и нарушения:

боль, в частности острые или хронические боли нейрогенного типа: мигрень, невропатические боли, включая формы, связанные с вирусом герпеса и с диабетом;

острые или хронические боли, связанные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки;

острые или хронические периферические боли;

головокружения, рвоты, тошнота, в частности, вследствие химиотерапии;

нарушения пищевого поведения, в частности, анорексии и кахексии различной природы;

неврологические и психиатрические патологии: дрожь, дискинезии, дистонии, спазмы, компульсивное и обсессивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и беспокойства всякого рода и происхождения, расстройства настроения, психозы;

острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческая деменция, хорея Гентингтона, повреждения, связанные с ишемией мозга и с черепно-мозговыми травмами;

эпилепсия;

расстройства сна, включая апноэ во сне;

сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертония, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечный приступ, ишемические болезни сердца;

почечная ишемия;

рак: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли головного мозга, опухоли простаты, опухоли головного мозга (глиобластомы, медулло-эпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль шишковидной железы, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы);

расстройства иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания: псориаз, эритематозная красная волчанка, заболевания соединительной ткани или коннективиты, синдром Сьогрена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, отторжение трансплантата, заболевания, затрагивающих плазмоцитарную линию;

аллергические заболевания: аллергическая реакция немедленного или замедленного типа, риниты или аллергические конъюнктивиты, контактные дерматиты;

паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: СПИД, менингиты;

воспалительные заболевания, в частности, заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки;

остеопороз;

глазные нарушения: глазная гипертония, глаукома;

легочные нарушения: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема;

желудочно-кишечные заболевания: синдром раздражения толстой кишки, кишечные воспалительные нарушения, язвы, поносы;

недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.

Применение соединений согласно изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, является неотъемлемой частью изобретения.

Применение следующих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, также является неотъемлемой частью изобретения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Также объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I) или соль, или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении названных выше патологий.

Также объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение, выбранное из списка следующих соединений, или соль, или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват этого соединения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении указанных выше патологий.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или соли, или фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата указанного соединения, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение, выбранное из списка следующих соединений. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения, выбранного из списка следующих соединений, или соли, или фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата указанного соединения, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных известных специалисту эксципиентов.

В фармацевтических композициях согласно изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, межоболочечного, интраназального, чрескожного, легочного, глазного или ректального введения, действующее начало приведенной выше формулы (I) или одно из следующих соединений:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат;

или в случае необходимости его соль, сольват или гидрат, могут быть введены в виде единой лекарственной формы, в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения вышеупомянутых расстройств или заболеваний.

Соответствующие единые лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, ротовые, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные, ингаляционные лекарственные формы, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального или влагалищного введения. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, мазях или лосьонах.

В качестве примера единая лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:

Соединение согласно изобретению50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния3,0 мг

Вышеупомянутые единые лекарственные формы составлены таким образом, чтобы обеспечивать ежедневное введение 0,01-20 мг действующего начала на кг массы тела, в галеновой форме.

Могут быть частные случаи, когда требуются более низкие или более высокие дозы; такие дозы также относятся к изобретению. Согласно обычной практике доза, соответствующая каждому пациенту, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной чувствительности указанного пациента.

Изобретение согласно другому аспекту касается также способа лечения вышеуказанных патологий, который включает введение эффективной дозы соединения согласно изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольвата или гидрата указанного соединения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, отвечающее формуле I

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

в которой n обозначает целое число от 1 до 6;

А обозначает группу X;

причем, когда n обозначает целое число от 2 до 6, группы А являются одинаковыми или разными;

Х обозначает С1-2-алкилен;

R1 обозначает атом водорода;

R2 обозначает атом водорода,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, фенилокси;

R3 обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или C1-3-алкилом, C 1-3-алкокси, трифторметилом;

при условии, что

соединение формулы 1 не является 2,2,2-трифторэтилбензилкарбаматом,

когда R3 обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]n- обозначает группу -СН2-,

когда R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]n- обозначает группу -СН 2-, -СН2СН2-, -СН2СН 2СН2-,

тогда R2 отличается от атома водорода

в виде основания, соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

2. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

в которой R1, R2, А и n имеют значения, определенные в п.1, и R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или С1-3-алкилом, C1-3 -алкокси, трифторметилом,

включающий стадию, заключающуюся в том, что

вводят в реакцию амин общей формулы (II),

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

в которой R1, R2, n и А имеют значения, определенные в общей формуле (I), с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa)

производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение   в терапии, патент № 2400472

где R3 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или С1-3 -алкилом, С1-3-алкокси, трифторметилом.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на фермент FAAH, содержащая эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

4. Соединение формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фермент FAAH.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фермент FAAH, предназначенного для профилактики или лечения острых или хронических болей, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных нарушений, легочных нарушений, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2400472

patent-2400472.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C271/48 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями

Класс C07C271/12 с атомами водорода или с атомами углерода незамещенных углеводородных радикалов

Патенты РФ в классе C07C271/12:
энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот -  патент 2512499 (10.04.2014)
1-алкил-2-алкилкарбамоил-глицерины, обладающие антигипертензивной активностью, и способ их получения -  патент 2414453 (20.03.2011)
ингибиторы моноаминоксидазы (мао-в) -  патент 2392267 (20.06.2010)
способ получения ингибиторов дипептидилпептидазы iv и их производных -  патент 2373194 (20.11.2009)
производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah -  патент 2364586 (20.08.2009)
способ получения n-алкил-о-алкилкарбаматов -  патент 2359958 (27.06.2009)
ацетиленовые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) -  патент 2341515 (20.12.2008)
производное -фенилизосерина, способ его стереоселективного получения, исходное соединение для его получения, способ получения таксана и промежуточные продукты -  патент 2109010 (20.04.1998)
способ получения эфиров карбаминовой кислоты -  патент 2050350 (20.12.1995)

Класс C07C269/04 из аминов с образованием карбаматных групп

Патенты РФ в классе C07C269/04:
способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната -  патент 2523201 (20.07.2014)
способ деацетилирования -аминоацеталей -  патент 2477270 (10.03.2013)
способ получения -n-трет-бутилоксикарбонил-l-лизина -  патент 2436769 (20.12.2011)
способ получения производных этилендиамина, имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, и промежуточных веществ для получения производных -  патент 2404963 (27.11.2010)
способ получения (s)-3-[(1-диметиламино)этил]-фенил-n-этил-n-метил-карбамата -  патент 2393148 (27.06.2010)
ингибиторы моноаминоксидазы (мао-в) -  патент 2392267 (20.06.2010)
способ получения ингибиторов дипептидилпептидазы iv и их производных -  патент 2373194 (20.11.2009)
способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина -  патент 2362766 (27.07.2009)
способ получения катализатора на основе оксида алюминия и его применение (варианты) -  патент 2275959 (10.05.2006)

Класс C07C271/16 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями

Класс C07C271/44 с атомами водорода или с атомами углерода незамещенных углеводородных радикалов

Класс C07D277/20 с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D277/20:
способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора -  патент 2510393 (27.03.2014)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
сульфонамидные соединения или их соли -  патент 2481329 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное соединение, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и промежуточное соединение для этого -  патент 2476429 (27.02.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2461551 (20.09.2012)
агент для регенерации и/или защиты нервов -  патент 2420316 (10.06.2011)
соединение тиазола и его применение -  патент 2379298 (20.01.2010)
биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты -  патент 2373187 (20.11.2009)

Класс C07D277/40 незамещенные амино- или иминогруппами

Патенты РФ в классе C07D277/40:
ингибиторы iap -  патент 2491276 (27.08.2013)
способ получения 2-амино-5-метилтиазола -  патент 2318819 (10.03.2008)
альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида -  патент 2303033 (20.07.2007)
получение z-изомера бромоводородной соли производного 2- аминотиазола -  патент 2218338 (10.12.2003)
новые амидные производные и фармацевтическая композиция, промотирующая секрецию инсулина и усиливающая восприимчивость к инсулину -  патент 2191177 (20.10.2002)
производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2125569 (27.01.1999)
способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения -  патент 2097385 (27.11.1997)
гидрохлориды серосодержащих 2-аминоимидазолов или 2- аминотиазолов, обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностью и проявляющие ингибирующее действие в отношении некоторых ферментов -  патент 2076864 (10.04.1997)
иминотиазолины, способы их получения, гербицидная композиция, способ уничтожения нежелательных сорняков -  патент 2056413 (20.03.1996)

Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D471/04:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака -  патент 2527526 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
способ получения 7-r-пиридо[1,2-а]бензимидазолов -  патент 2522549 (20.07.2014)
способы получения производных хиназолинона -  патент 2520098 (20.06.2014)
лиганды для агрегированных молекул тау-белка -  патент 2518892 (10.06.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)

Класс A61K31/21  сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты

Патенты РФ в классе A61K31/21:
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
жевательная твердая композиция и способ подавления развития streptococcus mutans -  патент 2504368 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
лекарственная композиция на основе тизоля для лечения анальных трещин -  патент 2483721 (10.06.2013)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
способ медикаментозной коррекции нарушений центральной гемодинамики у больных онкологического профиля в раннем послеоперационном периоде -  патент 2477128 (10.03.2013)
способ профилактики вертикальной передачи вирусов гепатитов в и с у беременных с реактивацией вирусов в третьем триместре -  патент 2473341 (27.01.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
способ проведения ретробульбарной анестезии при витреоретинальных операциях -  патент 2462278 (27.09.2012)

Класс A61K31/426  1,3-тиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/426:
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний -  патент 2522449 (10.07.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 -  патент 2519660 (20.06.2014)
кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она -  патент 2519548 (10.06.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/27  карбаминовой или тиокарбаминовой кислот, например мепробамат, карбахол, неостигмин

Патенты РФ в классе A61K31/27:
фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения -  патент 2505286 (27.01.2014)
производное дитиокарбамата, способ его получения и средство для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, содержащее указанное производное -  патент 2502731 (27.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств -  патент 2493851 (27.09.2013)
соединения - производные ментола и их применение в качестве активных системных агентов и агентов для ротовой полости -  патент 2492857 (20.09.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их -  патент 2486174 (27.06.2013)
способ реабилитации неврологических нарушений у детей при нейроинфекциях -  патент 2482843 (27.05.2013)
способ коррекции уровня сахара крови и лечения пациентов с сахарным диабетом второго типа с когнитивными нарушениями -  патент 2467749 (27.11.2012)
4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ -  патент 2465271 (27.10.2012)

Класс A61K31/437  гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Патенты РФ в классе A61K31/437:
синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
пирролопиридины как ингибиторы киназы -  патент 2517194 (27.05.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2512283 (10.04.2014)
производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока -  патент 2509771 (20.03.2014)
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)


Наверх