Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

монолизиновые соли производных азола

Классы МПК:C07F9/09 эфиры фосфорных кислот
A61K31/661  фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион
A61P31/10 противогрибковые средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):АЙСЭЙ РэндД МЭНЕДЖМЕНТ КО., Лтд. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-05-01
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к монолизиновым солям производных азола общей формулы (I), способу их получения и использованию для лечения грибковых инфекций.

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где R и R1 представляют собой водород или (С16)алкил; и А представляет собой производное триазола, в том числе производное общей формулы (i)

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где R3 представляет собой галогензамещенный фенил; R4 представляет собой водород или СН3 ; R5 представляет собой водород или вместе с R 4 представляет собой =СН2; R6 представляет собой необязательно замещенные тиазолил, пиримидинил, триазолил или фенил. Технический результат - получение новых солей, эффективных для лечения грибковых инфекций. 17 н. и 26 з.п. ф-лы, 14 ил., 8 табл.

Рисунки к патенту РФ 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

Текст описания приведен в факсимильном виде. монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Монолизиновая соль соединения формулы I или ее сольват:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый из R и R1 представляет собой водород или (С16)алкил; и А выбран из группы, состоящей из:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

и формулы (i):

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где в формуле (i)

R3 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или большим количеством атомов галогена;

R4 представляет собой водород или СН3;

R5 представляет собой водород, или взятый вместе с R4 представляет собой =CH2; и

R6 представляет собой тиазолил, пиримидинил или триазолил, где каждое кольцо является необязательно замещенным одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, СН=СН-(С6Н 4)-OCH2CF2CHF2, и фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из CN и OCH2CF2CHF 2, или фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена и метилпиразолила.

2. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1, где А имеет формулу (i):

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где R3 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или большим количеством атомов галогена;

R4 представляет собой водород или СН3 ;

R5 представляет собой водород, или взятый вместе с R4 представляет собой =СН2; и

R6 представляет собой тиазолил, пиримидинил или триазолил, где каждое кольцо является необязательно замещенным одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, СН=СН-(С6Н4)-OCH2 CF2CHF2, и фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из CN и OCH2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена и метилпиразолила.

3. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1 или 2, где R3 в формуле (i) представляет собой 2,4-дифторфенил.

4. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1, где R4 в формуле (i) представляет собой метил и R5 представляет собой водород.

5. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1, где R6 в формуле (i) представляет собой 4-(4-цианофенил)-тиазол-2-ил.

6. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1, где каждый из R и R1 формулы I представляет собой водород.

7. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1 или 2, где А представляет собой

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

или

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

8. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1, где А выбран из группы, состоящей из

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

9. Монолизиновая соль или ее сольват по п.1, где А выбран из группы, состоящей из:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

и

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

10. Сольват монолизиновой соли по п.1, который представляет собой сольват с этанолом.

11. Сольват монолизиновой соли по п.1, который представляет собой сольват с изопропиловым спиртом.

12. Сольват монолизиновой соли по п.1, который представляет собой сольват с н-пропиловым спиртом.

13. Фармацевтическая композиция для лечения грибковых инфекций, состоящая из:

монолизиновой соли по любому одному из пп.1-9, или ее фармацевтически приемлемого сольвата; и

фармацевтически приемлемых адъюванта, разбавителя или носителя.

14. Способ лечения грибковых инфекций, включающий:

введение эффективного противогрибкового количества монолизиновой соли по любому из пп.1-9, или ее фармацевтически приемлемого сольвата млекопитающему, нуждающемуся в нем.

15. Способ получения растворимой в воде монолизиновой соли формулы I:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый из R и R1 представляет собой водород или (С16)алкил; и А выбран из группы, состоящей из:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625 ,

и формулы (i):

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где в формуле (i)

R3 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или большим количеством атомов галогена;

R4 представляет собой водород или СН3;

R5 представляет собой водород, или взятый вместе с R4 представляет собой =СН2; и

R6 представляет собой тиазолил, пиримидинил или триазолил, где каждое кольцо является необязательно замещенным одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, CH=H-(C5H4 )-OCH2CF2CHF2, и фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из CN и OCH2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена и метилпиразолила; который включает:

(а) взаимодействие соединения формулы А-ОН, где А является тем, как определено выше в формуле I, с соединением формулы III:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый R и R1 в формуле III независимо представляет собой водород или (С16)алкил, и Pr представляет собой гидроксил-защитную группу; указанную реакцию проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания в интервале температур от приблизительно 25 до 50°С для образования первого промежуточного соединения формулы IV:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый R и R1 в формуле IV независимо представляет собой водород или (С16)алкил, Pr представляет собой гидроксил-защитную группу, и А является тем, как определено в формуле I;

(b) удаление защитных групп Pr в формуле IV с помощью кислот в инертном органическом растворителе для образования второго промежуточного соединения формулы V:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый R и R1 в формуле V независимо представляют собой водород или (С16)алкил, и А является тем, как определено в формуле I; и

(с) взаимодействие указанного второго промежуточного соединения формулы V с лизином в растворителе при значениях рН в диапазоне 4.2-5.5 для получения монолизиновой соли формулы I.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что защитная группа Pr представляет собой третичный-бутил.

17. Способ по п.15, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) представляет собой тетрагидрофуран.

18. Способ по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что основание, используемое на стадии (а), представляет собой гидрид натрия.

19. Способ получения растворимого в воде сольвата монолизиновой соли, где указаннная монолизиновая соль имеет формулу I:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

в которой каждый из R и R1 представляет собой водород или (С16)алкил;

и А выбран из группы, состоящей из:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

и формулы (i):

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где в формуле (i)

R3 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или большим количеством атомов галогена;

R4 представляет собой водород или СН3;

R5 представляет собой водород, или взятый вместе с R4 представляет собой =СН2; и

R6 представляет собой тиазолил, пиримидинил или триазолил, где каждое кольцо является необязательно замещенным одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, СН=СН-(С6Н 4)-OCH2CF2CHF2, и фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы состоящей из CN и OCH2CF2CHF 2, или фенила, замещенного одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из галогена и метилпиразолила; который включает:

(а) взаимодействие соединения формулы А-ОН, где А является тем как определено выше в формуле I, с соединением формулы III:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый R и R1 в формуле III независимо представляет собой водород или (С16)алкил, и Pr представляет собой гидроксильную защитную группу; указанную реакцию проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания в интервале температур от приблизительно 25 до 50°С для образования первого промежуточного соединения формулы IV:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый R и R1 в формуле IV независимо представляет собой водород или (С16)алкил, Pr представляет собой гидроксильную защитную группу, и А является тем, как определено в формуле I;

(b) удаление защитной группы Pr из соединения формулы IV с помощью кислот в инертном органическом растворителе для образования второго промежуточного соединения формулы V:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где каждый R и R1 в формуле V независимо представляет собой водород или (С16)алкил, и А является тем, как определено в формуле I;

(c) взаимодействие указанного второго промежуточного соединения формулы V с лизином в растворителе при значениях рН в диапазоне 4,2-5,5 для получения указанной монолизиновой соли формулы I; и

(d) кристаллизацию указанной монолизиновой соли в растворителе для получения ее сольвата.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель на стадии (d) представляет собой водный раствор этанола.

21. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель на стадии (d) представляет собой водный раствор изопропилового спирта.

22. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель на стадии (d) представляет собой водный раствор н-пропилового спирта.

23. Способ по любому одному из пп.15 или 19, отличающийся тем, что А исходного продукта А-ОН представлен формулой (i):

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

24. Монолизиновая соль дигидрофосфата ((2R,3R)-3-(4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-илокси)метила, имеющая структуру:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

или ее фармацевтически приемлемый сольват.

25. Монолизиновая соль или ее сольват по п.24, в кристаллической форме.

26. Сольват монолизиновой соли по п.24, который представляет собой сольват с этанолом.

27. Сольват монолизиновой соли по п.24, который представляет собой сольват с изопропиловым спиртом.

28. Сольват монолизиновой соли по п.24, который представляет собой сольват с н-пропиловым спиртом.

29. Фармацевтическая композиция для лечения грибковых инфекций, состоящая из:

эффективного количества монолизиновой соли по п.24, или ее фармацевтически приемлемого сольвата; и

фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, которая представляет собой таблетку, капсулу, порошок, раствор, суспензию, эмульсию, мазь, лосьон, крем или спрей.

31. Способ лечения грибковых инфекций, включающий:

введение эффективного противогрибкового количества монолизиновой соли по п.24, или ее фармацевтически приемлемого сольвата млекопитающему, нуждающемуся в нем.

32. Способ лечения грибковых инфекций, включающий:

оральное введение эффективного противогрибкового количества монолизиновой соли по п.24, или ее фармацевтически приемлемого сольвата млекопитающему, нуждающемуся в нем.

33. Способ лечения грибковых инфекций, включающий:

парентеральное введение эффективного противогрибкового количества монолизиновой соли по п.24, или ее фармацевтически приемлемого сольвата млекопитающему, нуждающемуся в нем.

34. Способ получения растворимой в воде монолизиновой соли следующей формулы:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы В:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

с соединением формулы III':

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где Pr в формуле III' представляет собой гидроксильную защитную группу; указанную реакцию проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания в интервале температур от приблизительно 25 до 50°С для образования первого промежуточного соединения формулы IV':

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где Pr в формуле IV' представляет собой гидроксильную защитную группу;

(b) удаление защитной группы Pr из соединения формулы IV' с помощью кислот в инертном органическом растворителе для образования второго промежуточного соединения формулы V':

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

и

(с) взаимодействие указанного второго промежуточного соединения формулы V' с лизином в растворителе при значениях рН в диапазоне 4.2-5.5 для получения указанной монолизиновой соли.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что защитная группа Pr представляет собой третичный-бутил.

36. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) представляет собой тетрагидрофуран.

37. Способ по п.34, отличающийся тем, что основание, используемое на стадии (а), представляет собой гидрид натрия.

38. Способ получения растворимого в воде сольвата монолизиновой соли, имеющего формулу:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы В:

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

с соединением формулы III':

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где Pr в формуле III' представляет собой гидроксил-защитную группу; в инертном органическом растворителе в присутствии основания в интервале температур от приблизительно 25 до 50°С для образования первого промежуточного соединения формулы IV':

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

где Pr в формуле IV' представляет собой гидроксил-защитную группу;

(b) удаление защитной группы Pr из соединения формулы IV' с помощью кислот в инертном органическом растворителе для образования второго промежуточного соединения формулы V':

монолизиновые соли производных азола, патент № 2399625

(c) взаимодействие указанного второго промежуточного соединения формулы V' с лизином в растворителе при значениях рН в диапазоне 4,2-5,5 для получения монолизиновой соли; и

(d) кристаллизацию указанной монолизиновой соли в растворителе для получения ее сольвата.

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что растворитель на стадии (d) представляет собой водный раствор этанола.

40. Способ по п.38, отличающийся тем, что растворитель на стадии (d) представляет собой водный раствор изопропилового спирта.

41. Способ по п.38, отличающийся тем, что растворитель на стадии (d) представляет собой водный раствор н-пропилового спирта.

42. Применение монолизиновой соли по любому одному из пп.1-9 для производства средства для лечения грибковых инфекций.

43. Применение монолизиновой соли по п.24 для производства средства для лечения грибковых инфекций.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2399625

patent-2399625.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/09 эфиры фосфорных кислот

Патенты РФ в классе C07F9/09:
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
реагенты и способы для бета-кетоамидного синтеза синтетического предшественника иммунологического адъюванта е6020 -  патент 2494091 (27.09.2013)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
способ получения фосфорхлорсодержащих метакрилатов -  патент 2447079 (10.04.2012)
биоцидные композиции перекиси водорода с улучшенной активностью -  патент 2437928 (27.12.2011)
аминное соединение и его применение в медицинских целях -  патент 2433117 (10.11.2011)
производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента -  патент 2430925 (10.10.2011)
способ получения ди-(2-этилгексил)фосфорной кислоты и ее неодимовой соли -  патент 2421460 (20.06.2011)
эфиры фосфорной кислоты и их применение в качестве смачивающего вещества и диспергатора -  патент 2402557 (27.10.2010)
фосфатированный алканол, его использование в качестве гидротропа и чистящая композиция, содержащая данное соединение -  патент 2392280 (20.06.2010)

Класс A61K31/661  фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион

Патенты РФ в классе A61K31/661:
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
противоопухолевые средства с бензофенантридиновой структурой и содержащие их препараты -  патент 2492862 (20.09.2013)
производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и фосфоноксиметильной группой и содержащие их противогрибковые средства -  патент 2485131 (20.06.2013)
органические соединения -  патент 2478378 (10.04.2013)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она -  патент 2453546 (20.06.2012)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
применение соединений три-замещенного глицерина для лечения радиационных поражений -  патент 2448973 (27.04.2012)
ингибиторы киназ и способы их применения -  патент 2442777 (20.02.2012)
миметики с обратной конфигурацией и относящиеся к ним способы -  патент 2434017 (20.11.2011)
производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента -  патент 2430925 (10.10.2011)

Класс A61P31/10 противогрибковые средства

Патенты РФ в классе A61P31/10:
фунгицидное средство -  патент 2525911 (20.08.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью -  патент 2504536 (20.01.2014)
конъюгаты госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, способы их получения и противовирусные средства на их основе -  патент 2499002 (20.11.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения -  патент 2497521 (10.11.2013)
фотосенсибилизатор для антимикробной фотодинамической терапии -  патент 2497518 (10.11.2013)
состав для антисептической обработки кожи -  патент 2491108 (27.08.2013)

Наверх