Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион, обладающий противомикробной активностью

Классы МПК:C07C225/22 аминогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
A61K31/136  имеющие аминогруппу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом, например фениламин
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-10-02
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, к производным 1,4-дикетонов, а именно к новому биологически активному веществу - 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диону формулы 1, которое обладает противомикробной активностью и может найти применение в медицине. 1 табл.

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион,   обладающий противомикробной активностью, патент № 2396249

Изобретение относится к области органической химии, к производным 1,4-дикетонов, а именно к неизвестному ранее новому биологически активному веществу - 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диону формулы 1:

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион,   обладающий противомикробной активностью, патент № 2396249

которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного противомикробного препарата.

Ближайшими структурными аналогами заявляемого соединения являются аминовинилдикетоны 2, которые имеют с заявляемыми соединениями 1 одинаковый аминовинилдикетоновый фрагмент [Е.И.Титова, Л.Д.Гаврилова, Р.Л.Болынедворская, Л.И.Верещагин. Журнал органической химии, 1969, том 5, вып.12, с.2113-2119].

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион,   обладающий противомикробной активностью, патент № 2396249

Структурными аналогами соединений 1 так же можно считать замещенные 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и их эфиры 3, проявляющие противомикробную и анальгетическую активность [Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых, P.P.Махмудов, Т.Ф.Одегова. Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, № 11, с.28-30. Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина, Е.Н.Козьминых, В.Э.Колла, С.А.Шеленкова. Химико-фармацевтический журнал, 1998, т.32, № 9, с.32-35].

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион,   обладающий противомикробной активностью, патент № 2396249

Все приведенные аналоги 2, 3 содержат общий с заявляемыми соединениями 1 аминовинилкетоновый фрагмент. Отличия состоят в том, что в качестве заместителей R и R' в заявляемых соединениях находится n-толлильный заместитель, R''=Н, в качестве R''' - 2,4-дихлораминофенильный заместитель.

В качестве эталона сравнения нами взяты противомикробные препараты - цефепим [Яковлев С.В., Рус. мед. журнал, 1998, т.6, № 22, с.1449-1457] и хлоргексидина биглюконат [Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб. терап., 2001, № 5, с.105-155], широко применяемые в лечебной практике антибиотик и дезинфектант.

Цель данного изобретения - синтез неописанного ранее 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диона, обладающего противомикробным действием.

Поставленная цель достигается получением 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диона и изучением его противомикробного действия.

Пример получения заявляемого соединения 1:

Смесь эквимолярных количеств дитолуоилацетилена и 2,4-дихлоранилина кипятили в бензоле в течение 5 мин. Растворитель упаривали. Образовавшийся осадок перекристаллизовывали из четыреххлористого углерода. Выход 75%. Т.пл. 147-148°С. ИК спектр, см-1: 1668 (С(1)=0), 1605 (С(4)=0, С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 2.36 (с, 6Н, 2Ме); 6.13 (с, 1Н, СН); 6.97 (м, 7Н, Ar); 7.76 (д, 4Н, Н(2), Н(6), 3J=8.4); 12.35 (с, 1Н, NH). Найдено, %: С 66.72; Н 3.80; Cl 17.85; N 3.50. C22H15Cl 2NO2. Вычислено, %: С 66.68; Н 3.82; Cl 17.89; N 3.53.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в спиртах, хлороформе, толуоле, диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в алканах и воде.

Заявленное соединение было исследовано на наличие у него противомикробной активности.

Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М., 2000., с.264-273]. Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: S. aureus АТСС 6538-Р, E. coli АТСС 25922, С. albicans АТСС 885-653, P. aerugenosa АТСС 9027, В. cereus АТСС 8035, В. subtilis АТСС 6633, S. epidermidis АТСС 14990. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0 с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар). Для определения противомикробной активности использовалась 18-20-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором натрия хлорида и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл. готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилсульфоксида, 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающей концентрацией.

Учет результатов производили через 18-20 часов выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) устанавливали по отсутствию признаков роста на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МПК препарата в отношении данного штамма. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием цефепима [Яковлев СВ., Рус. мед. журнал, 1998, т.6, № 22, с.1449-1457], хлоргексидина биглюконата [Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб, терап., 2001, № 5, с.105-155].

Острую токсичность (ЛД 50) заявленного соединения изучали на белых лабораторных мышах обоего пола массой 19-20 г. Исследуемое соединение вводили однократно в желудок в виде крахмальной слизи в объеме 1480, 2960, 4440, 5920, 7400 мг/кг, соответственно, наблюдение за животными проводили в течение 10 суток. Статистическую обработку результатов проводили по Прозоровскому В.В. сравнением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., 1978, № 4, с.497-502]. Результаты исследований представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, соединение 1 по противомикробной активности сопоставимо с активностью хлоргексидина биглюконата по отношению к S.aureus и E.coli. Соединение 1 по отношению к С.albicans, спорообразующим палочкам, S.epidermidis уступает препаратам сравнения. По отношению к P.aerugenosa активностью не обладает. Соединение 1 по классификации Измерова Н.Ф. [Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М., Медицина, 1977, с.197] относится к классу практически нетоксичных препаратов.

Таким образом, 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион 1 проявляет выраженную противомикробную активность и является практически нетоксичным. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицине в качестве противомикробного лекарственного средства.

Таблица 1
Противомикробная активность (мкг/мл) и острая токсичность соединения 1
Соединение S.aureus Е.coliР.aerug. С.albic. S.epid.В.cereus В.subt. LD50, мг/кг
12,0-1,0 2,0-1,0- 31-62125 31250 2700-3800
Цефепим0,125-16 0,015-2,0 0,03-16- 0,5-62- --
Хлоргексидина бигл-т 1-2 1-510-500 7-15- 1-21-3 -

Источники информации

1. Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М., Медицина, 1977, с.197.

2. Козьминых Е.Н., Беляев А.О., Козьминых В.О., Махмудов P.P., Одегова Т.Ф. Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, № 11, с.28-30.

3. Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долбилкина Э.В., Козьминых Е.Н., Колла В.Э., Шеленкова С.А. Химико-фармацевтический журнал, 1998, т.32, № 9, с.32-35.

4. Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб, терап., 2001, № 5, с.105-155.

5. Прозоровский В.В., Прозоровская М. П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., 1978, № 4, с.497-502.

6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М., 2000, с.264-273.

7. Титова Е.И., Гаврилова Л.Д., Болыдедворская Р.Л., Верещагин Л.И. Журнал органической химии, 1969, том 5, вып.12, с.2113-2119.

8. Яковлев С.В. Русский медицинский журнал - 1998. - т.6, № 22. - с.1449-1457.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион формулы 1:

2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион,   обладающий противомикробной активностью, патент № 2396249

обладающий противомикробной активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2396249

patent-2396249.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C225/22 аминогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C225/22:
способ совместного получения 3,3'-динитро-4,4'-бис(n, n-диметиламино)бензофенона и 3,3'-динитро-4-гидрокси-4'-(n, n-диметиламино)бензофенона -  патент 2522570 (20.07.2014)
новые производные аминобензофенона -  патент 2396250 (10.08.2010)
нестероидные модуляторы андрогенного рецептора, способ получения, их фармацевтическая композиция и применение -  патент 2378250 (10.01.2010)
аминобензофеноны -  патент 2361855 (20.07.2009)
новые трифункциональные фотоинициаторы -  патент 2348652 (10.03.2009)
способ синтеза камптотецинсвязанных соединений -  патент 2308447 (20.10.2007)
новые аминобензофеноны -  патент 2243964 (10.01.2005)
аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа -  патент 2240995 (27.11.2004)
способ получения 2-аминобензофенона -  патент 2223945 (20.02.2004)
аминобензофеноны, способ их получения, фармацевтический препарат, способ лечения и профилактики воспалительных заболеваний кожи -  патент 2200153 (10.03.2003)

Класс A61K31/136  имеющие аминогруппу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом, например фениламин

Патенты РФ в классе A61K31/136:
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
композиция для лечения инфекций бактериальной этиологии у животных -  патент 2514647 (27.04.2014)
глазные капли, обладающие противоинфекционным, противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2493823 (27.09.2013)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2487702 (20.07.2013)
производные 1-амино-алкилциклогексана для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками -  патент 2484813 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием, и способ ее получения -  патент 2483712 (10.06.2013)
способ лечения больных с гнойничковыми заболеваниями кожи -  патент 2479308 (20.04.2013)
фармацевтическая композиция для лечения ожогов -  патент 2473349 (27.01.2013)
средство для лечения наркотической и алкогольной зависимостей и восстановления организма до физиологических норм, способ лечения -  патент 2470632 (27.12.2012)
производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение -  патент 2460523 (10.09.2012)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)

Наверх