Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат

Классы МПК:A61K9/08 растворы
A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения
A61K47/12 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды
A61P5/02 гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина
Автор(ы):
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-12-20
публикация патента:

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую диаспартатную или дисукцинатную, или диглютаматную соль аналога соматостатина формулы III, где атом С-2 находится в (R) или (S) конфигураци, или их смесь, и где R означает NR 10R1126)алкилен или гуанидино(С26)алкилен и каждый из R 10 и R11 независимо означает H или С14алкил и воду, величина рН в которой составляет от 3,0 до 7,0, образующие после инъекции гелеобразную систему-депо при контактировании с жидкой средой в организме, в которой соли аналогов соматостатина характеризуются соотношением соль/основание в интервале от 0,1 до 2 и из указанной гелеобразной системы-депо в организме пациента непрерывно высвобождается соль аналога соматостатина: диаспартат, дисукцинат или диглютамат в течение продолжительного периода времени от 1 до 90 сут. Изобретение обеспечивает получение композиций, включающих диаспартатную или дисукцинатную, или диглютаматную соль аналога соматостатина с замедленным высвобождением. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, прежде всего к композициям с замедленным высвобождением, включающим аналоги соматостатина, и к способу получения указанных композиций с замедленным высвобождением.

Композиции с замедленным высвобождением обычно вводят парентерально. Композиции с замедленным высвобождением, включающие соматостатин, вводят подкожным или внутримышечным способом с помощью небольшой иглы или через канюлю в определенный участок ткани. Однако парентеральное введение оказывается болезненным в тех случаях, если необходимы повторные инъекции. Кроме того, возникают проблемы при введении составов с замедленным высвобождением в жидкой форме, которые образуют в организме после инъекции твердый имплантат. Часто процесс отверждения начинается еще до инъекции в шприце и вызывает засорение иглы.

Кроме того, указанные композиции с замедленным высвобождением могут включать полимер или смесь полимеров, которые растворены в органическом растворителе, например, они могут включать более 50% органического растворителя. Если органический растворитель остается в растворе для инъекции, он может вызывать сильное раздражение ткани или некроз в участке имплантации.

В патенте ЕР 779805 описана фармацевтическая композиция, включающая растворимую соль пептида, которая при контактировании с жидкой средой в организме образует гель, и до 30 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, в рассчете на массу композиции. Пептидами, описанными в ЕР 779805, являются соматостатин или аналоги соматостатина, например, ланреотид.

Неожиданно было установлено, что перспективные композиции соматостатина с замедленным высвобождением, пригодные для парентерального введения, можно получать в виде композиции, включающей соль аналога соматостатина и воду при рН от 3 до 7 в отсутствие полимера или органического растворителя.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая аспартат аналога соматостатина, например, моно- или диаспартат, глютамат, например, моно- или диглютамат, сукцинат, например, моно- или дисукцинат, ацетат или цитрат и воду, образующие после инъекции при контактировании с жидкой средой в организме гелеобразное депо. Соотношение соль/основание в составе солей аналогов соматостатина находится в диапазоне от 0,1 до 2 и обеспечивает растворимость соли аналога соматостатина. рН фармацевтической композиции составляет от приблизительно 3,0 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 6,0 и более предпочтительно от приблизительно 4,0 до 5,0. Композиция необязательно включает фармацевтически приемлемый буферный раствор в количестве, необходимом для стабилизации рН от приблизительно 3, 0 до 7,0, предпочтительно приблизительно от 4,0 до 6,0, наиболее предпочтительно от 4,0 до 5,0.

В другом варианте предлагается фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая аспартат аналога соматостатина, например, моно- или диаспартат, глютамат, например, моно- или диглютамат, лактат, сукцинат, например, моно- или дисукцинат, ацетат или цитрат аналога соматостатина и воду, рН которой составляет от приблизительно 3,0 до 7,0, образующие после инъекции при контактировании с жидкой средой в организме гелеобразное депо.

Композиция, рН которой составляет от приблизительно 3,0 до 7,0, обеспечивает достаточно высокую растворимость и, следовательно, композицию по изобретению можно хранить в течение длительного периода времени без осаждения. Композицию вводят пациенту инъекцией, при этом композиция образует гелеобразное депо после взаимодействия с жидкой средой в организме, но не до него. Из гелеобразного депо в организме пациента высвобождается в течение длительного периода времени аспартат, лактат, сукцинат, ацетат, глютамат или цитрат аналога соматостатина.

В другом варианте изобретения предлагается способ получения композиции с замедленным высвобождением, включающий:

1) растворение в воде аспартата, например, моно- или диаспартата, лактата, сукцината, например, моно- или дисукцината, ацетата, глютамата, например, моно- или диглютамата или цитрата аналогов соматостатина,

2) необязательно добавление буферного раствора для стабилизации рН раствора, и

3) необязательно наполнение раствором шприца.

В другом варианте изобретения предлагается способ получения композиции замедленного действия, включающий:

1) растворение в воде аспартата, например, моно- или диаспартата, лактата, сукцината, например, моно- или дисукцината, ацетата, глютамата, например, моно- или диглютамата или цитрата аналога соматостатина в воде при рН от 3,0 до 7,0.

2) необязательно добавление буферного раствора для стабилизации рН раствора, и

3) необязательно наполнение раствором шприца.

Настоящее изобретение относится к аспартату, например, моно- или диаспартату, лактату, сукцинату, например, моно- или дисукцинату, ацетату, глютамату, например, моно- или диглютамату или цитрату аналогов соматостатина.

Соматостатин является тетрадекапептидом следующей структуры:

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

Наибольший интерес представляют аналоги соматостатина, описанные, например, в заявках WO 97/01579 и WO 97/25977. Указанные аналоги соматостатина включают аминокислотную последовательность формулы I

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где X1 означает радикал формулы (а) или (b)

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где R1 означает необязательно замещенный фенил, заместителем которого является

галоген, метил, этил, метокси или этокси,

R 2 означает -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 или композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где Z означает О или S,

а X2 означает композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминокислоту, включающую в качестве Скомпозиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -боковой цепи ароматический остаток или аминокислоту, которую выбирают из группы, включающей Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, тиенил-Ala, циклогексил-Ala и трет-бутил-Ala, а остаток Lys в указанной последовательности соответствует остатку Lys9 природного соматостатина-14.

Аналог соматостатина, описанный в данном контексте, означает прямую пептидную цепь или циклический пептид, полученный из природного соматостатина-14, содержащий последовательность формулы I, в которой дополнительно отсутствуют один или более аминокислотных остатков и/или они заменены одним или более аминокислотными радикалами, и/или в которой одна или более функциональных групп заменены одной или более других функциональных групп, и/или одна или более групп заменены одной или более других изостерических групп. В основном термин включает все модифицированные производные природного соматостатина-14, включая вышеуказанную последовательность формулы I, которая характеризуется аффинностью связывания в интервале нМ концентрации по крайней мере в отношении к одному из типов рецепторов соматостатина, как определено в данном контексте.

Аналог соматостатина предпочтительно является соединением, в котором остатки в положении 8-11 соматостатина-14 представлены последовательностью формулы I, как определено выше.

Более предпочтительно аналог соматостатина является соединением, описанным выше, включающим гексапептидный фрагмент, в котором остатки 3-6 включают последовательность формулы I. Наиболее предпочтительным является гексапептид соматостатина, в котором остатки в положениях 1 и 2 гексапептида могут включать любые аминокислоты, описанные в предшествующем уровне техники, например, в работе A.S.Dutta «Small Peptides», т.19, стр.292-354, Elsevier (1993) или заместители Phe6 и/или Phe7 соматостатина-14.

Более предпочтительно аналог соматостатина является соединением, в котором гексапептидный фрагмент является циклическим, например, включающим пептидную связь непосредственно между композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -карбонильной группой остатка в положении 6 и композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминогруппой остатка в положении 1.

В то время как Lys, X1 и Х2 в последовательности формулы I находятся в L-конфигурации, остаток Тrр находится в D- или L-конфигурации. Предпочтительно остаток Тrр находится в D-конфигурации.

X1 предпочтительно означает остаток формулы (а) или (b), R2 предпочтительно означает

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 или композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

Если Х2 содержит ароматический остаток в Скомпозиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -боковой цепи, он является природной или необычной композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминокислотой, такой как, например, Phe, Туr, Тrр, Nal, Pal, бензотиенил-Ala, Tic и тиронин, предпочтительно Phe или Nal, более предпочтительно Phe. X2 предпочтительно является композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминокислотой, содержащей ароматический остаток в Скомпозиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -боковой цепи.

Если R1 означает замещенный фенил, он содержит в качестве заместителей, например, в орто- и/или пара-положении галоген, метил, этил, метокси или этокси. Более предпочтительно R1 означает незамещенный фенил. Z1 предпочтительно означает О.

Примеры соединений по изобретению включают, например, соединения формулы (II)

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где X1 и Х2 имеют значение, как определено выше. А означает дивалентный остаток, выбранный из группы, включающей Pro,

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где R3 означает NR8 R9(C2-C6)алкилен, гуанидино(С 26)алкилен или C2-C6 алкилен-СООН, R означает Н, C1-C 4алкил или независимо имеет одно из значений, описанных для R3, а R3b означает Н или C1 -C4алкил, Ra означает ОН или NR5 R6, Rb означает -(CH2)1-3 - или -СН(СН3)-, R4 означает Н или СН 3, R4a необязательно означает замещенное бензильное кольцо, каждый из R5 и R6 независимо означает Н, C1-C4алкил, композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -амино(С1-C4)алкилен, композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -гидрокси(С14)алкилен или ацил, R7 означает прямую связь или C1-C6 алкилен, каждый из R8 и R9 независимо означает Н, C1-C4алкил, композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -гидрокси(С24)алкилен, ацил или СН2OН-(СНОН)c-СН2-, где с равно 0, 1, 2, 3 или 4, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая включает дополнительный гетероатом, и R11 необязательно означает необязательно замещенный в цикле бензил, -(CH2)1-3-OH, СН3-СН(ОН)- или - (CH2)1-5-NR5R6, a

ZZa означает природный или необычный композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминокислотный остаток.

ZZa находится в D- или L-конфигурации. Если ZZa означает природный или необязательно композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминокислотный остаток, он означает, например, Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Туr, Тrр, необязательно замещенный в цикле Phe или Nкомпозиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -бензил-Gly. Если ZZa означает Phe, то бензольное кольцо является замещенным, например, группами NH 2, NO2, СН3, ОСН3 или галогеном, предпочтительно в пара-положении. Если ZZa означает Phe, бензольное кольцо предпочтительно является незамещенным.

Если А включает аминокислотный остаток Pro, то любой заместитель в кольце Pro, например, R3-NH-CO-O-, находится предпочтительно в положении 4. Такой замещенный остаток Pro существует в цис-форме, например,

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

а также в транс-форме. Каждый индивидуальный геометрический изомер, а также их смесь включены в объем изобретения.

Если А означает (NR8R9(C 2-C6)алкилен-NН-СО-O)Рrо-, где NR8 R9 образует гетероциклическую группу, то такая группа является ароматической или алифатической и может включать один атом азота или один атом азота и второй гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот. Гетероциклическая группа предпочтительно означает пиридил или морфолино. С26алкилен в этом случае предпочтительно означает -СН2-СН2-.

Любой ацил, такой как R5, R6, R8 и R9 в составе А, означает, например, R12CO-, где R 12 означает Н, C1-C4алкил, С 24алкенил, С36циклоалкил или бензил, предпочтительно метил или этил. Если R4a или R11 в составе А означает замещенный в цикле бензил, то бензольный цикл замещен, как указано выше для ZZa .

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы III,

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где атом С-2 находится в (R) или (S) конфигурации, или их смесь, и где R означает NR10R 11(C2-C6)алкилен или гуанидино(С 26)алкилен и каждый из R10 и R 11 независимо означает Н или C1-C4 алкил в свободной форме, в форме соли или в защищенной форме для синтеза, как описано, например, в заявке WO 2002/10192, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Соли получают способом, например, как описано в заявке WO 2002/10192, которая включена в данное описание в качестве ссылки.

R предпочтительно означает NR10R11(C2-C6 )алкилен. Соединения формулы II являются предпочтительно соединениями, в которых R означает 2-аминоэтил, а именно цикло [{4-(NH 2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], который в данном контексте назван соединением А, и цикло[{4-(NН 22Н4-NН-CO-O)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] в свободной форме, в форме соли или в защищенной форме. Phg означает -НN-СН(С6Н5)-СО и Bzl означает бензил.

Соли по настоящему изобретению в защищенной форме соответствуют аналогу соматостатина, в котором по крайней мере одна из аминогрупп защищена, а удаление защитной группы позволяет получить соединение формулы II, предпочтительно физиологически выводимого. Группы, пригодные для защиты аминогрупп, описаны, например, в книге T.W. Greene «Protective Groups in Organic Synthesis», Ed. J. Wiley & Sons NY, 219-287 (1981), содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки. Примером такой защитной аминогруппы является ацетил.

Композиция по настоящему изобретению включает буферный раствор. Пригодные буферные растворы включают без ограничения перечисленный ацетатный буферный раствор, лактатный буферный раствор, глициновый буферный раствор и тартратный буферный раствор. Концентрации буферных растворов составляют от приблизительно 5 мМ до 30 мМ, предпочтительно от приблизительно 10 мМ до 25 мМ.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде вязкой жидкости, которую вводят инъекцией шприцом с иглой размером от 18 до 25 G, например, 20 G. Раствор, вязкость которого составляет от 1 до 104 мПа·с, помещают в шприц после стерильного фильтрования через поры 0,2 мкм или после стерильной фильтрации, и растворитель удаляют упариванием или сублимацией до вязкости от 102 до 106 мПа·с. Растворитель можно удалять после заполнения шприца раствором.

Раствор из шприца вводят пациенту через иглу размером, например, 20 G, подкожным, внутримышечным, внутрикожным или внутрибрюшинным способом, либо вводят в требуемый участок ткани через канюлю. В месте контактирования с жидкой средой в организме пациента немедленно образуется гелевое депо. Жидкой композицией для парентерального введения заполняют шприц, предпочтительно используют предварительно заполненный шприц, к которому прилагаются инструкции по применению.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается композиция с депо, обеспечивающим пролонгированное высвобождение фармацевтически активного агента. Из имплантата, образующегося после инъекции в организме, высвобождается активный агент в течение продолжительного периода времени. Период высвобождения может составлять от 1 до 90 сут, например, от 1 до 60 сут, например, от 30 до 60 сут.

Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения известных показаний с использованием конкретного активного агента.

Композиции по настоящему изобретению, включающие соли аналогов соматостатина: аспартат, лактат, сукцинат, ацетат, глютамат или цитрат, можно использовать в следующих случаях:

а) для профилактики или лечения нарушений, включающих избыток секреции GH и/или избыток IGF-1 или связанных с этими факторами, например, при лечении акромегалии, а также сахарного диабета типа I и II, прежде всего осложнений, например, ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетической розеолы, невропатии и болезни Дауна, а также других нарушений метаболизма, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, например ожирение, например, ожирение, препятствующее нормальному функционированию организма, гипоталамическое или гиперинсулинемическое ожирение,

б) при лечении энтерокожной или панкреатикокожной фистулы, синдрома раздраженного кишечника, воспалительных заболеваний, таких как, например, болезнь Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, псориаз или ревматоидный артрит, поликистозное заболевание почек, демпинг-синдром, диарейный синдром, связанный со СПИД синдром, индуцированная химиотерапией диарея, острый и хронический панкреатит и желудочно-кишечные гормон-секретирующие опухоли (например, опухоли GEP, например, липомы, глюкагономы, инсулиномы, карциноиды и т.п.), злокачественного лимфолейкоза, например, лимфомы или лейкозы, гепатоцеллюлярной карциномы, а также желудочно-кишечных кровотечений, например, варикозного эзофагеального кровотечения,

в) для профилактики или лечения ангиогенеза, воспалительных нарушений, указанных выше, включая воспалительные глазные заболевания, розеолу, например цистоидную розеолу, идиопатическую цистоидную розеолу, эксудативную возрастную дегенерацию желтого пятна, хориоидальные неоваскулярные заболевания и пролиферативную ретинопатию,

г) для профилактики или лечения заболеваний, связанных с пересадкой сосудов, например, алло- или ксенотрансплантатных вазопатий, например атеросклероз после пересадки сосудов, например в органе-трансплантате, например, в трансплантате сердца, легкого, сердца-легкого, печени, почек или поджелудочной железы, или для профилактики или лечения стеноза, рестеноза после пересадки сосудов и/или окклюзии сосудов после повреждения сосудов, например после установки катетера или процедуры выскабливания сосудов, такой как подкожной транслюминальной ангиопластики, применения лазера или других хирургических процедур, которые нарушают целостность сосудистой интимы или эндотелия.

д) для лечения опухолей, экспрессирующих или накапливающих рецептор соматостатина, таких как опухоли гипофиза, например, болезнь Кушинга, гастроэнтеропанкреатит, карциноиды, заболевания центральной нервной системы, молочной железы, предстательной железы (включая прогрессирующий гормоно-устойчивый рак предстательной железы), опухоли яичника или ободочной кишки, мелкоклеточный рак легкого, злокачественная обструкция кишечника, параганглиомы, рак почек, рак кожи, нейробластомы, феохромоцитомы, медуллярная карцинома щитовидной железы, миеломы, лимфомы, лимфомы Ходжкина и не-Ходжкина, опухоли костной ткани и их метастазы, а также аутоиммунные или воспалительные заболевания, например, ревматоидный артрит, болезнь Грейвса и другие воспалительные глазные заболевания.

Предпочтительно композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения акромегалии, карциноидов и/или болезни Кушинга.

Активность и характеристику жидких композиций изобретения оценивают методом стандартных клинических испытаний или испытаний на моделях животных.

Соответствующая лекарственная форма композиции по настоящему изобретению зависит, например, от состояния, подлежащего лечению (например, типа заболевания и природы устойчивости), от используемого лекарственного средства, требуемого эффекта и способа введения лекарственного средства.

Для композиций по настоящему изобретению, включающих аспартат, лактат, сукцинат, ацетат, глютамат или цитрат соматостатина, удовлетворительные результаты получены при введении, например, парентеральным способом, в дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 60 мг на инъекцию в месяц или приблизительно от 0,01 до приблизительно 4 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг на кг массы тела животного в месяц, однократным введением или разделенными дозами. Соответствующие месячные дозы для пациентов составляют таким образом от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 80 мг соли аналога аспартата, лактата, сукцината, ацетата, глютамата или цитрата.

В настоящем изобретении предлагается простая фармацевтическая композиция соли аналога соматостатина: аспартата, например, моно- или диаспартата, лактата, сукцината, например, моно- или дисукцината, ацетата, глютамата, например, моно- или диглютамата, или цитрата при соотношении соль/основание от 0,1 до 2, содержащая воду при рН от 3,0 до 7,0, предпочтительно от приблизительно 4,0 до 6,0, более предпочтительно от приблизительно 4,0 до 5,0. Соотношении соль/основание от 0,1 до 2 обеспечивает растворимость соли аналога соматостатина при указанном рН, а также осаждение и образование депо при контактировании с жидкой средой в организме и при изменении рН в указанной среде. рН стабилизируют буферным раствором. Способ получения композиции заключается в простом добавлении воды к соли аналога соматостатина. При рН от приблизительно 4,0 до 6,0 композиция характеризуется достаточно высокой растворимостью и следовательно осаждение и засорение, например, при заполнении шприца или иглы исключены. Не используются также органические растворители, которые могут вызывать некоторые серьезные побочные действия в участке введения.

Ниже представлены только примеры способов и композиций по настоящему изобретению.

Пример 1

Исходный материал Масса (г) Требуемая масса Действительная масса
Диаспартат соматостатина 58,82350,8 г 0,8 г
Вода для инъекции (WFI) 1001,36 мл 1,36 мл

2 мл раствора фармацевтической композиции по настоящему изобретению получали смешиванием 0,8 г диаспартата соматостатина с 1,36 мл воды для инъекций.

Пример 2

Профиль высвобождения лекарственного средства в плазме кролика для композиции состава, описанного в примере 1.

Композицию вводили парентеральным способом и отбирали образцы крови несколько раз в течение 2 месяцев для измерения содержания диаспартата соматостатина.

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

Пример 3

Исходный материал Требуемая масса Действительная масса
Дисукцинат соматостатина 1,0 г0,999 г
Вода для инъекции (WFI)1,6 мл 1,6 мл

Дисукцинатную форму фармацевтической композиции по настоящему изобретению получали смешиванием 0,999 г дисукцината соматостатина с 1,6 мл воды для инъекций.

Пример 4

Исходный материал Требуемая масса Действительная масса
Диглютамат соматостатина 0,916 г0,916 г
Вода для инъекции (WFI)1,44 мл 1,44 мл

Диглютаматную форму фармацевтической композиции настоящего изобретения получали смешиванием 0,916 г дигютамата соматостатина с 1,44 мл воды для инъекций.

Пример 5

Профиль высвобождения лекарственного средства в плазме кролика для композиции состава, описанного в примерах 3 и 4

Композицию вводили парентеральным способом и отбирали образцы крови несколько раз в течение 2 месяцев для измерения содержания дисукцината соматостатина и диглютамата соматостатина.

Содержание соматостатина в плазме кролика

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая диаспартатную, или дисукцинатную, или диглютаматную соль аналога соматостатина формулы III

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где атом С-2 находится в (R) или (S) конфигурации, или их смесь, и где R означает NR10R11 26)алкилен или гуанидино(С2 6)алкилен и каждый из R10 и R11 независимо означает Н или С14алкил и воду, величина рН которой составляет от 3,0 до 7,0, образующие после инъекции гелеобразную систему-депо при контактировании с жидкой средой в организме, в которой соли аналогов соматостатина характеризуются соотношением соль/основание в интервале от 0,1 до 2 и из указанной гелеобразной системы-депо в организме пациента непрерывно высвобождается соль аналога соматостатина: диаспартат, дисукцинат или диглютамат в течение продолжительного периода времени от 1 до 90 сут.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где аналог соматостатина включает аминокислотную последовательность формулы I

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где X1 означает радикал формулы (а) или (b)

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где R1 означает необязательно замещенный фенил, заместителем которого является

галоген, метил, этил, метокси или этокси,

R2 означает -Z 1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH 2-R1,

композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 или композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274

где Z означает О или S, а

Х2 означает композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -аминокислоту, включающую в качестве Скомпозиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат, патент № 2395274 -боковой цепи ароматический остаток или аминокислоту, которую выбирают из группы, включающей Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, тиенил-Ala, циклогексил-Ala и трет-бутил-Ala, а остаток Lys в указанной последовательности соответствует остатку Lys9 природного соматостатина-14.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой аналогом соматостатина является цикло [{4-(NH 2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe].

4. Фармацевтическая композиция по п.1, величина рН которой составляет от приблизительно 4, 0 до 6,0.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, величина рН которой составляет от приблизительно 4, 0 до 5,0.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая фармацевтически приемлемый буфер в количестве, необходимом для достижения рН от приблизительно 3 до 7.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый буфер выбирают, по крайней мере, из одного из следующих растворов: ацетатный, тартратный, глициновый и лактатный буферный раствор.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемым буфером является ацетатный буферный раствор.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой ацетатный буфер используется в концентрации приблизительно от 10 до 25 мМ.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, причем из указанной гелеобразной системы-депо в организме пациента непрерывно высвобождается соль аналога соматостатина: диаспартат, дисукцинат или диглютамат, в течение продолжительного периода времени от 1 до 60 сут.

11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, вязкость которой составляет от 1 до 106 мПа·с.

12. Предварительно заполненный шприц, включающий композицию по пп.1-11.

13. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-11, включающий растворение в воде соли аналога соматостатина: диаспартата, диглютамата или дисукцината.

14. Способ по п.13, при котором добавляется фармацевтически приемлемое количество буфера.

15. Способ по п.13, при котором фармацевтической композицией заполняют шприц.

16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.1-11, включающий

1) растворение в воде соли аналога соматостатина: диаспартата, диглютамата или дисукцината,

2) заполнение раствором шприца.

17. Способ по п.16, при котором добавляется фармацевтически приемлемое количество буфера.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2395274

patent-2395274.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения

Патенты РФ в классе A61K47/18:
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
фотосенсибилизатор и способ его получения -  патент 2523380 (20.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения -  патент 2484847 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)

Класс A61K47/12 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

Патенты РФ в классе A61K47/12:
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
состав со стабилизированным окислительно-восстановительным потенциалом -  патент 2499600 (27.11.2013)
антигипоксическое средство -  патент 2497522 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
концентрат эсмолола -  патент 2493824 (27.09.2013)

Класс A61P5/02 гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина

Патенты РФ в классе A61P5/02:
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
вводимые вагинально антиаритмические средства для лечения тазовой боли -  патент 2476212 (27.02.2013)
применение варианта сплайсинга грелина для лечения кахексии, и/или анорексии, и/или анорексии-кахексии, и/или нарушения питания, и/или липодистрофии, и/или мышечного истощения, и/или стимуляции аппетита -  патент 2470940 (27.12.2012)
способ лечения -  патент 2397778 (27.08.2010)
многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2396082 (10.08.2010)
молекулярный конъюгат на основе синтетических аналогов люлиберина и его применение в качестве средства доставки днк в клетки гормон-чувствительных опухолей (варианты) -  патент 2377247 (27.12.2009)
пептидные векторы -  патент 2361876 (20.07.2009)
антагонисты соматостатина -  патент 2328504 (10.07.2008)
способ количественной оценки общего утомления организма по состоянию висцеральных систем -  патент 2313796 (27.12.2007)

Наверх