Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены и базедоксифен

Классы МПК:A61K31/565  не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, эстрадиол
A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61K9/36 содержащие углеводы или их производные
A61J3/10 прессованных таблеток
A61P15/12 для лечения климактерических расстройств
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ВАЙЕТ (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-06-28
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к твердым дозируемым составам, содержащим сопряженные эстрогены и базедоксифен или базедоксифена ацетат. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные композиции включают ядро, содержащее сопряженные эстрогены, и по меньшей мере одну оболочку, которая содержит базедоксифен или базедоксифена ацетат. Твердый дозированный состав по изобретению предназначен для лечения постменопаузальных симптомов и состояний при минимизировании пролиферативных эффектов в матке и молочной железе. 5 н. и 47 з.п. ф-лы.

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США № 60/694889, зарегистрированной 29 июня 2005 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым дозируемым составам, содержащим конъюгированные эстрогены и базедоксифен или его соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, составы включают ядро, содержащее конъюгированные эстрогены, и покрытие, которое содержит базедоксифен или его соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение гормонозамещающей терапии для предотвращения остеопороза у женщин в постменопаузе имеет много прецедентов. Согласно стандартному протоколу недостаток эстрогенов восполняют путем применения составов, содержащих эстрон, эстриол, этинилэстрадиол или конъюгированные эстрогены, выделенные из природных источников (т.е. конъюгированные эстрогены Premarin® от компании Wyeth-Ayerst). Для некоторых пациентов такая терапия может быть противопоказана вследствие возникновения пролиферативных эффектов, которые оказывают эстрогены на ткани матки в отсутствие противодействия прогестинов (если эстрогены принимают не в комбинации с прогестинами). Указанное пролиферативное действие также связывают с увеличением риска эндометриоза и/или эндометриального рака. Воздействие эстрогенов на ткань молочной железы в отсутствие противодействия прогестинов является менее отчетливым, но тоже представляет интерес. Существует очевидная потребность в эстрогенах, которые могут оказывать защитное действие на кости при минимизировании пролиферативных эффектов в матке и молочной железе.

О применение индолов в качестве антагонистов эстрогенов сообщалось в публикации Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol.99, No.7 (1983), Abstract № 53886u. См. также J.Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J.Med. Chem. 1987, 30, 131-136. Также см. Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 и WO 96/03375. Большинство соединений, описанных в этих публикациях, относится к классу соединений, которые наилучшим способом можно охарактеризовать как «чистые антиэстрогены». Дополнительные сообщения об индольных антиэстрогенах можно найти в WO А 9517383 (Kar Bio AB), WO A 9310741 и WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Япония).

В патенте США № 5998402 описаны 2-фенилиндолы, которые являются агонистами/антагонистами эстрогенов, применяемыми для лечения заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов. Указанные соединения характеризуются сильным связыванием с рецептором эстрогенов. Анализы in vitro, в том числе анализ щелочной фосфатазы по методу Ishikawa и анализ ERE трансфекции, демонстрируют, что эти соединения являются антиэстрогенами с небольшой или нулевой собственной эстрогенностью, и они способны полностью противодействовать эффектам 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -эстрадиола, демонстрируя в то же время, при исследовании матки у крыс, незначительное стимулирование или отсутствие стимулирования матки при отдельном введении. Кроме того, некоторые из этих соединений способны ингибировать остеопороз у крыс с удаленными яичниками, проявляя в то же время незначительное стимулирование или отсутствие стимулирования матки. Эти соединения также уменьшают прирост массы тела, обычно наблюдаемый у животных с удаленными яичниками, а также снижают общий уровень холестерина. Предпочтительно, когда указанное соединение является базедоксифеном, который представляет собой 1-[4-(азепам-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3- метил-1Н-индол 5-ол.

Базедоксифен является тканевым селективным эстрогеном для лечения и предотвращения постменуструального остеопороза. Как сообщалось, он предотвращает потерю костной массы и защищает сердечнососудистую систему и уменьшает или устраняет отрицательное воздействие на матку и молочную железу (потенциальный риск рака матки и молочной железы).

В патентах США. № 5998402 и 6479535 сообщается о получении базедоксифенацетата. Описание синтеза базедоксифенацетата также доступно в общей литературе. См., например, Miller et al., J.Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. В общей литературе имеется также описание биологической активности указанного препарата (например, Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). Составы базедоксифенацетата также описаны в публикации патентной заявки США № 2002/0031548 А1.

Полиморфные формы базедоксифенацетата описаны в предварительных патентных заявках США № 60/560582 от 7 апреля 2004 и № 60/560584 от зарегистрированной 7 апреля 2004. Дисперсионные составы базедоксифенацетата описаны в предварительной патентной заявке США № 60/560452 от 8 апреля 2004 года. Соль базедоксифенаскорбат описана в предварительной патентной заявке США № 60/560454 от 8 апреля 2004 года.

Существует потребность в эффективном лекарственном способе лечения женщин в постменопаузе с целью облегчения вазомоторных симптомов и защиты костной массы при отсутствии стимулирования эндометрия (с тем, чтобы избежать эндометриальной гиперплазии) или молочной железы. Настоящее изобретение направлено на эти, а также другие важные цели.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие ядро и по меньшей мере одну оболочку; при этом ядро содержит конъюгированные эстрогены, а оболочка содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции включают ядро и по меньшей мере одну оболочку; при этом ядро содержит конъюгированные эстрогены; и оболочка содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант (т.е. компонент, который может входить в состав оболочки или не входить), составляющий от 0% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1.0 мг; или от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг; или от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 5 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 5 до примерно 15 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 15 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена; или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствует в количестве от примерно 0,10 до примерно 1.0 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены представляют собой Premarin®, а базедоксифен представляет собой базедоксифенацетат.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA).

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции также включают цветную оболочку. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, цветная оболочка включает: а) необязательный наполнитель, составляющий от примерно 0,01% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; b) необязательный связующий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; и с) красящий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 6% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, необязательный наполнитель содержит сахарозу. Согласно некоторым дополнительным вариантам реализации изобретения, необязательный связующий компонент содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. Согласно некоторым дополнительным вариантам реализации изобретения, красящий компонент содержит диоксид титана.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции также включают прозрачную оболочку. Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, прозрачная оболочка составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный антиоксидант, необязательный хелатирующий компонент, или и необязательный антиоксидант, и необязательный хелатирующий компонент, которые могут дополнительно присутствовать в оболочке, как описано выше, также могут каждый независимо и по усмотрению присутствовать в одной или более красящей оболочке и прозрачной оболочке.

В настоящем изобретении также предложены процессы получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению и продукты указанных процессов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие конъюгированные эстрогены и базедоксифен или его соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают капсулы и составы «таблетка в капсуле» (TIC). Согласно некоторым вариантам реализации, фармацевтические композиции согласно изобретению представляют собой таблетки.

Согласно некоторым вариантам реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают ядро и по меньшей мере одну оболочку; при этом ядро содержит конъюгированные эстрогены, предпочтительно Premarin®, и оболочка содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно базедоксифенацетат.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 6% до примерно 12% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,1% до примерно 3% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 2% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 12% до примерно 18% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 4% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,2% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 4% до примерно 9% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 20% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 6% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,4% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0% до примерно 1.2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 7% до примерно 14% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро композиции включает конъюгированные эстрогены и один или несколько наполнителей и/или связующих веществ. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Как правило, ядро включает конъюгированные эстрогены в количестве от примерно 0,10 до примерно 1.0 мг и составляет от примерно 45% до примерно 80% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро включает конъюгированные эстрогены в количестве от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро включает конъюгированные эстрогены в количестве от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; например примерно 0,45 мг или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг, например примерно 0,625 мг. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ядро представляет собой заполненную таблетку, содержащую конъюгированные эстрогены, предпочтительно Premarin®.

В некоторых вариантах реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают по меньшей мере одну оболочку, которая содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена. Применяемый в настоящем документе термин "относительно веса свободного основания базедоксифена" означает то количество базедоксифена или его соли, которое обеспечивает то же количество молекул базедоксифена, как и указанная масса свободного основания базедоксифена. Таким образом, например, фраза "10 мг базедоксифенацетата относительно веса свободного основания базедоксифена" указала бы массу базедоксифенацетата, достаточную для обеспечения количества молекул базедоксифенацетата, равного количеству молекул базедоксифена, присутствующих в 10 мг базедоксифена в форме свободного основания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 25 мг, или от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 15 до примерно 25 мг, или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, базедоксифен присутствует в фармацевтическом составе в виде ацетата (соль). Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, базедоксифенацетат присутствует в формах оболочки от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; или от примерно 2% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; или от примерно 4% до примерно 9% от веса фармацевтического состава; или от примерно 7% до примерно 14% от веса фармацевтического состава.

Помимо базедоксифена или его фармацевтически приемлемой соли, оболочка может содержать один или несколько наполнителей, разбавителей, связующих веществ, увлажняющих веществ и/или антиоксидантов.

Как правило, наполнитель оболочки составляет от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; или от примерно 6% до примерно 12% от веса фармацевтического состава; или от примерно 12% до примерно 18% от веса фармацевтического состава; или от примерно 20% до примерно 30% от веса фармацевтического состава. Наполнитель может включать один или несколько известных наполнителей, применяемых в данной области, например один или несколько сахаров, например сахарозу, маннитол, лактозу и тому подобное, и/или другие наполнители, такие как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, малодекстрин, сорбит, крахмал, ксилитол, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллические целлюлозы, крахмалы, безводный дикальциевый фосфат, натриевые крахмальные глюколаты и алюмосиликаты металлов. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки включает один или несколько сахаров. Применяемый в настоящем документе термин "сахар" относится к любому типу простого углевода, такому как моно- или дисахарид, натурально полученному, рафинированному из природного источника или произведенному искусственно, и включает, без ограничения, сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, лактозу, трехалозу, лактулозу, левулозу, раффинозу, рибозу и ксилозу. Применяемый в настоящем документе термин "сахар" также включает разнообразные "заменители сахара", широко известные обычным специалистам в области приготовления твердых дозируемых форм, такие как многоатомные спирты (иногда называемые "сахарными спиртами" или гидрогенизированными сахаридами), например сорбит, маннитол, ксилитол и эритритол, и производные сахара и многоатомных спиртов, такие как мальтитол лактитоль, изомальт и полиальдитол. Соответственно, термин "сахар" в общем следует интерпретировать как включающий вышеуказанные специфические соединения, а также другие соединения, напрямую не перечисленные. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, сахар представляет собой моно- или дисахарид, например сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, или лактозу. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки включает сахарозу или состоит из нее.

Как правило, связующий компонент оболочки составляет от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; или от примерно 1% до примерно 6% от веса фармацевтического состава; или от примерно 4% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; или от примерно 6% до примерно 10% от веса фармацевтического состава. Связующий компонент может включать один или несколько известных связующих веществ, применяемых в данной области, например одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов и поливинилпирролидона (PVP). Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, наполнитель включает гидроксипропилметилцеллюлозу или состоит из нее.

В соответствии с настоящим изобретением было найдено, что сахароза, хотя и не является типичным пленкообразующим реагентом подобно гидроксипропилметилцеллюлозе, является особенно предпочтительной при применении с гидроксипропилметилцеллюлозой с более низким коэффициентом вязкости, например 3 cps. He желая быть связанным любой специальной теорией, сахароза, как полагают, добавляет оболочке массу и действует как растворимый наполнитель в процессе активного нанесения покрытия. Как правило, выгодно применять отношение гидроксипропилметилцеллюлозы к сахарозе от примерно 1:2 до примерно 1:5, или от примерно 1:2 до примерно 1:4; или от примерно 1:2.5 до примерно 1:3,5; или примерно 1:3. Как полагают, такое отношение обеспечивает наиболее приемлемые характеристики вязкости и способности к распылению суспензии наполнителя при 20% (по весу) уровне твердых веществ во время непрерывного процесса нанесения покрытия.

Обычно увлажняющий компонент оболочки выбирают с целью увеличения смачиваемости компонентов оболочки и, в частности, базедоксифена, и таким образом улучшения диспергирования базедоксифена. Предпочтительно, если увлажняющее вещество характеризуется низким пенообразованием и обладает противомикробной активностью. Как правило, увлажняющий компонент оболочки составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,1% до примерно 3% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,2% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,4% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава. Увлажняющий компонент оболочки может включать одно или несколько известных увлажняющих веществ, применяемых в данной области, например, одно или несколько веществ, выбранных из эфиров сахарозы и жирных кислот, таких как пальмитат сахарозы и Полоксамер 188, алкилсульфатов металлов, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленкасторового масла, дакусата натрия, аминосоединения четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, увлажняющий компонент включает пальмитат сахарозы или состоит из него.

Как правило, необязательный антиоксидант оболочки составляет до примерно 15%, например от 0% до примерно 15% от веса фармацевтического состава, от примерно 0,01% до примерно 5% от веса фармацевтического состава; от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,1% до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,3% до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; или от примерно 0,6% до примерно 1,2% от веса фармацевтического состава. Компонент антиоксидант при наличии может включать один или несколько известных антиоксидантов, применяемых в данной области, например одно или несколько соединений, выбранных из аскорбиновой кислоты или ее соли, такой как аскорбат натрия, аскорбилпальмиат, никотинамидаскорбат, пропилгаллат, токоферол (альфа, бета и гамма), ВНА/ВНТ, лимонной кислоты и ее солей, например цитрата натрия. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, антиоксидант включает аскорбиновую кислоту или состоит из нее.

Дополнительные примеры подходящих наполнителей, связующих веществ, увлажняющих веществ и антиоксидантов можно найти, например, в монографии Remingtonфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 s Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которая включена в настоящий документ посредством полной ссылки.

Как правило, хелатирующий компонент составляет примерно до 0,1% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, хелатирующий компонент присутствует в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,10% от веса оболочки. Хелатирующий компонент может включать один или несколько известных хелатирующих реагентов, применяемых в фармацевтических составах. Один предпочтительный хелатирующий реагент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Другие подходящие хелатирующие реагенты можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, ссылка дана выше.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный антиоксидант, необязательный хелатирующий компонент, необязательный антиоксидант и необязательный хелатирующий компонент, которые могут дополнительно присутствовать в оболочке, как описано выше, также могут каждый независимо и по усмотрению присутствовать в одной или более красящей оболочке и прозрачной оболочке, как описано ниже. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, антиоксидант и хелатирующий компонент оба присутствуют вместе в одной или нескольких оболочках. Таким образом, согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения, антиоксидант и хелатирующий компонент оба присутствуют в оболочке, содержащей активное вещество, например базедоксифен; или в цветной оболочке; или в прозрачной оболочке; или в любых двух оболочках, или во всех трех оболочках.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтическая композиция также включает цветную оболочку. Как правило, цветная оболочка формируется поверх первой оболочки, описанной выше, и содержит по меньшей мере одно красящее вещество. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, цветная оболочка включает следующие компоненты: а) необязательный наполнитель, составляющий от примерно 0,01% до примерно 8% от веса фармацевтического состава; b) необязательный связующий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; и с) красящий компонент, составляющий от примерно 0,01% до примерно 6% от веса фармацевтического состава.

Цветная оболочка может также включать вышеупомянутый антиоксидант, или вышеупомянутый хелатирующий компонент, или оба, как описано выше.

Как правило, необязательный наполнитель цветной оболочки может включать один или несколько наполнителей, как описано выше при описании первой оболочки. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель цветной оболочки при наличии включает сахарозу или состоит из нее.

Как правило, необязательный связующий компонент цветной оболочки может включать одно или несколько связующих веществ, как описано выше для первой оболочки. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, связующий компонент цветной оболочки при наличии включает гидроксипропилметилцеллюлозу или состоит из нее.

Красящий компонент может включать одно или несколько из различных известных красящих веществ, применяемых в фармацевтике. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, красящий компонент включает диоксид титана или состоит из него. Предпочтительные красящие вещества также включают, например, реагенты Opadry®, например Opadry® White YS-1-18202 А.

Согласно некоторым вариантам реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также включают прозрачную оболочку. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, прозрачная оболочка составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава. Как правило, прозрачную оболочку формируют поверх цветной оболочки, при наличии цветной оболочки, как описано выше, или, альтернативным образом, непосредственно на первой оболочке, как описано выше. Любая из многочисленных прозрачных оболочек, известных в данной области, подходит для применения в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, например оболочки Opadry®, например Opadry® Clea YS-2-19114 A.

Прозрачная оболочка может также включать вышеупомянутый антиоксидант, или вышеупомянутый хелатирующий компонент, или оба, как описано выше.

Согласно некоторым вариантам реализации, в настоящем изобретении предложены процессы получения фармацевтических композиций согласно изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы применяют для получения фармацевтических композиций согласно изобретению, которые включают ядро, содержащее конъюгированные эстрогены; и первую оболочку, содержащую базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы включают i) изготовление ядра, содержащего конъюгированные эстрогены, и ii) нанесение на ядро композиции оболочки, содержащей базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль с формированием ядра с оболочкой.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы также включают стадию iii) нанесения на ядро с оболочкой композиции цветной оболочки с формированием композиции с цветным покрытием.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные процессы также включают стадию iv) нанесения на композицию цветной оболочки композиции прозрачной оболочки с формированием на цветной оболочке прозрачного покрытия.

Традиционно, сахарные оболочки наносят на таблеточные составы, применяя прерывистый процесс. При прерывистом процессе нанесения активного сахарного покрытия дискретные количества активной сахарной суспензии наносят на поверхность дозируемой формы, например таблетки, с последующей фазой распределения и фазой высушивания, которую повторяют несколько сотен раз до тех пор, пока не достигнут требуемой прибавки веса. Некоторые продаваемые в настоящее время продукты производят промышленным способом с применением указанной технологии. Однако этот процесс имеет некоторые ограничения. Примерами таких ограничений являются ограниченная мощность загрузки лекарственных препаратов, необходимая для соблюдения разумных размеров таблеток и продолжительности процесса, и ограничение, накладываемое на доступные наполнители, которые можно применять для модификации скорости высвобождения и присущей изменчивости процесса.

Хотя вышеуказанные прерывистые процессы применяют для получения настоящих составов, согласно настоящему изобретению было обнаружено, что сахарные оболочки можно наносить на таблетки или другие дозируемые формы, на которые могут быть нанесены покрытия, посредством непрерывного процесса. При непрерывном процессе нанесения сахарного покрытия активную суспензию наносят "непрерывным способом," который, с точки зрения процесса, является аналогичным традиционному процессу нанесения пленочных покрытий. Известно, что сахар, по существу в растворе, невозможно непрерывно распылять на таблетки из-за его собственных физико-химических свойств, таких как растворимость, вязкость, и его кинетики кристаллизации при высушивании при нанесении покрытия распылением на таблетки. Однако применение составов, описанных в настоящем документе, при соответствующем контроле параметров процесса, позволяет получить продукты приемлемого качества и стабильности и реагировать на ограничения прерывистого процесса нанесения сахарного покрытия, описанного выше.

Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации изобретения, нанесение на ядро композиции оболочки, содержащей базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль, выполняют посредством непрерывного процесса.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиция оболочки согласно стадии ii) включает следующие компоненты: а) наполнитель; b) связующий компонент; с) увлажняющий компонент; d) необязательный антиоксидант; е) базедоксифенацетат; и f) необязательный хелатирующий компонент, при этом наполнитель, связующий компонент, увлажняющий компонент, необязательный антиоксидант и необязательный хелатирующий компонент описаны выше. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит EDTA.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиция цветной оболочки включает необязательный компонент-наполнитель; необязательный связующий компонент и красящий компонент при этом необязательный наполнитель, необязательный связующий компонент и красящий компонент описаны выше. Цветная оболочка может также включать вышеперечисленный антиоксидант, или вышеперечисленный хелатирующий компонент, или оба, как описано выше.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный наполнитель композиции цветной оболочки включает сахарозу; необязательный связующий компонент композиции цветной оболочки включает гидроксипропилметилцеллюлозу; и красящий компонент композиции цветной оболочки включает диоксид титана. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, необязательный антиоксидант цветной оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент цветной оболочки при наличии содержит EDTA.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, наполнитель композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 5% до примерно 30% от веса фармацевтического состава; связующий компонент композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 1% до примерно 10% от веса фармацевтического состава; увлажняющий компонент композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 0,01% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; необязательный антиоксидант композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 0% до примерно 2% от веса фармацевтического состава; базедоксифенацетат составляет от примерно 0,1% до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и необязательный хелатирующий компонент оболочки составляет от 0% до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены включают Premarin® или состоят из него.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены присутствуют в композиции в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; или от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг; или от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг, или от примерно 5 до примерно 25 мг, или от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 15 до примерно 25 мг, или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

Согласно некоторым вариантам реализации каждой из фармацевтических композиций и процессов, описанных в настоящем изобретении, конъюгированные эстрогены присутствуют в композиции в количестве от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг; или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг; и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 15 до примерно 25 мг, или от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

В настоящем изобретении также предложены продукты процессов, описанных в настоящем документе.

Будет подразумеваться, что весовые проценты, определенные для каждого ядра, наполнителей, связующих компонентов, увлажняющих компонентов, необязательных антиоксидантов, необязательных хелатирующих компонентов, необязательный наполнителей, необязательный связующих компонентов, красящих компонентов и композиций прозрачных оболочек, описанных в настоящем документе, представляют собой проценты, в которых каждый компонент будет содержаться в конечной фармацевтической композиции, включая при наличии прозрачную и цветную оболочки.

Пероральные составы, содержащие настоящие твердые дисперсии, могут включать разнообразные традиционно применяемые пероральные формы, например таблетки и формы таблетка-в-капсуле. Как правило, таблетки и формы таблетка-в-капсуле являются предпочтительными. Капсулы или таблетки, содержащие настоящую твердую дисперсию, можно также комбинировать со смесями других активных соединений или инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), сахара, искусственные подслащивающие вещества, порошковые целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатины, смолы, и т.п. Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения, составы представляют собой таблетки.

Таблеточные составы могут быть приготовлены обычными способами прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования и применяют фармацевтически приемлемые разбавители (наполнители), связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, суспендирующие или стабилизирующие вещества, в том числе вещества, описанные выше, а также, без ограничения, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантатовую смолу, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальциевый фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннитол, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошковый сахар. В пероральных составах, предлагаемых в настоящем документе, можно применять стандартные составы или модифицированные капсулы замедленного или пролонгированного высвобождения. Составы для суппозиториев можно сделать из традиционных материалов, в том числе кокосового масла с добавлением восков для изменения температуры плавления суппозиториев или без них и глицерина. Можно также для суппозитория применять водорастворимые основы, такие как полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами.

Пленочные оболочки, применяемые с настоящими составами, известны в данной области и, как правило, состоят из полимера (обычно целлюлозного типа полимера), красителя и пластификатора. Для придания определенных характеристик пленочному покрытию в составы пленочных оболочек могут быть включены дополнительные ингредиенты, такие как увлажняющие вещества, сахара, ароматизаторы, масла и смазывающие вещества. Описанные в настоящем документе композиции и составы можно также комбинировать и обработать как твердое вещество, а затем пометить в капсульную форму, например, желатиновую капсулу.

Как будет принято во внимание, некоторые компоненты составов согласно настоящему изобретению могут обладать множеством функций. Например, данный компонент может действовать и как связующее вещество и как наполнитель. В некоторых таких случаях определенную функцию конкретного компонента можно рассматривать как единственную, несмотря на то, что его свойства предоставляют целый набор функциональных возможностей.

Дополнительные многочисленные разнообразные наполнители, дозируемые формы, диспергирующие вещества и тому подобное, которые можно применять в твердых дисперсиях, предлагаемых в настоящем изобретении, известны специалистам в данной области и описаны, например, в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Как было описано выше, согласно настоящему изобретению было обнаружено, что сахарные оболочки можно нанести на таблетки или другие дозируемые формы с покрытием посредством непрерывного процесса. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены процессы приготовления фармацевтической композиции, композиции, включающей ядро, содержащее терапевтический препарат; и оболочку, возможно содержащую второй терапевтический препарат и по меньшей мере один сахар; процесс, включающий: i) изготовление ядра, содержащего первый терапевтический препарат; и ii) нанесение на ядро композиции оболочки, содержащей: а) наполнитель, который содержит по меньшей мере один сахар; b) связующий компонент; с) увлажняющий компонент; d) необязательный антиоксидант; е) возможно, второй терапевтический препарат; и f) необязательный хелатирующий компонент; при этом композицию оболочки согласно стадии ii) наносят с применением непрерывного способа нанесения сахарного покрытия.

Согласно некоторым таким вариантам реализации изобретения: наполнитель содержит одно или несколько веществ, выбранных из сахарозы, маннитола, лактозы, порошковой целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилитола, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальциевого фосфата, натриевых крахмальных глюколатов и алюмосиликатов металлов; связующий компонент содержит одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов; увлажняющий компонент содержит одно или несколько веществ, выбранных из пальмитата сахарозы, Полоксамера 188, алкилсульфатов металлов, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленкасторового масла, дакусата натрия, аминосоединения четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот; и необязательный антиоксидант при наличии содержит одно или несколько веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмиата, никотинамидаскорбата, пропилгаллата, альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола, и ВНА/ВНТ; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит EDTA.

Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант оболочки содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит EDTA.

Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, процессы, также включающие стадию iii) нанесения на ядро с оболочкой композиции цветной оболочки с формированием композиции с цветным покрытием, и согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения, процессы, также включающие стадию iv) нанесения на композицию с цветным покрытием композиции прозрачной оболочки с формированием прозрачного покрытия.

Первый терапевтический препарат может представлять собой любой препарат из широкого ряда терапевтических препаратов. Применяемый в настоящем документе термин "терапевтический препарат" также относится к веществу, которое способно проявлять терапевтический биологический эффект in vivo. Терапевтические препараты могут быть нейтральными или положительно или отрицательно заряженными. Примеры стабильных фармацевтических препаратов включают, помимо прочего, диагностические препараты, фармацевтические продукты, лекарства, синтетические органические молекулы, протеины, пептиды, витамины и стероиды. Например, композиция может включать один или несколько гормональных стероидов, таких как медроксипрогестерон ацетат, левоноргестрел, гестоден, медрогестон, эстрадиол, эстриол, этинилэстрадиол, местранол, эстрон, диенестрол, гексестрол, диэтилстилбестрол, прогестерон, десогестрел, норгестимат, гидроксипрогестерон, норетиндрон, норетиндон ацетат, норгестрел, мегестрол ацетат, метилтестостерон, этилэстренол, метандиенон, оксандролон, тримегестон, дионогест и тому подобное. Кроме того, в композиции могут присутствовать тканевые селективные прогестероны и/или антагонисты прогестеронов, которые могут или не могут иметь типичные стероидные функциональные возможности. Они включают, но не ограничиваются ими: RU-486 (мифепристон), ZK 98 299 (онапристон), ZK-137316 (Schering AG, Берлин), ZK-230211 (Schering AG, Берлин), и HRP-2000 (17-ацетокси-[11фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -(4-N,N-диметиламинофенил)]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион). При необходимости, эстрогеновые стероиды и прогестогеновые стероиды можно применять в комбинации.

Процессы, предлагаемые в настоящем изобретении, особенно удобно применять при нанесении покрытия на материалы ядра, например таблетки, для производства твердых дозируемых форм с оболочкой. Термин "материал ядра" относится к любой таблетке, каплету, частице, тонкоизмельченной частице, твердой частице, шарику, пилюле, ядру, грануле, грануляту, маленькой массе вещества, зернышку, крупинкам, сферам, кристаллам, бусинкам, агломератам их смесям и тому подобным материалам, которые являются достаточно химически и физически стабильными для эффективного нанесения на них оболочки при непрерывном процессе нанесения сахарного покрытия.

Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, материал ядра существует в форме таблетки. Применяемый в настоящем документе термин "таблетка" относится к твердой фармацевтической дозируемой форме, содержащей терапевтический препарат с подходящими разбавителями или без них и полученной способами прессования или формования, хорошо известными обычным специалистам в данной области. Подходящие способы получения таблеток описаны, например, в монографии Edward M Rudnick, et al., "Oral Solid Dosage Forms," в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th Ed., Chap.45, Alfonso R.Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy и Science, Philadelphia, PA (2000), описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, материал ядра представляет собой таблетку, полученную при применении способов прессования.

Наиболее часто, материал ядра будет содержать по меньшей мере один терапевтический препарат, как определено ранее, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Применяемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый" относится к материалам, которые, как правило, не являются токсичными или вредными для пациента при применении их в композициях согласно настоящему изобретению, в том числе при введении композиций пероральным способом. Применяемый в настоящем документе термин "пациент" относится к животным, в том числе млекопитающим, предпочтительно людям. Применяемый в настоящем документе термин "наполнители" относится к ингредиентам, который обеспечивают основную массу, придают нужные свойства при обработке и прессовании, помогают контролировать скорость растворения и/или иным способом придают дополнительные требуемые физические характеристики материалу ядра. Указанный термин включает также, например, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества и дезинтеграторы, хорошо известные обычным специалистам в данной области, как описано, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986), описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Широкий набор разнообразных терапевтических препаратов можно применять как в любом материале ядра (т.е. в качестве первого терапевтического препарата), или в оболочке (т.е. в качестве второго терапевтического препарата). Особые примеры терапевтических препаратов включают, но не ограничиваются ими: ацетазоламид, ацетогексамид, акривастин, алатрофлоксацин, альбутерол, альклофенак, алоксиприн, альпростадил, амодиахин, амфотерицин, амилобарбитал, аспирин, аторвастатин, атоваквон, баклофен, барбитал, беназеприл, безафибрат, бромфенак, буметанид, бутобарбитал, кандесартан, капсаицин, каптоприл, цефазолин, целекоксиб, цефадрин, цефалексин, церивастатин, цетризин, хлорамбуцил, хлоротиазид, хлорпропамид, хлорталидон, циноксацин, ципрофлоксацин, клинофибрат, клоксациллин, хромогликат, хромолин, дантролен, дихлорофен, диклофенак, диклоксациллин, дикумарол, дифлунизал, дименгидринат, дивалпроекс, докузат, дронабинол, эноксимон, эналаприл, эноксацин, энрофлоксацин, эпалрестат, эпосартан, основные жирные кислоты, эстрамустин, этакриновая кислота, этотоин, этодолак, этопозид, фенбуфен, фенопрофен, фексофенадин, флуконазол, флурбипрофен, флувастин, фосиноприл, фосфенитоин, фумагиллин, фуросемид, габапентин, гемфиброзил, гликлазид, глипизид, глубенкламид, глубурид, глимепирид, грепафлоксацин, ибуфенак, ибупрофен, имипенем, индометацин, ирбесартан, изотретиноин, кетопрофен, кеторолак, ламотригин, левофлоксацин, лизиноприл, ломефлоксацин, лозартан, ловастатин, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мезаламин, метотрексат, метолазон, монтелукаст, налидиксовая кислота, напроксен, натамуцин, нимезулид, нитрофурантоин, заменимые жирные кислоты, норфлоксацин, нистатин, офлоксацин, оксациллин, оксапрозин, оксифенбутазон, пенициллины, пентобарбитал, перфлоксацин, фенобарбитал, фенитоин, пиоглитазон, пироксикам, прамипексол, пранлукаст, правастатин, пробенецид, пробукол, пропофол, пропилтиоурацил, хинаприл, рабепразол, репаглинид, рифампин, рифапентин, спарфлоксацин, сулфабензамид, сулфацетамид, сулфадиазин, сулфадоксин, сулфамеразин, сулфаметоксазол, сулфафуразол, сулфапуридин, сулфазалазин, сулиндак, сулфазалазин, султиам, телмизартан, тенипозид, тербуталин, тетрагидроканнабинол, тирофибан, толазамид, толбутамид, толкапон, толметин, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, ундеценовая кислота, урсодезоксихолевая кислота, валпролевая кислота, валзартан, ванкомуцин, вертепорфин, вигабатрин, витамин К-3 (ИИ) и зафирлукаст. Дополнительные терапевтические препараты включают абакавир, акебутолол, акривастин, алатрофлоксацин, албутерол, албендазол, алфентанил, алпразолам, алпренолол, амантадин, амилорид, аминоглутетимид, амиодарон, амитриптулин, амлодипин, амодиахин, амоксапин, амфетамин, амфотерицин, ампренавир, амринон, амсакрин, апоморфин, астемизол, атенолол, атропин, азатиоприн, азеластин, азитромуцин, баклофен, бенетамин, бенидипин, бензгексол, бензнидазол, бензтропин, бипериден, бисакодил, бизантрен, бромазепам, бромокриптин, бромперидол, бромфенирамин, бротизолам, бупропион, бутенафин, бутоконазол, камбендазол, камптотецин, карбиноксамин, кефадрин, кефалексин, кетризин, циннаризин, хлорамбуцил, хлорфенирамин, хлорпрогуанил, хлордиазепоксид, хлорпромазин, хлорпротиксен, хлорохин, циметидин, ципрофлоксацин, цизаприд, циталопрам, кларитромицин, клемастин, клемизол, кленбутерол, клофазимин, кломифен, клоназепам, клопидогрель, клозапин, клотиазепам, клотримазол, кодеин, циклизин, ципрогептадин, дакарбазин, дародипин, декохинат, делавирдин, демеклоциклин, дексамфетамин, дексхлорфенирамин, дексфенфлурамин, диаморфин, диазепам, диэтилпропион, дигидрокодеин, дигидроэрготамин, дилтиазем, дименгидринат, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифенил-имидазол, дифенилпиралин, дипиридамол, диритромицин, дизопирамид, долазетрон, домперидон, донепезил, доксазозин, доксициклин, дроперидол, эконазол, эфавиренз, эллиптицин, эналаприл, эноксацин, энрофлоксацин, эперизон, эфедрин, эрготамин, эритромицин, этамбутол, этионамид, этопропазин, этоперидон, фамотидин, фелодипин, фенбендазол, фенфлурамин, фенолдопам, фентанил, фексофенадин, флекаинид, флуцитозин, флунаризин, флунитразепам, флуопромазин, флуоксетин, флуфентиксол, флуфентиксол деканоат, флуфеназин, флуфеназин деканоат, флуразепам, флуритромицин, фроватриптан, габапентин, гранизетрон, грепафлоксацин, гуанабенз, галофантрин, галоперидол, хиосциамин, имипенем, индинавир, иринотекан, изоксазол, исрадипин, итраконазол, кетоконазол, кетотифен, лабеталоль, ламивудин, ланоспразол, лефлуномид, левофлоксацин, лизиноприл, ломефлоксацин, лоперамид, лоратадин, лоразепам, лорметазепам, лизурид, мепакрин, мапротилин, мазиндол, мебендазол, меклизин, медазепам, мефлохин, мелоникам, мептазинол, меркаптопурин, мезаламин, мезоридазин, метформин, метадон, метахалон, метилфенидат, метилфенобарбитал, метизергид, метоклопрамид, метопролол, метронидазол, мианзерин, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митомицины, митоксантрон, модафинил, молиндон, монтелукаст, морфин, моксифлоксацин, надолол, нальбуфин, наратриптан, натамицин, нефазодон, нельфинавир, невирапин, никардипин, никотин, нифедипин, нимодипин, ниморазол, низолдипин, нитразепам, нитрофуразон, низатидин, норфлоксацин, нортриптулин, нистатин, офлоксацин, оланзапин, омепразол, онданзетрон, омидазол, оксамнихин, оксантел, оксатомид, оксазепам, оксфендазол, оксиконазол, окспренолол, оксибутинин, оксифенциклимин, пароксетин, пентазоцин, пентоксифуллин, перхлорперазин, перфлоксацин, перфеназин, фенбензамин, фенирамин, феноксибензамин, фентермин, фисостигмин, пимозид, пиндолол, пизотифен, прамипексол, пранлукаст, празихантел, празозин, прокарбазин, прохлорперазин, прогуанил, пропранолол, псевдоэфедрин, пирантел, пириметамин, хетиапин, хинидин, хинин, ралоксифен, ранитидин, ремифентанил, репаглинид, резерпин, рикобендазол, рифабутин, рифампин, рифапентин, римантадин, рисперидон, ритонавир, ризатриптан, ропинирол, розиглитазон, роксатидин, рокситромицин, сальбутамол, сахинавир, селегилин, сертралин, сибутрамин, силденафил, спарфлоксацин, спирамикины, ставудин, суфентанил, сулконазол, сулфазалазин, сулпирид, суматриптан, такрин, тамоксифен, тамсулозин, темазепам, теразозин, тербинафин, тербуталин, терконазол, терфенадин, тетрамизол, тиабендазол, тиогуанин, тиоридазин, тиагабин, тиклопидин, тимолол, тинидазол, тиоконазол, тирофибан, тизанидин, толтеродин, топотекан, торемифен, трамадол, тразодон, триамтерен, триазолам, трифлуоперазин, триметоприм, тримипрамин, трометамин, тропикамид, тровафлоксацин, ванкомицин, венлафаксин, вигабатрин, винбластин, винкристин, винорелбин, витамин К5, витамин К 6, витамин К7, зафирлукаст, золмитриптан, золпидем и запиклон. Конечно, любой из вышеперечисленных терапевтических препаратов можно включить в композицию оболочки, как было описано ранее, и любой из терапевтических препаратов, описанных при рассмотрении композиции оболочки, можно в качестве альтернативы включить в материал ядра.

Можно разработать материал ядра таким образом, чтобы осуществлять введение терапевтических препаратов в течение длительного периода. Примерами таких терапевтических препаратов являются следующие препараты: противовоспалительные препараты, жаропонижающие препараты, антиспазматические препараты или анальгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенакт натрия, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, ацетаминофен, аминопурин, фенацетин, бутулскополамин бромид, морфин, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен кальция, напроксен, селексип, валдесксип и толамадол, противоревматические препараты, такие как этодолас, противотуберкулезные препараты, такие как изониазид и этамбутол гидрохлорид, сердечно-сосудистые препараты, такие как изосорбид динитрат, нитроглицерин, нифедипин, барнидипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, дипуридамол, амринон, инденолол гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидин нитрат, резерпин, амосулалол гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пилокарпин и талкетин, нейролептические препараты, такие как хлорпромазин гидрохлорид, амитриптулин гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперон гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлородиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, мирназипран, пероксетин, рисперидон и валпроат натрия, противорвотные препараты, такие как метоклопрамид, ламоцетрон гидрохлорид, границетрон гидрохлорид, онданцетрон гидрохлорид, и азацетрон гидрохлорид, противогистаминные препараты, такие как хлорфенирамин малеат и дифенгидрамин гидрохлорид, витамины, такие как тиамин нитрат, токоферол ацетат, цикотиамин, пуридоксал фосфат, кобарнамид, аскортиковая кислота, и никотинамид, препараты для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин и пробенецид, препараты для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа и селегрин, седативные и гипнотические препараты, такие как амобарбитал, бромуралул мочевина, мидазолам и хлоралгидрат, противоопухолевые препараты, такие как флуороурацил, сармофур, акралвидин гидрохлорид, циклофосфамид и тиодепа, противоаллергические препараты, такие как псевдоэфедрин и терфенадин, противоотечные препараты, такие как фенилпропаноламин и эфедорин, препараты для лечения сахарного диабета, такие как ацетогексамид, инсулин, толбутамид, десмопрессин и глипизид, диуретики, такие как гидрохлоротиазид, полутиазид и триамтерен, бронхорасширяющие препараты, такие как аминопуллин, формотерол фумарат и теофуллин, препараты против кашля, такие как кодеин фосфат, носкапин, диморфан фосфат, и декстрометорфан, препараты для лечения аритмии, такие как хинидин нитрат, дигитоксин, пропафенон гидрохлорид и прокаинамид, местные обезболивающие препараты, такие как этиламинобензоат, лидокаин и дибукаин гидрохлорид, препараты против судорог, такие как фенитоин, этосуксимид и примидон, синтетические глюкокортикоиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и бетаметазон, противоязвенные препараты, такие как фамотидин, ранитидин гидрохлорид, циметидин, сукралфат, сулпирид, тепренон, плаунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфасалазин, омепразол и ланзопразол, препараты для лечения центральной нервной системы, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприд гидрохлорид, бифемелан гидроцид и гомопантотенат кальция, препараты для лечения гиперлипопротеинемита, такие как правастатин натрия, симвастатин, ловастатин и аторвастатин, антибиотики, такие как ампициллин гидрохлорид, фталилсулфацетамид, кефотетан и йосамицин, терапевтические препараты для лечения доброкачественной простатической гиперплазии, такие как тамсулосин гидрохлорид, доксазозин месилат и теразосин гидрохлорид, препараты, воздействующие на подвижность матки, такие как бранилкаст, зафилкаст, альбутерол, амброксол, будесонид и репротерол, препараты производных простагландина, улучшающие периферическую циркуляцию, такие как берапрост натрия, антикоагулянты, препараты, препараты для лечения сердечной недостаточности, препараты, применяемые для лечения различных осложнений при диабетах, терапевтические препараты для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, препараты для лечения кожных язв, препараты, применяемые для лечения гиперлипемии, токолитические препараты и т.п.Терапевтический препарат можно применять в его свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. Более того, в материале ядра может присутствовать один или комбинация двух или нескольких терапевтических препаратов.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, терапевтический препарат в материале ядра включает конъюгированные эстрогены. Применяемый в настоящем документе термин "конъюгированные эстрогены" (СЭ) включает как природные, так и синтетические конъюгированные эстрогены, например соединения, описанные в монографии United States Pharmacopia (USP 23), а также другие эстрогены, известные специалистам в данной области. Кроме того, термин "конъюгированные эстрогены" относится к сложным эфирам указанных соединений, таким как эфиры сульфатов, солям указанных соединений, таким как натриевые соли, и эфирам солей указанных соединений, таким как натриевые соли эфиров сульфатов, а также к другим производным, известным в данной области. Некоторые конкретные примеры включают: 17-альфа и бета-дигидроэхилин, эхиленин, 17-альфа и бета-дигидроэхиленин, эстрон, 17-бета-эстрадиол и их эфиры сульфата натрия.

Хотя СЭ обычно представляют собой смесь эстрогенных компонентов, таких как эстрон и эхилин, материал ядра можно приготовить как с применением такой смеси, так и посредством включения только отобранных или конкретных эстрогенных компонентов. Эти СЭ могут иметь синтетическое или природное происхождение. Примеры синтетически полученных эстрогенов включают, помимо прочего, эстрон сульфат натрия, эхилин сульфат натрия, 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 - дигидроэхилин сульфат натрия, 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -дигидроэхилин сульфат натрия, 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -эстрадиол сульфат натрия, 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -эстрадиол сульфат натрия, эхиленин сульфат натрия, 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -дигидроэхиленин сульфат натрия, 17фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 -дигидроэхиленин сульфат натрия, эстропипат и этинил эстрадиол. Можно также применять соли щелочных металлов 8,9-дегидроэстрона и соли щелочных металлов сульфатного эфира 8,9-дегидроэстрона, как описано в патенте США № 5210081, который включен в настоящий документ посредством ссылки. СЭ природного происхождения обычно получают из мочи беременной кобылы, затем обрабатывают и могут подвергнуть стабилизации. Примеры таких процессов описаны в патентах США Nos. 2565115 и 2720483, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.

Многие СЭ продукты являются коммерчески доступными. Среди них предпочтительным являются СЭ продукт природного происхождения, известный как Premarin® (Wyeth, Madison, Нью-Джерси). Другим коммерчески доступным СЭ продуктом, полученным из синтетических эстрогенов, является Cenestin® (Duramed Pharmaceuticals, Inc., Цинциннати, Огайо). Конкретная доза СЭ, содержащаяся в материале ядра, может представлять собой любую дозировку, необходимую для достижения определенного терапевтического эффекта, и может варьировать в зависимости от назначенного лечения и конкретных СЭ, включенных в таблетку.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, первое активное вещество содержит конъюгированные эстрогены, и второе активное вещество содержит базедоксифен или его соль.

Материалы, способы и примеры, представленные в настоящем документе, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Процедура приготовления таблеток, содержащих конъюгированные эстрогены/базедоксифенацетат; 0,45 мг/10 мг

А. Приготовление 10% (по весу) исходного раствора гидроксипропил метилцеллюлозы, USP (United States Pharmacopeia (фармакопея США)), 2910, 3 cps.

1. 900 г воды, очищенной, USP, поместили в сосуд, оборудованный смесителем с малыми сдвиговыми усилиями (тип Lightnin).

2. 100 г гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps., добавляли, постепенно увеличивая порции, в воронку, созданную в воде при умеренном перемешивании согласно стадии 1.

3. Перемешивание продолжали как минимум в течение одного часа, или до полного растворения гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps.

4. При необходимости, добавляли воду, очищенную, USP, для достижения суммарного теоретического веса.

В1. Приготовление суспензии базедоксифенацетата для нанесения оболочки

1. 428.30 г воды, очищенной, USP, помещали в сосуд, оборудованный смесителем с малыми сдвиговыми усилиями (тип Lightnin) и смесителем с большими сдвиговыми усилиями (тип Silverson).

2. При включенном смесителе Lightnin типа нагревали воду до 60-70°С (цель 65°С).

3. При включенном на низкой скорости смесителе Lightnin типа добавляли 110,64 г сахарозы, NF и смесь повторно нагревали до 65°С и выдерживали при этой температуре в течение 10 минут до растворения сахарозы. 4. При включенном на низкой скорости смесителе Lightnin типа добавляли 2.5523 г пальмитата сахарозы и продолжали перемешивание при низкой скорости в течение 10 минут. При необходимости, перемешивание можно осуществлять при больших сдвиговых усилиях в течение 2 минут с помощью смесителя с большими сдвиговыми усилиями для диспергирования и растворения всего нерастворившегося пальмитата сахарозы.

5. Затем смесь охлаждали до 23-27°С (цель 25°С). Когда температура смеси составляла примерно 30°С, медленно добавляли 4.0837 г аскорбиновой кислоты, USP и перемешивание продолжали, применяя смеситель Lightnin типа в течение 10 минут.

6. Когда температура смеси достигала 23-27°С (цель 25°С), перемешивание прекращали и добавляли 46.054 г базедоксифенацетата. Включали оба смесителя с малыми и с большими сдвиговыми усилиями и продолжали перемешивание в течение приблизительно 15 минут.

7. Затем оба смесителя выключали, стенки и вал смесителя очищали и затем оба смесителя включали на дополнительные 15 минут.

8. Затем оба смесителя выключали и сверху добавляли достаточное количество 10% (по весу) исходного раствора гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps., приготовленного на стадии В, обеспечивая 408.37 г гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps. Смесь перемешивали при низкой скорости в течение 10 минут, регулируя скорость смесителя с целью предотвращения образования избыточного количества пены.

9. Взвесь, приготовленную на описанной выше стадии 8, доводили до теоретической массы с помощью воды, очищенной, USP, и продолжали перемешивать на низкой скорости в течение дополнительных 10 минут с помощью смесителя Lightnin типа.

10. С помощью смесителя Lightnin типа продолжали перемешивание суспензии на низкой скорости и периодически, при необходимости, с помощью смесителя с большими сдвиговыми усилиями, поддерживая при этом температуру при 23-27°С (цель 25°С). Перемешивание продолжали смесителем с малыми сдвиговыми усилиями до тех пор, пока уровень суспензии не понизился ниже головки смесителя.

В2. Альтернативная процедура приготовления суспензии базедоксифенацетата для нанесения оболочки

1. Воду, USP, очищенную, помещали в подходящий сосуд, оборудованный смесителями с малыми сдвиговыми усилиями (Lightnin тип) и большими сдвиговыми усилиями (Silverson тип или эквивалентный).

2. При включенном смесителе Lightnin типа воду нагревали до 55-65°С (цель 60°С).

3. Скорость Lightnin смесителя регулировали с целью создания воронки, не затягивающей воздух в воду. В воронку медленно добавляли пальмитат сахарозы и перемешивали в течение приблизительно 20 минут для его растворения. Для диспергирования и растворения всех нерастворившихся частиц пальмитата сахарозы в течение приблизительно 5 минут применяли смеситель с большими сдвиговыми усилиями.

4. При включенном смесителе Lightnin типа в воронку добавляли сахарозу, NF и повторно нагревали до 55-65°С (цель 60°С), затем перемешивали в течение приблизительно 15 минут для растворения сахарозы NF. Затем температуру поддерживали при 60°С в течение приблизительно 15 минут, обеспечивая растворение всей сахарозы.

5. При включенном смесителе Lightnin типа гидроксипропил метилцеллюлозу, USP, 2910, 3 cps, добавляли в воронку и повторно нагревали до 55-65°С (цель 60°С). Для улучшения смачивания гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps. во время и после добавления можно было применять смеситель с большими сдвиговыми усилиями. Дисперсию перемешивали в течение приблизительно 15 минут для диспергирования гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps, регулируя скорость смесителя для достижения достаточного перемешивания. Температуру выдерживали при 60°С в течение приблизительно 15 минут, обеспечивая эффективное диспергирование всей гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps, без образования комков.

6. При включенном смесителе Lightnin типа раствор, полученный на предыдущей стадии, охлаждали до 23-27°С (цель 25°С). Как только температура понижалась ниже 30°С, медленно добавляли аскорбиновую кислоту, USP, и продолжали перемешивание с помощью смесителя Lightnin типа в течение приблизительно 10 минут с целью растворения аскорбиновой кислоты, USP.

7. Когда температура достигала 23-27°С (цель 25°С), в воронку добавляли базедоксифенацет. Как только весь базедоксифенацетат был добавлен, включали смеситель с большими сдвиговыми усилиями и продолжали перемешивание в течение приблизительно 10 минут, при этом мощность смесителя с большими сдвиговыми усилиями регулировали, не допуская избыточного пенообразования.

8. Затем оба смесителя выключали и очищали стенки резервуара и вал смесителя. Затем оба смесителя включали при тех же установочных параметрах, которые применялись на предыдущей стадии, и продолжали перемешивание в течение приблизительно 10 минут для диспергирования базедоксифенацетата.

9. Суспензию из предыдущей стадии, при необходимости, доводили до теоретической массы водой, USP, очищенной, и продолжали перемешивание на медленной скорости в течение дополнительных 10 минут с помощью смесителя Lightnin типа.

10. Перемешивание суспензии смесителем Lightnin типа и периодически смесителем с большими сдвиговыми усилиями (при необходимости) продолжали во время нанесения покрытия, поддерживая при этом температуру 23-27°С (цель 25°С). Перемешивание осуществляли непрерывно смесителем с малыми сдвиговыми усилиями до тех пор, пока уровень суспензии не понизился ниже головки смесителя.

С. Приготовление суспензии для нанесения цветного покрытия

1. 675 г воды, очищенной, USP, помещали в сосуд, оборудованный смесителем с малыми сдвиговыми усилиями (Lightnin тип) и смесителем с большими сдвиговыми усилиями (Silverson тип).

2. При включенном смесителе Lightnin типа воду нагревали до 60-70°С (цель 65°С).

3. Скорость смесителя Lightnin типа регулировали для создания воронки, не затягивающей воздух в воду. В воронку добавляли 300 г сахарозы, NF и смесь повторно нагревали до 60-70°С (цель 65°С), перемешивали приблизительно 15 минут с целью растворения сахарозы, NF, и затем выдерживали при этой температуре в течение 15 минут, убеждаясь, что вся сахароза растворилась.

4. При включенном смесителе Lightnin типа в воронку добавляли 10 г гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps. и смесь повторно нагревали до 60-70°С (цель 65°С). Для улучшения смачиваемости гидроксипропил метилцеллюлозы, USP, 2910, 3 cps во время и после добавления применяли смеситель с большими сдвиговыми усилиями. Перемешивание продолжали в течение 5 минут, регулируя скорость смесителя для достижения достаточного перемешивания. Смесь выдерживают при 65°С в течение 5 минут, убеждаясь, что вся гидроксипропил метилцеллюлоза, USP, 2910, 3 cps была эффективно диспергирована без образования комков.

5. При включенном смесителе Lightnin типа смесь охлаждали до 23-27°С (цель 25°С), при необходимости доводя смесь до теоретической массы водой, очищенной, USP.

6. Не более чем за 2 часа до нанесения цветной суспензии на таблетки, 15 г диоксида титана, NF добавляли к смеси, которую затем перемешивали в течение 10 минут смесителем с большими сдвиговыми усилиями и смесителем с малыми сдвиговыми усилиями.

7. Затем оба смесителя выключали, очищали стенки и вал смесителя и затем оба смесителя включали на дополнительные 5 минут. Во время нанесения цветного покрытия продолжали перемешивание смесителем с малыми сдвиговыми усилиями.

D. Приготовление суспензии для нанесения прозрачного покрытия

1. 950 г воды, очищенной, USP, помещали в нержавеющий стальной контейнер, оборудованный смесителем с малыми сдвиговыми усилиями (Lightnin тип).

2. Помещая воздушный винт в центре сосуда и так близко к его днищу, насколько это возможно, смесь перемешивали с образованием воронки, не вовлекающей воздух в жидкость.

3. Добавляли медленно 50,0 г Opadry clear, YS-2-19114 А, избегая флотации порошка на поверхности жидкости. Скорость мешалки увеличивали для поддержания воронки, как требуется.

Е. Процедура покрытия таблеток оболочкой

1. Premarin® 0,45 мг таблеток, заполненных No Talc Triturate, загружали в перфорированную ванну для нанесения покрытия.

2. Добавляли достаточное количество суспензии базедоксифенацетата (наполнитель оболочки), приготовленной на стадии С, для достижения суммарного веса на 50 мг (±2 мг) выше веса заполненной инертной таблетки (приблизительно 244.9 мг суспензии базедоксифенацетата (наполнитель оболочки) на таблетку). На таблетки наносили суспензию, применяя непрерывный способ нанесения покрытия, при этом суспензию распыляли на таблетки во вращающемся поддоне для нанесения покрытий при сопутствующем высушивании горячим воздухом до достижения заданного увеличения веса.

3. На таблетки наносили приблизительно 15 мг цветного покрытия (приблизительно 46.15 мг суспензии цветного покрытия на таблетку).

4. На таблетки наносили приблизительно 3 мг прозрачного покрытия (приблизительно 60 мг суспензии прозрачного покрытия на таблетку).

Композиция таблеток показана в таблице ниже.

Ингредиент% (по весу)мг/таблетку
Ядро таблетки

Premarin® 0,45 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate
77.56 235.0
Базидоксифеноовое покрытиефармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF8.94 27.10
Гидроксипропил метилцеллюлоза, USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 3.3010.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 194.9
Пальмитат сахарозы 0.21 0.625
Аскорбиновая кислота, USP0.33 1.000
Базедоксифенацетат (88,68% свободное основание базедоксифенацетата) c3.72 11.28
Цветное покрытиеb фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF4.57 13.85
Гидроксипропил метилцеллюлоза,фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 0.150.46
Диоксид титана, USP 0.23 0.69
Вода, USP, очищеннаяa фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 31.15
Прозрачное покрытие bфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry Clear YS-2-19114A 0.993.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 57.00
ВСЕГО 100.00303
а удалена во время переработки.
b Количество ингредиентов на таблетку представляет собой теоретическое количество твердых веществ, содержащихся в нанесенной оболочке. Для ясности, количество воды и ингредиентов оболочки может варьировать. Они не должны превышать +/-10% от теоретических значений.
c Содержание базедоксифенацетата может варьировать, и его количество в составе лекарственного препарата следует устанавливать с учетом соответствующего регулирования количества сахарозы.

ПРИМЕР 2

Процедура приготовления таблеток, содержащих конъюгированные эстрогены/базедоксифенацетат; 0,45 мг/20 мг

Указанная процедура по существу описана в Примере 1, за исключением того, что: а) суспензия цветного покрытия содержала:

125.00 г Opadry White YS-1-18202 A; 875,00 г воды, USP, очищенной; и b) суспензия для нанесения прозрачного покрытия содержала:

50,00 г Opadry Clear YS-2-19114 A; 950,00 г воды, USP, очищенной; и с) применяли следующую процедуру покрытия таблеток

1. Premarin® 0,45 мг таблеток, заполненных No Talc Triturate загружали в перфорированную ванну для нанесения покрытия.

2. Добавляли достаточное количество суспензии базедоксифенацетата (наполнитель оболочки) для достижения суммарного веса на 100 мг (±2 мг) выше веса заполненной инертной таблетки (приблизительно 489,8 мг суспензии базедоксифенацетата (наполнитель оболочки) на таблетку). На таблетки наносили суспензию, применяя непрерывный способ нанесения покрытия, как описано в Примере 1.

3. Приблизительно 17 мг цветного покрытия наносили на таблетки (приблизительно 136 мг суспензии цветного покрытия на таблетку).

4. Приблизительно 4 мг прозрачного покрытия наносили на таблетки (приблизительно 80 мг суспензии прозрачного покрытия на таблетку).

Композиция таблеток показана в таблице ниже.

Ингредиент%(по весу)мг/таблетку
Ядро таблетки

Premarin® 0,45 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate,
66.01 235.0
Базидоксифеноовое покрытиефармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF15.22 54.19
Гидроксипропил метилцеллюлоза,фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 5.6220.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 389.8
Пальмитат сахарозы 0.35 1.250
Аскорбиновая кислота, USP0.56 2.000
Базедоксифенацетат (88.68% свободное основание базедоксифенацетата) c6.34 22.56
Цветное покрытиеb фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry White YS-1-18202 A 4.7817.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 119.0
Прозрачное покрытие bфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry Clear YS-2-19114A 1.124.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 76.00
ВСЕГО 100.00356
а удалена во время переработки.
b Количество ингредиентов на таблетку представляет собой теоретическое количество твердых веществ, содержащихся в нанесенной оболочке. Для ясности, количество воды и ингредиентов оболочки может варьировать. Они не должны превышать +/-10% от теоретических значений.
c Содержание базедоксифенацетата может варьировать, и его количество в составе лекарственного препарата следует устанавливать с учетом соответствующего регулирования количества сахарозы.

ПРИМЕР 3

Процедура приготовления таблеток, содержащих конъюгированные эстрогены/базедоксифенацетат; 0,45 мг/40 мг

Указанная процедура по существу описана в примере 1, за исключением того, что: а) суспензия цветного покрытия содержала:

125,00 г Opadry White YS-1-18202 A; 875,00 г воды, USP, очищенной; и b) суспензия прозрачного покрытия содержала:

50,00 г Opadry Clear YS-2-19114 A; 950,00 г воды, USP, очищенной; и с) применяли следующую процедуру покрытия таблеток

1. Premarin® 0,45 мг таблеток, заполненных No Talc Triturate, загружали перфорированную ванну для нанесения покрытия.

2. Добавляли достаточное количество суспензии базедоксифенацетата (наполнитель оболочки) для достижения суммарного веса на 200 мг (±2 мг) выше веса заполненной инертной таблетки (приблизительно 979,6 мг суспензии базедоксифенацетата (наполнитель оболочки) на таблетку). На таблетки наносили суспензию, применяя непрерывный способ нанесения покрытия, как описано в Примере 1.

3. Приблизительно 22 мг цветного покрытия наносили на таблетки (приблизительно 176 мг суспензии цветного покрытия на таблетку).

4. Приблизительно 5 мг прозрачного покрытия наносили на таблетки (приблизительно 100 мг суспензии прозрачного покрытия на таблетку).

Композиция таблеток показана в таблице ниже.

Ингредиент% (по весу)мг/таблетку
Ядро таблетки

Premarin® 0,45 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate,
50.87 235.0
Базидоксифеноовое покрытиефармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF23.46 108.38
Гидроксипропил метилцеллюлоза,фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 8.6640.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 779.6
Пальмитат сахарозы 0.54 2.50
Аскорбиновая кислота, USP0.87 4.000
Базедоксифенацетат (88.68% свободное основание базедоксифенацетата) c9.77 45.11
Цветное покрытие

Opadry White YS-1-18202 A
4.7622.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 154.0
Прозрачное покрытие bфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry Clear YS-2-19114A 1.085.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 95.00
ВСЕГО 100,00462
а удалена во время переработки.
b Количество ингредиентов на таблетку представляет собой теоретическое количество твердых веществ, содержащихся в нанесенной оболочке. Для ясности, количество воды и ингредиентов оболочки может варьировать. Они не должны превышать +/-10% от теоретических значений.
c Содержание базедоксифенацетата может варьировать, и его количество в составе лекарственного препарата следует устанавливать с учетом соответствующего регулирования количества сахарозы.

ПРИМЕР 4

Процедура приготовления таблеток, содержащих конъюгированные эстрогены/базедоксифенацетат; 0,625 мг/10 мг. Указанная процедура по существу описана в примере 1, за исключением того, что таблетки, на которые наносили оболочки, представляли собой Premarin® 0,625 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate.

Композиция таблеток показана в таблице ниже.

Ингредиент%(по весу)мг/таблетку
Ядро таблетки

Premarin® 0,625 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate,
77.56 235.0
Базидоксифеноовое покрытиефармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF8.94 27.10
Гидроксипропил метилцеллюлоза,фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 3.3010.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 194.9
Пальмитат сахарозы 0.21 0.625
Аскорбиновая кислота, USP0.33 1.000
Базедоксифенацетат (88.68% свободное основание базедоксифенацетата) c3.72 11.28
Цветное покрытиеb

Сахароза, NF
4.5713.85
Гидроксипропил метилцеллюлоза, USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 0.150.46
Диоксид титана, USP 0.23 0.69
Вода, USP, очищеннаяa фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 31.15
Прозрачное покрытие bфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry ClearYS-2-19114A 0.993.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 57.00
ВСЕГО 100.00303
а удалена во время переработки.
b Количества ингредиентов на таблетку представляют собой теоретические количества твердых веществ, содержащихся в нанесенной оболочке. Для ясности, количество воды и ингредиентов оболочки может варьировать. Они не должны превышать +/-10% от теоретических значений.
0 Содержание базедоксифенацетата может варьировать, и его количество в составе лекарственного препарата следует устанавливать с учетом соответствующего регулирования количества сахарозы.

ПРИМЕР 5

Процедура приготовления таблеток, содержащих конъюгированные эстрогены/Базедоксифенацетат; 0,625 мг/20 мг

Указанная процедура по существу описана в примере 2, за исключением того, что таблетки, на которые наносили оболочки, представляли собой Premarin® 0,625 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate.

Композиция таблеток показана в таблице ниже.

Ингредиент% (по весу)мг/таблетку
Ядро таблетки

Premarin® 0,625 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate
66.01 235.0
Базидоксифеноовое покрытиефармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF15.22 54.19
Гидроксипропил метилцеллюлоза,

USP, 2910, 3 cps (Pharrnacoat 603)
5.62 20.00
Вода, USP, очищеннаяa фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 389.8
Папьмитат сахарозы 0.35 1.250
Аскорбиновая кислота, USP0.56 2.000
Базедоксифенацетат (88.68% свободное

основание базедоксифенацетата) c
6.34 22.56
Цветное покрытиеb фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry White YS-1-18202 A 4.7817.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 119.0
Прозрачное покрытие bфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry Clear YS-2-19114A 1.124.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 76.00
ВСЕГО 100.00356
а удалена во время переработки.
b Количество ингредиентов на таблетку представляет собой теоретическое количество твердых веществ, содержащихся в нанесенной оболочке. Для ясности, количество воды и ингредиентов оболочки может варьировать. Они не должны превышать +/-10% от теоретических значений.
c Содержание базедоксифенацетата может варьировать, и его количество в составе лекарственного препарата следует устанавливать с учетом соответствующего регулирования количества сахарозы.

ПРИМЕР 6

Процедура приготовления таблеток, содержащих конъюгированные эстрогены/базедоксифенацетат; 0,625 мг/40 мг. Указанная процедура по существу описана в примере 3, за исключением того, что таблетки, на которые наносили оболочки, представляли собой Premarin® 0,625 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate.

Композиция таблеток показана в таблице ниже.

Ингредиент%(по весу)мг/таблетку
Ядро таблетки фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Premarin® 0,625 мг таблетки, заполненные No Talc Triturate 50.87235.0
Базидоксифеноовое покрытиефармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Сахароза, NF23.46 108.38
Гидроксипропил метил целлюлоза,USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat603) 8.6640.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 779.6
Пальмитат сахарозы 0.54 2.50
Аскорбиновая кислота, USP0.87 4.000
Базедоксифенацетат (88.68% свободное основание базедоксифенацетата c9.77 45.11
Цветное покрытиеb фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry White YS-1-18202 A 4.7622.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 154.0
Прозрачное покрытие bфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 фармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286
Opadry Clear YS-2-19114A 1.085.00
Вода, USP, очищенная aфармацевтические составы, содержащие конъюгированные эстрогены   и базедоксифен, патент № 2395286 95.00
ВСЕГО 100.00462
а удалена во время переработки.
b количество ингредиентов на таблетку представляет собой теоретическое количество твердых веществ, содержащихся в нанесенной оболочке. Для ясности, количество воды и ингредиентов оболочки может варьировать. Они не должны превышать +/-10% от теоретических значений.
c Содержание базедоксифенацетата может варьировать, и его количество в составе лекарственного препарата следует устанавливать с учетом соответствующего регулирования количества сахарозы.

Следует иметь в виду, что описание каждого из патентов, патентных заявок и печатных публикаций, включая книги, упомянутых в настоящем патентном документе, включены в этот документ посредством ссылки. Между тем специалисты в данной области примут во внимание, что в предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения могут быть сделаны многочисленные изменения и модификации, не выходящие за пределы сущности данного изобретения. Подразумевают, что все эти вариации находятся в пределах объема настоящего изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для лечения постменопаузальных симптомов и состояний, содержащая ядро и по меньшей мере одну оболочку, отличающаяся тем, что ядро содержит сопряженные эстрогены и оболочка содержит базедоксифен или базедоксифена ацетат.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены содержат Premarin®.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,3 до примерно 0,8 мг.

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,4 до примерно 0,5 мг.

7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,5 до примерно 0,7 мг.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 15 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что базедоксифен присутствует в количестве от примерно 15 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что базедоксифен присутствует в количестве от примерно 35 до примерно 45 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

13. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что базедоксифен представляет собой базедоксифенацетат.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 13, отличающаяся тем, что оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 5 до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1 до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 0,1 до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что ядро составляет от примерно 45 до примерно 80% от веса фармацевтического состава.

17. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 25 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 13, отличающаяся тем, что оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 6 до примерно 12% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1 до примерно 6% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,1 до примерно 3% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 2 до примерно 6% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 13, отличающаяся тем, что оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 12 до примерно 18% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 4 до примерно 8% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,2 до примерно 0,5% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий, при наличии, от примерно 0,3 до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 4 до примерно 9% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 13, отличающаяся тем, что оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 20 до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 6 до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,4 до примерно 0,8% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 1,2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 7 до примерно 14% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий реагент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

21. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что наполнитель оболочки содержит одно или несколько веществ, выбранных из сахарозы, маннитола, лактозы, порошковой целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилитола, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальциевого фосфата, натриевых крахмальных глюколат и алюмосиликатов металлов; связующий компонент оболочки содержит одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов и поливинилпирролидона; увлажняющий компонент оболочки содержит одно или несколько веществ, выбранных из пальмитата сахарозы, Полоксамера 188, алкилсульфатов металлов, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленкасторового масла, дакусата натрия, аминосоединения четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот; необязательный антиоксидант оболочки при наличии содержит одно или несколько веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты или ее соли, аскорбата натрия, лимонной кислоты, аскорбилпальмитата, никотинамидаскорбата, пропилгаллата, альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола и ВНА/ВНТ; и необязательный хелатирующий компонент оболочки при наличии содержит EDTA.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или его соль; и необязательный хелатирующий компонент оболочки при наличии содержит EDTA.

23. Фармацевтическая композиция по п.15, также содержащая цветную оболочку.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что цветная оболочка включает: а) необязательный наполнитель, составляющий от примерно 0,01 до примерно 8% от веса фармацевтического состава; b) необязательный связующий компонент, составляющий от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; с) красящий компонент, составляющий от примерно 0,01 до примерно 6% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; и е) необязательный хелатирующий реагент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что необязательный наполнитель содержит сахарозу; необязательный связующий компонент содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и красящий компонент содержит диоксид титана; необязательный антиоксидант содержит аскорбиновую кислоту или ее соль и необязательный хелатирующий компонент содержит EDTA.

26. Фармацевтическая композиция по п.23, дополнительно содержащая прозрачную оболочку.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что прозрачная оболочка составляет от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава.

28. Фармацевтически композиция для лечения постменопаузальных симптомов и состояний, включающая ядро, содержащее сопряженные эстрогены в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг; первую оболочку; цветную оболочку и прозрачную оболочку, отличающаяся тем, что ядро составляет от примерно 45 до примерно 80% от веса фармацевтического состава; первая оболочка содержит: а) наполнитель, составляющий от примерно 5 до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент, составляющий от примерно 1 до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент, составляющий от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат, составляющий от примерно 0,1 до примерно 20% от веса фармацевтического состава; и f) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава; цветная оболочка содержит: g) необязательный наполнитель, составляющий от примерно 0,01 до примерно 8% от веса фармацевтического состава; h) необязательный связующий компонент, составляющий от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; i) красящий компонент, составляющий от примерно 0,01 до примерно 6% от веса фармацевтического состава; j) необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; k) необязательный хелатирующий компонент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава; и прозрачная оболочка, составляющая от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; вышеуказанная прозрачная оболочка, содержащая необязательный антиоксидант, составляющий от 0 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; и необязательный хелатирующий реагент, составляющий от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что композиция содержит от примерно 1 до примерно 50 мг базедоксифена относительно веса свободного основания базедоксифена.

30. Фармацевтическая композиция по п.28 или 29, отличающаяся тем, что наполнитель первой оболочки содержит сахарозу; связующий компонент первой оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент первой оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант первой оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль; необязательный хелатирующий компонент первой оболочки при наличии содержит EDTA; необязательный наполнитель цветной оболочки при наличии содержит сахарозу; необязательный связующий компонент цветной оболочки при наличии содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; необязательный антиоксидант цветной оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соли; необязательный хелатирующий компонент цветной оболочки при наличии содержит EDTA и красящий компонент цветной оболочки содержит диоксид титана.

31. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что сопряженные эстрогены содержат Premarin®.

32. Процесс получения фармацевтической композиции, включающей ядро, содержащее сопряженные эстрогены, и первую оболочку, содержащую базедоксифен или базедоксифена ацетат, причем процесс включает: i) обеспечение ядра, содержащего сопряженные эстрогены; и ii) нанесение на ядро состава, образующего оболочку, который содержит базедоксифен или базедоксифена ацетат, с формированием ядра, покрытого оболочкой.

33. Процесс по п.32, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию iii) нанесения на ядро с оболочкой композиции цветной оболочки с формированием ядра с цветным покрытием.

34. Процесс по п.33, дополнительно включающий стадию iv) нанесения на ядро с цветной оболочкой композиции прозрачной оболочки с формированием на цветной оболочке прозрачного покрытия.

35. Процесс по п.32, отличающийся тем, что композиция оболочки согласно стадии ii) содержит: а) наполнитель; b) связующий компонент; с) увлажняющий компонент; d) необязательный антиоксидант; е) базедоксифенацетат и f) необязательный хелатирующий компонент.

36. Процесс по п.35, отличающийся тем, что компонент-наполнитель содержит одно или несколько веществ, выбранных из сахарозы, маннитола, лактозы, порошковой целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилитола, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальциевого фосфата, натриевых крахмальных глюколатов и алюмосиликатов металлов; связующий компонент содержит одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов и поливинилпирролидона; увлажняющий компонент содержит одно или несколько веществ, выбранных из пальмитата сахарозы, Полоксамера 188, алкилсульфатов металлов, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленкасторового масла, дакусата натрия, аминосоединения четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот; и необязательный антиоксидант, при наличии, содержит одно или несколько веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, лимонной кислоты, аскорбилпальмитата, никотинамидаскорбата, пропилгаллата, альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола и ВНА/ВНТ; и необязательный хелатирующий компонент, при наличии, содержит EDTA.

37. Процесс по п.35, отличающийся тем, что наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант оболочки при наличии содержит аскорбиновую кислоту или ее соль и необязательный хелатирующий компонент оболочки при наличии содержит EDTA.

38. Процесс по п.37, отличающийся тем, что композицию оболочки согласно стадии ii) наносят непрерывным способом нанесения сахарного покрытия.

39. Процесс по п.33, отличающийся тем, что композиция цветной оболочки содержит необязательный наполнитель; необязательный связующий компонент; красящий компонент; необязательный антиоксидант и необязательный хелатирующий компонент.

40. Процесс по п.39, отличающийся тем, что необязательный наполнитель композиции цветной оболочки композиции содержит сахарозу; необязательный связующий компонент композиции цветной оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; красящий компонент композиции цветной оболочки содержит диоксид титана; необязательный антиоксидант цветной оболочки содержит аскорбиновую кислоту или ее соль и необязательный хелатирующий компонент оболочки цветной оболочки содержит EDTA.

41. Процесс по п.37, отличающийся тем, что а) наполнитель композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 5 до примерно 30% от веса фармацевтического состава; b) связующий компонент композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 1 до примерно 10% от веса фармацевтического состава; с) увлажняющий компонент композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от примерно 0,01 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; d) необязательный антиоксидант композиции оболочки согласно стадии ii) составляет от 0 до примерно 2% от веса фармацевтического состава; е) базедоксифенацетат составляет от примерно 0,1 до примерно 20% от веса фармацевтического состава и f) необязательный хелатирующий компонент композиции оболочки составляет от 0 до примерно 0,1% от веса фармацевтического состава.

42. Процесс по любому из пп.32-41, отличающийся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг.

43. Процесс по п.42, отличающийся тем, что базедоксифен присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

44. Процесс по любому из пп.32-41, отличающийся тем, что сопряженные эстрогены присутствуют в количестве от примерно 0,10 до примерно 1,0 мг и базедоксифен присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг относительно веса свободного основания базедоксифена.

45. Процесс по п.44, отличающийся тем, что сопряженные эстрогены содержат Premarin®.

46. Продукт процесса по любому из пп.32-44.

47. Процесс получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-30, включающий: i) обеспечение ядра, содержащего первое активное вещество; и ii) нанесение на ядро состава, образующего оболочку, содержащего: а) наполнитель, который содержит по меньшей мере один сахар; b) связующий компонент; с) увлажняющий компонент; d) необязательный антиоксидант; е) возможно, второй терапевтический препарат и f) необязательный хелатирующий компонент; причем состав, образующий оболочку, согласно стадии ii) наносят непрерывным способом нанесения сахарного покрытия.

48. Процесс по п.47, отличающийся тем, что наполнитель содержит одно или несколько веществ, выбранных из сахарозы, маннитола, лактозы, порошковой целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилитола, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальциевого фосфата, натриевых крахмальных глюколатов и алюмосиликатов металлов; связующий компонент содержит одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоз, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов и поливинилпирролидона; увлажняющий компонент содержит одно или несколько веществ, выбранных из пальмитата сахарозы, Полоксамера 188, алкилсульфатов металлов, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленкасторового масла, дакусата натрия, аминосоединения четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот; и необязательный антиоксидант при наличии содержит одно или несколько веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, лимонной кислоты и аскорбилпальмитата, никотинамидаскорбата, пропилгаллата, альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола и ВНА/ВНТ; и необязательный хелатирующий компонент при наличии содержит EDTA.

49. Процесс по п.47, отличающийся тем, что наполнитель оболочки содержит сахарозу; связующий компонент оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу; увлажняющий компонент оболочки содержит пальмитат сахарозы; необязательный антиоксидант оболочки содержит при наличии аскорбиновую кислоту или ее соль и необязательный хелатирующий компонент оболочки при наличии содержит EDTA.

50. Процесс по любому из пп.47-49, дополнительно включающий стадию iii) нанесения на ядро с оболочкой композиции цветной оболочки с формированием ядра с цветным покрытием.

51. Процесс по п.50, дополнительно включающий стадию iv) нанесения на ядро с цветной оболочкой композиции прозрачной оболочки с формированием на цветной оболочке прозрачного покрытия.

52. Процесс по любому из пп.47-49 или 51, отличающийся тем, что первый терапевтический препарат содержит сопряженные эстрогены и второй терапевтический препарат содержит базедоксифен или базедоксифена ацетат.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2395286

patent-2395286.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/565  не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, эстрадиол

Патенты РФ в классе A61K31/565:
средство и способ трансдермальной доставки эстрогена -  патент 2526186 (20.08.2014)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2494771 (10.10.2013)
применение эстриола в низкой дозе -  патент 2483734 (10.06.2013)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами -  патент 2456955 (27.07.2012)
замещенные производные эстратриена как ингибиторы 17бета hsd -  патент 2453554 (20.06.2012)
фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива -  патент 2449796 (10.05.2012)
способ профилактики гормонорезистентности при гиперплазии эндометрия -  патент 2445962 (27.03.2012)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2440155 (20.01.2012)

Класс A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

Патенты РФ в классе A61K31/55:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью -  патент 2490016 (20.08.2013)

Класс A61K9/36 содержащие углеводы или их производные

Патенты РФ в классе A61K9/36:
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р -  патент 2487703 (20.07.2013)
фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты) -  патент 2483717 (10.06.2013)
стабильные составы иматиниба -  патент 2470641 (27.12.2012)
фармацевтическая композиция -  патент 2470637 (27.12.2012)
средство для профилактики и лечения атеросклероза -  патент 2468789 (10.12.2012)
фармацевтические лекарственные формы и композиции фенилэфрина для абсорбции в ободочной кишке -  патент 2454225 (27.06.2012)
драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника -  патент 2449779 (10.05.2012)
противовирусное средство в таблетках и способ его получения -  патент 2446802 (10.04.2012)
композиция покрытия, содержащая крахмал -  патент 2440104 (20.01.2012)

Класс A61J3/10 прессованных таблеток

Патенты РФ в классе A61J3/10:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель -  патент 2519679 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
таблетка и пуансон для нее -  патент 2517130 (27.05.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
фармацевтические композиции -  патент 2493831 (27.09.2013)

Класс A61P15/12 для лечения климактерических расстройств

Патенты РФ в классе A61P15/12:
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2494771 (10.10.2013)
твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения -  патент 2477269 (10.03.2013)
способ профилактики и лечения климактерического синдрома у женщин пременопаузального периода -  патент 2477080 (10.03.2013)
применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2463054 (10.10.2012)
способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами -  патент 2456955 (27.07.2012)
применение софорикозида для получения лекарственных средств -  патент 2454236 (27.06.2012)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2440155 (20.01.2012)
циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина -  патент 2430913 (10.10.2011)
способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии 1-й степени, осложненной климактерическим синдромом -  патент 2429856 (27.09.2011)
композиции, содержащие донор no и дитиолан, и их применение для улучшения сексуальной функции -  патент 2423120 (10.07.2011)

Наверх