способ получения частично фторированных ароматических аминов

Формула изобретения

1. Способ получения частично фторированных ароматических аминов, содержащих хотя бы один атом водорода в орто-положении к аминогруппе, общей формулы 1,



где Х=F (1а) или Н (1b), отличающийся тем, что проводят функционализацию пентафторанилина по аминогруппе обработкой производным алифатической или ароматической моно- или дикарбоновой кислоты с получением соответствующего производного пентафторанилина в качестве субстрата, который подвергают восстановительному гидродефторированию под действием металла-восстановителя в присутствии источника протонов и в присутствии катализатора - комплексного соединения никеля и/или кобальта с лигандами, выбранными из гетероциклических азотсодержащих соединений или фосфорсодержащих соединений, в среде апротонного диполярного растворителя с последующим щелочным или кислотным гидролизом реакционной смеси с образованием соответствующего амина.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение катализатор/субстрат может составлять от 0,001-1, предпочтительно, 0,01-0,05 и восстановитель/субстрат 1-15, предпочтительно 3-10.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лигандов используют такие, как 2,2'-бипиридил или 1,10-фенантролин, алкил- или арилфосфины, бидентатные фосфорсодержащие лиганды или смешанные бидентатные лиганды, содержащие фосфор и/или азот.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве источника протонов используют воду, соли аммония, спирты, а также органические и неорганические кислоты.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апротонных диполярных растворителей используют такие, как N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон (МП), гексаметилфосфотриамид (ГМФА) или диметилсульфоксид (ДМСО).

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановительное гидродефторирование проводят при температуре 20-150°С, предпочтительно 35-85°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве металла-восстановителя используют цинк или магний.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения частично фторированных ароматических аминов, содержащих хотя бы один атом водорода в орто-положении к аминогруппе, общей формулы 1,

где: Х=F (1а) или Н (1b), которые могут использоваться в качестве исходных веществ в синтезе фторированных гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности (L. A. Mitscher, Chem. Rev. 2005, Vol.105, p.559-592). Использование неполностью фторированных ароматических аминов позволяет уменьшить количество стадий в процессе получения препаратов фторхинолонового ряда (см. например, A. Jackson, О. Meth-Cohn. J. Chem. Soc. - Chem. Commun. 1995, Vol.13, p.1319) по сравнению с другими методами получения аналогичных соединений (L.A.Mitscher, Chem. Rev. 2005, Vol.105, № 2, p.559-592).

Известен способ получения полифторированных анилинов общей формулы F_nC₆ H_(5-n)NH₂, где: n = от 1 до 4, восстановлением соединений типа X_mF_nC₆H _(5-m-n)NO₂, где: Х - атом хлора или брома, m = от 1 до 4, под действием водорода в присутствии палладиевого катализатора, амина, нерастворимого в воде и не образующего водорастворимых солей с галогеноводородными кислотами, и, если необходимо, инертного растворителя (US 5498794, C07D 213/73, 12.03.1999).

Также описан метод восстановления аналогичных соединений водородом в растворе, содержащем палладиевый, никелевый или платиновый катализатор (US 5856577, С07В 61/00, С07С 209/36, 05.01.1999). Недостатком обоих описанных методов является низкая доступность исходных соединений X_mF_nC₆H _(5-m-n)NO₂.

Помимо этого известен метод получения 3,4,5-трифторанилина 1b взаимодействием 1,3,4,5-тетрафторбензола с амидом натрия в жидком аммиаке при температуре не выше - 33°С (А.А.Штарк, Т.В.Чуйкова, Г.А.Селиванова, В.Д.Штейнгарц. Журн. орган. химии, 1987, Т.23, стр.2574-2577). Недостатками данного способа являются: низкая доступность исходного соединения; необходимость проведения реакции при низких температурах, а также необходимость утилизации жидкого аммиака после проведения реакции.

Известен способ получения частично фторированных ацетанилидов путем гидродефторирования пентафторацетанилида (S.S.Laev, L.Yu.Gurskaya, G.A.Selivanova, I.V.Beregovaya, L.N.Shchegoleva, N.V.Vasil'eva, M.M.Shakirov, V.D.Shteingarts; Eur. J. Org. Chem., 2007, Vol.2, p.306-316). Процесс осуществляется под действием цинка в водном аммиаке в присутствии стехиометрических количеств солей Zn (II) или Cu (II). Основным недостатком данного способа является то обстоятельство, что авторам не удалось достичь гидродефторирования субстрата исключительно по орто-положениям к ацетанилидной группе. Кроме того, не было зафиксировано образование 3,4,5-трифторацетанилида - предшественника соединения 1b.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что соединения 1а и 1b получаются в результате трехстадийного процесса (схема 1), включающего функционализацию исходного пентафторанилина по аминогруппе, восстановительное каталитическое гидродефторирование N-ацилпроизводных пентафторанилина по одному или обоим орто-положениям к аминогруппе под действием металла-восстановителя в присутствии источников протонов при нагревании с последующим щелочным или кислотным гидролизом образующегося продукта с образованием соответствующего амина в условиях, указанных в пп.1-7 формулы изобретения. Выход 2,3,4,5-тетрафторанилина 1а и 3,4,5-трифторанилина 1b составляет 25-99%. Предлагаемый способ позволяет повысить селективность процесса гидродефторирования по oртo-положению к амино-группе. Кроме того, при получении соединений 1а и 1b данным способом в качестве исходных соединений используются производные пентафторанилина, являющегося доступным соединением.

Функционализация пентафторанилина осуществляется известными способами, а именно взаимодействием с соответствующими ангидридами, хлорангидридами или карбоновыми кислотами. Гидрогенолиз ароматических C-F связей протекает под действием восстановителя, в роли которого выступает цинк или магний, в присутствии каталитических количеств комплексных соединений никеля и/или кобальта, в среде апротонных диполярных растворителей, в присутствии источников протонов. Реакция может проводиться при температурах от 20 до 150°С. Нижний предел температуры определяется тем, что при температуре ниже 20°С сильно возрастает время, необходимое для протекания реакции. Верхний предел определяется стабильностью никелевого комплекса. Оптимальная температура для проведения реакции находится в промежутке между 35 и 85°С.

В качестве заместителей R¹ и R² могут выступать:

1. Нециклические ацильные заместители: R¹=H, R²=-С(O)R ³, где: R³ - алкильная группа от C₁ до С₁₀, которая может содержать различные заместители или ненасыщенные фрагменты, такие как двойные или тройные С-С-связи, или арильная группа; R¹=-C(O)R³, R ²=-C(O)R³, где: R³ - заместитель, описанный ранее.

2. Циклические ацильные заместители: (R¹R²)=(-С(O)-(СН₂)_n -С(O)-), где: n = от 1 до 10; (R¹R²)=(-C(O)-CH=CH-C(O)-); (R¹R²)=(-C(O)(o-Ar)-C(O)-), где: o-Ar - о-фениленовая, 1,2-нафтилиденовая или 2,3-нафтилиденовая группа, которая может содержать различные заместители в других положениях ароматического кольца.

ML_n - комплексные соединения никеля (II) или кобальта (II), используемые в виде готовых соединений или приготовляемые in situ. В качестве лигандов L могут использоваться азотсодержащие соединения, такие как 2,2'-бипиридил (Вру) или 1,10-фенантролин (Phen), алкил- или арилфосфины, бидентатные фосфорсодержащие лиганды Ph₂P(CH₂) _nPPh₂, где: n = от 1 до 4, или смешанные бидентатные лиганды, содержащие фосфор и азот. Также возможно использование смешанных комплексов, включающих в качестве лигандов и азот- и фосфорсодержащие соединения.

Каталитические комплексы можно получать in situ из солей никеля или кобальта и соответствующего лиганда или использовать готовые комплексные соединения. Количество каталитического комплекса по отношению к субстрату может составлять от 0.001 до 1 (по молям). Оптимальное количество катализатора составляет от 0.01 до 0.05 (по молям). При использовании меньшего количества катализатора требуется неоправданно большое время для протекания реакции, а верхний предел загрузки определяется из соображений рациональности расхода катализатора.

В качестве восстановителя используются цинк или магний в количестве от 1 до 15 эквивалентов по отношению к субстрату. Наиболее приемлемым является использование восстановителя в количестве от 3 до 10 эквивалентов по отношению к субстрату, поскольку использование меньшего количества резко снижает конверсию субстрата 2 в дефторированные продукты 3, а использование большего количества восстановителя ведет к излишнему расходу реагента.

Реакция протекает в среде апротонных диполярных растворителей, таких как N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон (МП), гексаметилфосфотриамид (ГМФА) или диметилсульфоксид (ДМСО).

Оптимальная температура проведения реакции составляет от 35 до 85°С и определяется тем, что при более низкой температуре возрастает время, необходимое для протекания реакции, а при температуре выше 85°С неоправданно возрастает энергоемкость процесса.

В качестве источников протонов могут использоваться вода, хлорид аммония, спирт, а также органические и неорганические кислоты.

Гидролиз производных 3, а также выделение и очистка целевых продуктов 1а и 1b осуществляются известными способами.

Неочевидность предлагаемого решения поставленной задачи иллюстрируется тем, что на сегодняшний день в литературе не встречается описания методов каталитической активации C-F связи комплексными соединениями никеля или кобальта в производных фторированных ароматических аминов.

В отличие от метода получения частично фторированных бензойных кислот (RU 2155185, С07С 63/70, 27.08.2000) в данном случае необходимой стадией является предварительная функционализация аминогруппы в молекуле пентафторанилина и гидролиз продукта гидродефторирования 3. Кроме того, априорно не было известно, как отразится на каталитической активности комплекса изменение природы субстрата и переходного металла.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 0. Функционализация пентафторанилина по аминогруппе. В колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 5 г (27 ммоль) пентафторанилина и 21.6 г (20 мл, 212 ммоль) уксусного ангидрида. Полученную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, продукт отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл холодной воды и сушат в вакуум-эксикаторе над гидроксидом калия. Получают 6.1 г (90%) пентафторацетанилида.

Пример 1. Получение 2,3,4,5-тетрафторанилина.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl ₂·6H₂O, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·Н ₂О, 2.5 мл ДМФ и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1.64 г (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С, затем выливают в 10 мл воды, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 10 мл воды. Продукт вымывают из твердой фазы 10 мл ацетонитрила. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 10 мл воды и гидроксид натрия до рН 13-14, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт отгоняют с водяным паром, экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют в вакууме. Получают 400 мг вещества, содержание 2,3,4,5-тетрафторанилина составляет 95% (степень конверсии пентафторацетанилида составляет 98%).

Примеры 2-16. Получение 2,3,4,5-тетрафторанилина.

Варьируется состав каталитического комплекса и природа растворителя. В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6H₂O (опыты 2-5) или 30 мг (0.125 ммоль) CoCl₂·6H₂ O (примеры 6-8), необходимое количество (1, 2 или 3 эквивалента по отношению к соли никеля или кобальта) Вру или Phen·H ₂O, 2.5 мл соответствующего растворителя и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1.64 г (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С. Обработка реакционной смеси, гидролиз 2,3,4,5-тетрафторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 1.

Примеры 17-23. Получение 2,3,4,5-тетрафторанилина.

Реакции проводят с использованием готовых комплексов никеля или кобальта. Варьируют состав каталитического комплекса и природу растворителя.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0.125 ммоль соответствующего комплекса никеля или кобальта, 2.5 мл ДМФ и 0.5 мл воды и 1.64 г (25 ммоль) цинковой пыли. Смесь перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С. Обработка реакционной смеси, гидролиз 2,3,4,5-тетрафторацетанилида и выделение продукта производят аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты экспериментов приведены в таблице 2.

Пример 24. Получение 2,3,4,5-тетрафторанилина.

В колбу помещают 82 мг (0.125 ммоль) Ni(PPh₃ )₂Cl₂, 20 мг (0.125 ммоль) Вру, 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли и 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Колбу вакуумируют, затем заполняют аргоном. С помощью шприца добавляют смесь 2.5 мл ДМФ и 0.5 мл воды. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем температуру поднимают до 70°С и перемешивают еще 6 ч. Обработку реакционной смеси, гидролиз 2,3,4,5-тетрафторацетанилида и выделение продукта производят аналогично методике, описанной в примере 1. Получают 360 мг вещества, содержание 2,3,4,5-тетрафторанилина составляет 80% (степень конверсии пентафторацетанилида составляет 100%).

Примеры 25-27. Получение 2,3,4,5-тетрафторанилина.

Варьируют состав каталитического комплекса и природу растворителя.

В колбу помещают 82 мг (0.125 ммоль) Ni(PPh₃) ₂Cl₂, 20 мг (0.125 ммоль) Вру или 25 мг (0.125 ммоль) Phen·H₂O, 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли и 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Колбу вакуумируют, затем заполняют аргоном. С помощью шприца добавляют смесь 2.5 мл ДМФ и 0.5 мл воды. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем температуру поднимают до 70°С и перемешивают еще 6 ч. Обработка реакционной смеси, гидролиз 2,3,4,5-тетрафторацетанилида и выделение продукта производят аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 3.

Пример 28. Получение 3,4,5-трифторанилина.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6Н₂О, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·H₂O, 2.5 мл МП и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С, затем выливают в 10 мл воды, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 10 мл воды. Продукт вымывают из твердой фазы 10 мл ацетонитрила. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 10 мл воды и гидроксид натрия до рН 13-14, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт отгоняют с водяным паром, экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют в вакууме. Получают 305 мг вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 92% (степень конверсии пентафтор- и 2,3,4,5-тетрафторацетанилидов составляет 100%).

Примеры 29-32. Получение 3,4,5-трифторанилина.

Варьируют температуру проведения реакции.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6H₂O, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·H ₂O, 2.5 мл МП и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при соответствующей температуре в течение 7 ч. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-трифторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 28.

Результаты приведены в таблице 4.

Примеры 33-41. Получение 3,4,5-трифторанилина.

Варьируют время реакции и соотношение восстановитель/субстрат.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6H₂O, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·H₂O, 2.5 мл МП и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют соответствующее количество цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение требуемого времени. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-трифторацетанилида и выделение продукта производят аналогично методике, описанной в примере 28.

Результаты приведены в таблице 5.

Примеры 42-44. Гидродефторирование различных производных пентафторанилина.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6H₂O, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·H₂O, 2.5 мл МП и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют соответствующее количество цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 2.5 ммоль соответствующего субстрата. Реакционную смесь перемешивают в течение требуемого времени при температуре 70°С. Обработка реакционной массы, гидролиз смеси N-ацилполифторанилинов и выделение продукта производят аналогично методике, описанной в примере 28.

Результаты приведены в таблице 6.

Таким образом, вышеописанный способ позволяет получать частично фторированные анилины с высокими выходами в мягких условиях, используя доступные реагенты.

Таблица 1
№ примера	Каталитический комплекс	Растворитель	Степень конверсии 2	Содержание 1a
2	NiCl2-2Bpy	ДМА	99%	98%
3	NiCl2-3Вру	ДМА	83%	83%
4	NiCl2-2Bpy	МП	95%	95%
5	NiCl2-Phen	МП	90%	90%
6	CoCl2-3Вру	ДМФ	92%	75%
7	CoCl2-3Вру	МП	92%	73%
8	CoCl2-2Phen	МП	84%	81%
9	NiCl2-2Bpy	ГМФА	70%	70%
10	NiCl2-2Phen	ГМФА	79%	79%
11	CoCl2-2Bpy	ГМФА	56%	56%
12	CoCl2-2Phen	ГМФА	63%	63%
13	NiCl2-2Bpy	ДМСО	67%	67%
14	NiCl2-2Phen	ДМСО	71%	71%
15	CoCl2-2Bpy	ДМСО	54%	54%
16	CoCl2-2Phen	ДМСО	59%	59%

Таблица 2
№ примера	Каталитический комплекс	Растворитель	Степень конверсии 2	Содержание la
17	NiCl2-2Bpy	ДМА	98%	97%
18	NiCl2-3Вру	ДМА	85%	85%
19	NiCl2-2Bpy	МП	96%	96%
20	NiCl2-Phen	МП	93%	93%
21	CoCl2-3Вру	ДМФ	89%	72%
22	CoCl2-3Вру	МП	93%	71%
23	CoCl2-2Phen	МП	86%	80%

Таблица 3
№ примера	Каталитический комплекс	Растворитель	Степень конверсии 2	Содержание 1a
25	Ni(PPh3)2Cl2-Phen	ДМФ	88%	88%
26	Ni(PPh3) 2Cl2-Вру	МП	100%	87%
27	Ni(PPh3) 2Cl2-Phen	МП	100%	99%

Таблица 4
№ примера	Температура проведения реакции, °С	Степень конверсии	Содержание 1a	Содержание 1b
2	3
29	35	27%	0%	27%	0%
30	50	75%	0%	75%	0%
31	70	100%	100%	0%	92%
32	85	100%	100%	0%	93%

Таблица 5
№ примера	Соотношение восстановитель/субстрат	Время реакции	Степень конверсии	Содержание 1b
2	3
33	1	7 ч	12%	0%	0%
34	2	7 ч	23%	0%	0%
35	3	7 ч	69%	0%	0%
36	4	7 ч	100%	25%	25%
37	5	7 ч	100%	89%	89%
38	10	4 ч	100%	77%	77%
39	10	7 ч	100%	100%	95%
40	15	3 ч	100%	88%	88%
41	15	7 ч	100%	100%	94%

Таблица 6
№ Примера	Субстрат	Степень конверсии субстрата	Содержание 1b
42		100%	88%
43		100%	65%
44		100%	67%